Virusinfektioner livet ut

Virusinfektioner livet ut Göran Wadell Professor i virologi Man kan dela in virus i två kategorier: de redan upptäckta och de ännu inte upptäckta. Jag har en personlig åsikt om vilken kategori som är störst, men av naturliga skäl ska jag fokusera på den förstnämnda. Influensainfektionerna är ihärdiga genom att ständigt återkomma i lätt förändrad upplaga eller som en för människan helt ny version och då kan vi få epidemier som går över hela jorden, pandemier. Det här är en inte helt uppmärksammad risk. Ordet influensa är italienska: Infl uenza de la luna (månens inflytande), sade italienarna när sjukdomen kom och månen stod i vissa ställningar. Influensan är beskriven sedan 1173 och vi har haft pandemier 1580, 1729, 1781, 1799, 1830 och 1889 ( ryska snuvan ). Ryska snuvan spred sig 1889 och ansågs ha sitt ursprung i Ryssland. Det tog ett halvår för sjukdomen att komma till Europa och 18 månader att komma runt jorden. Det berodde på att det inte fanns så många flygplan på den tiden. En annan kändis, Spanska sjukan, visade sig under slutfasen av första världskriget och fick sitt namn för att rapporterna från Europa i slutfasen av kriget först kom från Spanien. Soldater dog i skyttegravarna lite överallt, men den spanska militärcensuren var minst effektiv. Det har visat sig att man tidigare hade haft sjukdomen i USA, och troligen var det amerikanernas inträde i världskriget med stora trupper som förde den därifrån. Influensapandemien har dock haft sitt ursprung i Kina. Sammanställningar visar att det nu tog ett halvår för influensan att ta sig runt världen. Vi ska notera att fler människor dog i spanska sjukan än av alla krigshandlingar under första världskriget, närmare bestämt minst 20 miljoner. I särskilt hög grad dog människor i 20-årsåldern, vilket annars har varit ovanligt när det gäller influensa. En mer aktuell influensa för oss är den globala epidemin 1957 58. Det var Asiaten som jag själv minns mycket intensivt från 1958 när jag fick den och ännu gick i skolan och den hade sitt ursprung i Kina, som influensaepidermierna ofta har. Den tog också ett halvår på sig runt jorden. De senaste influensapandemierna inträffade 1968 1969 och 1977 1978. 19

När vi nu får nästa pandemi, hur fort går det då? Ja, smittan går inte skicka med e-post, men räcker det med tiden för en flygresa? Svaret är nej. Det beror på att influensa sprider sig i relation till säsongen och sannolikt också till luftfuktigheten. Vår erfarenhet är att den troligen uppstår i Asien och tar ett klimatologiskt halvår på sig att komma till oss i Europa, en kunskap som är väldigt viktig för vår beredskap. Preparedness säger amerikanerna och håller möten för att bereda sig på nästa pandemiska influensa. Den kommer naturligtvis, och det sker kanske ganska snart eftersom vi drabbas av 3 5 pandemier per århundrade. Kinesiska grisar och ankor Vad är det då för förändring som är så radikal att 6 miljarder människor kan få influensa? Kan man beskriva den i molekylära termer? Jag ska försöka. Vi människor har 46 kromosomer medan influensavirus har åtta. Om vi har ett influensavirus hos människa och ett annat hos en anka kan de träffas i lungan hos en gris; jag ska återkomma till varför. Den grislungcellen infekteras då av både människans och ankans influensor och ut kommer en ny influensvariant med två kromosomer från ankan och de övriga från människan. Det kallar vi omfördelning. Det är som om vi hade två kortlekar med röda och blå kort och drog två kort från den ena och sex från den andra. Ett influensavirus är inte så komplicerat. Arvsmassan finns inne i ett skal omslutet av en stor fettdroppe och i den sitter äggviteämnen med socker på. Vi kallar dem glykoproteiner. Ett binder sig till målstrukturen på lungcellen och ett annat är ett enzym som spjälkar slem för att nummer ett ska kunna komma åt sin målstruktur. Det är de två funktionerna som behövs, de viktiga. Kommer dessa glykoproteiner från ett annat djur än från människan har vi ingen immunitet mot dem och det är den drastiska förändringen som gör att 6 miljarder människor blir mottagliga. Hur kan det där ske? Det beror nog på att var fjärde människa är kines och dessutom bor på den kinesiska landsbygden. Där använder man en byggnadsstil som vi inte har i Västerbotten. Man har ett enda hustak, människorna bor vid ena gaveln och kreaturen vid den andra så att man delar på luften. Det är bra för uppvärmningen, för det är kallt i Kina på vintern ibland. Människor delar alltså hushåll med sina djur och kan då få deras luftvägsinfektioner i sig. 20

Låt oss tänka oss att vi delar hushåll med en gris och en anka, som man har många av i Kina. Då kan man i grisen få omfördelning av kromosomer i virusarvsmassan. Varför sker det då just i grisen? Jo, målstrukturen hos lungcellen är ett socker och det finns åtminstone två typer. Typ 6 finns hos människa och typ 3 hos anka medan grisen har båda i sin lunga. Det betyder att grisen kan infekteras av både människans och ankans virus. Därmed kan båda virustyperna komma in i samma cell och där kan fördelningen ske. Det sker för att grisen är mottaglig för både människo- och ankinfluensa. Virus kan även sprida sig med andra typer av fåglar. Det här är de stora förändringar som vi med bävan väntar på. Den här mekanismen är influensavirus sannolika ursprung. En ny virustyp kan dock uppstå varhelst människor och husdjur lever nära varandra. Influensa och dödlighet Har då influensan någon som helst betydelse för oss just nu? Vi har ju ingen pandemi och har inte haft någon de senaste åren. Ändå spelar influensan en stor roll när det gäller sjuklighet i hela världen och även i vårt land. En betydelse som är underskattad, skulle jag vilja hävda. Figur 1 bygger på att vi numera har rätt stor aktivitet när det gäller att ställa influensadiagnos och den visar antalet dödsfall i Sverige varje vecka. Människor dör oftare på vin- Figur 1. Statistiken över antalet dödsfall i Sverige varje vecka visar att influensan har en större betydelse än man kanske kan tro. 21

tern än på sommaren, och har alltid så gjort, men efter en influensaepidemi ökar dödligheten kraftigt under 2 3 veckor. Influensan brukar ofta komma mellan Lucia och trettonhelgen, men 1995 gjorde den inte så, utan visade sig långt senare, in i mars, och under vecka 14 det året ses mycket riktigt en ökning av influensadiagnoserna och en överdödlighet. Vi hörde av naturliga skäl alla talas om händelsen 28 september 1994, när Estonia gick under och 859 människor omkom, men ingenting alls om att vi samma år hade en överdödlighet som drabbade 4 000 människor till följd av influensan i Sverige. Influensa är definitivt den enskilda infektion som står för den högsta andelen bland dödsorsakerna i vårt land, och den har dessutom en oerhörd sjukdomsframkallande förmåga, morbiditet, med en lång rad följdtillstånd. Kvardröjande virus När vi talar om ihärdiga infektioner nämner vi ofta herpesvirus, vårtvirus, gulsotsvirus och HIV. De är ihärdiga på så sätt att de inte försvinner efter den första infektionen. Alla de nämnda och många till dröjer kvar i decennier eller livet ut när vi en gång har blivit infekterade. De gör det ibland genom att infoga sin arvsmassa i våra kromosomer, mitt bland våra egna gener. Gustaf Fröding skriver i en dikt som heter En Ghasel : Ty i mig själv är smitt och nitat gallret och först när själv jag krossas krossas gallret. Det var väl egentligen sin ångest han skrev om, men det passar också rätt bra på HIV-infektion. Vårt bästa exempel på hur virus dröjer sig kvar är en infektion som jag tror att ni alla känner till. Det är herpesvirus, som i regel först visar sig som en munhåleinfektion. När man sedan växer upp kommer infektionen att ligga kvar i en nervknuta, den som förser ansiktet med känselnerver, och där kommer den att finnas hela livet och därifrån kommer den att kunna aktiveras. Hade vi istället fått vattkoppor finns viruset äver hela bålen och då blir det bältros när det aktiveras. 22

Figur 2. En cell har ett jobb med uppdrag att producera någonting. Den kan även ses som ett hus, i det här fallet en fabrik. (Teckning: Katrine Isaksson-Nyström, enheten för virologi, Umeå). HIV ett retrovirus Jag ska nu fokusera på den andra stora farsoten vi har i vår tid HIV. Generna i de 46 kromosomerna i var och en av våra celler innehåller så mycket information att den fyller ett helt bibliotek på 350 böcker förutsatt att varje bok har 600 sidor à 500 ord. Det där vet alla som har läst biologi nuförtiden. Arvsmassan hos ett HIV-virus motsvarar inte mer än ett förord på 6 sidor i den första boken. Människorna på vår jord förekommer i två upplagor, de som har eller saknar det här förordet i livets bok. Nu ska jag beskriva en cell och vad en cell gör. Figur 2 är gjord av Katrine Isaksson-Nyström på avdelningen för virologi. En cell har ett jobb med uppdrag att producera någonting. Den kan även ses som ett hus, i det här fallet en fabrik. Den har en dörr och i fabrikens driftledningscentrum fi nns ett kretskort som styr produktionen; det motsvarar vår arvsmassa i cellkärnan. Den här cellen producerar, som ni ser, en produkt som är samhällsgagnelig: barnvagnar. Det råder en harmonisk situation som kan destabili- 23

Figur 3. S.k. retrovirus har en speciell förmåga att ta sig in i vår arvsmassa och ställa om produktionen; det är vad ett HIV-virus gör. (Teckning: Katrine Isaksson-Nyström, enheten för virologi, Umeå). seras. På Figur 3 kommer ett virus som har förmåga att öppna dörren, som kanske var olåst, och ta sig in för att lämna den påse den hade med sig. S.k. retrovirus har en speciell förmåga att bygga in sig i vår arvsmassa och det är vad detta virus gör. Det får som konsekvens att det lilla förordet på 6 sidor förs in och detta lilla budskap ändrar produktionens inriktning. Det där var ju inte så positivt. Man kan fråga sig varför retrovirus som HIV överhuvudtaget finns. Alla kända biologiska organismer har faktiskt retrovirus: Svampar, växter och vi själva, djuren. Retrovirus kan byggas in i våra gener, men också avlägsna sig och då ta med sig en bit nukleinsyra, vår arvsmassa. Det blir då ett sätt att överföra arvsmassa från en individ till en annan och den typen av överföring ökar den s.k. evolutionära förmågan. Evolutionen kräver genetisk variabilitet, en variation att välja bland. Det är därför retrovirus fi nns. Annars hade jag inte sett så många olika ansikten här, utan något helt annat kanske nematoder, små maskar, eller något sådant om inte evolutionen hade fått fart. Att det är på det här sättet har vi sagt länge, men beviset kom för 18 månader sedan när man blev klar med att bestämma hela ordningsföljden i män- 24

niskans arvsmassa. Då fann man att 10 procent av hela arvsmassan faktiskt är retrovirusbitar som har inplacerats i våra kromosomer och därmed bidragit till att flytta på våra gener. Chimpanser och AIDS Är HIV-virus nytt eller gammalt? Svaret är ungefär som Krakas uppgift, att komma varken naken eller klädd, dvs. både gammalt och nytt. Det finns två typer. Jag har sagt att HIV tillhör retrovirus, och det finns en underfamilj som heter lentivirus och ni som läst latin vet att festina lente betyder skynda långsamt. Lentivirus tar alltså mycket tid på sig, de är långsamma. Varianten HIV-2 är den äldsta, säkert hundratusentals år gammal. HIV-1 däremot är extremt variabelt. När man isolerat virus från en patient med HIV kan man bestämma ordningsföljden av byggstenarna i arvsmassan. Det visar sig då att det finns en miljon varianter i en och samma individ om personen är utan symtom och 10 miljoner om personen har AIDS. HIV-1- varianterna fördelar sig på nio olika undertyper med bokstavsbeteckningar från A J. Men så finns det också en som heter O (för outlier ). Det som är intressant beträffande HIV-1-virus ursprung är att på O-grenen av släktträdet finns en kvist som heter SIV-chimpans. Jag tror att många av er känner till etnologen Jane Goodall. I sitt första arbete, utgivet i Tyskland 1977, skrev hon för 25 år sedan att chimpanser åt kött; i nästa arbete visade hon att de också slog ihjäl småchimpanser och bedrev kannibalism. Det trodde vi inte, men så är det. Jane Goodall har tillsammans med Beatrice Hahn följt chimpanser och försökt studera om de bär på HIV-virus. Det innebär att man måste ta reda på om chimpanserna har antikroppar mot HIV eller motsvarande virus och man måste även kunna isolera virus. Det gäller att följa efter de här vandrande chimpanserna under natten sover de uppe i träden. När behovet är påkallat pinkar de och då måste man vara framme med en håv och ta hand om urinen där antikroppar kan påvisas; även när det blir fråga om avföring håller man sig framme och tar ett prov. Ur detta kan man isolera virus. Sedan måste man identifiera varje individ med hjälp av ett hårstrå. Inom flera delar i centrala Afrika försökte man detta, och till slut hittade man fem HIV-iso- 25

lat hos chimpanser som hade antikroppar och sekvensbestämde dem. Dessa fem nya HIV-isolat hamnar i släktträdet mellan O-gruppen och den huvudgrupp som vi känner väl till. Den felande länken är alltså funnen. Vi har nu en modell som visar att vårt HIV-virus ursprungligen är ett chimpansvirus, som har lämnat chimpansen för att infektera oss och då troligen för att människor beter sig som chimpanser: Jagar chimpanser och äter dem. Hur gammalt är då HIV? Kan man beräkna virusets ursprung? HIV-virus isolerades första gången 1983 i Frankrike. Men redan 1959 kom en sjöman till ett sjömanshem i Bergen och dog där. Man visste inte dödsorsaken då, men när man senare tittade på hans fallhistoria förstod man att han hade avlidit i en immundefektsjukdom. När dödsorsaken är okänd sparar man, vilket är mycket viktigt, bitar av oss i paraffinklossar på patologavdelningar över hela världen. På det sättet kunde man i efterhand visa att han hade ett HIV-virus i sin kropp. Man kunde sekvensbestämma detta HIVvirus och det är den första information om HIV-arvsmassa som fi nns. Från 1959 och framåt kan man följa hur mycket mutationsfrekvensen har adderat till förändringen av HIV-1. Man uppskattar därmed förändringshastigheten. Med hjälp av denna information kan man uppskatta att HIV-1 överfördes från chimpans till människa någonstans mellan 1920 och 1940, medan HIV-2 är uråldrigt. HIV är med andra ord både gammalt och nytt. AIDS utvecklas hos HIV- 2-infekterade mer än 10 år senare än hos HIV-1-infekterade. Bland kvinnor som är infekterade med HIV-2 är det mindre än 1% som överför infektionen till sina barn, motsvarande för HIV-1-infekterade är uppemot 30%. Det är mycket typiskt för ett gammalt virus som lever i harmoni i relation till sin värd. Ett nytt virus kan däremot kosta på sig att vara våldsamt. Det var vadan vad gäller HIV. Sedan kommer ett varthän och då gäller det att belysa en svår fråga av stor betydelse. Just nu lever 40 miljoner människor med HIV, framför allt i Afrika men smittan ökar fruktansvärt snabbt också i Sydostasien och i Ryssland. Den stora frågan för forskningen är om det finns skillnader i förändringsbenägenhet mellan olika HIVtyper: Finns det några som utvecklas långsammare och några som utvecklas snabbare? Svaret är ja, så kan det vara. 26

Göran Wadell Sverker Olofsson: Jag tar chanser att ställa tre frågor som är helt skilda från varandra. Den första är väl den mest givna av alla: Kommer vi överhuvudtaget att hitta någonting som så att säga läker HIV? Göran Wadell: Man har ju funnit effektiva bromsmediciner och det är en otrolig framgång som man inte trodde var möjlig för sju år sedan. Med denna effektiva behandlingsstrategi har dödligheten i Sverige, USA och en del andra länder gått ned starkt. HIV är numera en kronisk snarare än en alltid dödlig sjukdom. Men man kan inte hitta något som läker vare sig HIV- eller herpesinfektioner i den betydelsen att de försvinner bort från kroppen. Det går inte. Sverker Olofsson: Så är det så det kommer att bli: Man hittar något man kan styra undan den med, men den ligger och lurar och kan dyka upp igen. Då ska vi ta nästa fråga som jag undrar. Du visade ju en verkligen fascinerande och obehaglig siffra, den här oerhörda dödsfallsökningen i samband med influensor. Vilka är det som dör? 27

Göran Wadell: Det är ju så att jag håller på att bli gammal själv nu. Förr sade man alltid att det är gamla människor men numera talar man hellre om riskgrupper. Om man har problem, t.ex. med KOL (kronisk obstruktiv lungsjukdom) som för rökare är en vanligare dödsorsak än lungcancer eller om man har andra typer av lungsjukdomar eller hjärtsvikt, då tillhör man en riskgrupp. Även människor som inte tillhör de här riskgrupperna kan drabbas. Om någon dör inom tre veckor efter att ha varit utsatt för influensa är risken stor att den dödande hjärtinfarkten beror av influensan. Sverker Olofsson: En fråga som är nästan lite pinsam men jag måste ställa den ändå: Vad är skillnaden mellan influensa och en vanlig hederlig förkylning? Göran Wadell: Två olika typer av virus ligger bakom. Den vanliga förkylningen orsakas av ett virus som fi nns i massor av varianter och som begränsar sig i huvudsak till näsans slemhinnor, medan influensavirus kan infektera både näsans slemhinnor och hela den stora slemhinnan som vi har i luftrören. Sverker Olofsson: Men den här vanliga förkylningen som vi får alldeles för ofta, den är inte lika dödlig? Göran Wadell: Nej, det är en spik i foten om man jämför med influensa därför att influensan, den hade jag själv för 3 år sedan och då var jag så sjuk så det var med uppbådande av alla krafter som jag klarade att gå på toaletten. 28