Karin Skoglund 2015-11-23

Nya, oprövade läkemedel Välkända och välanvända läkemedel som prövas på ny indikation Sällsynta biverkningar som kräver stort underlag för upptäckt Frekventa men milda biverkningar

För registrerade läkemedel som används i vården (utanför ramen av en klinisk prövning) finns system för att samla information om inträffade biverkningar. Vid klinisk prövning finns specifika krav på utökad dokumentation och rapporteringsskyldighet till sponsor/myndighet/offentliga databaser. Gäller även incidenter som inte kunnat fastslås ha ett samband med läkemedlet. Läkemedelslagen, LVFS 2011:19, ICH-GCP

För enskilda individer i den kliniska prövningen. Ökad säkerhet för framtida patienter. Insamlad information ligger till grund för rekommendationer om försiktighetsåtgärder och kontraindikationer.

Definition av olika typer av incidenter (AE s) Adverse events i studieprotokollet Ansvarsfördelning i prövningen Vem ska göra vad när något händer? Dokumentation och rapportering Tidsfrister för rapportering Sponsors årliga säkerhetsrapport Exempel

Adverse event (AE) = incident Varje ogynnsam medicinsk händelse hos en försöksperson som fått ett läkemedel. Händelsen behöver inte ha orsakssamband med behandlingen i fråga.

Information om inträffade AE i en prövning kan inhämtas på olika sätt: Kan rapporteras av patienten själv Patient ringer spontant till sin läkare med besvär Patienten tillfrågas vid besök genom öppen fråga Har du haft några hälsoproblem sedan förra besöket? Avvikande fynd som patient inte själv påtalar Labsvar Röntgenundersökningar

Graviditet Graviditet i sig räknas normalt inte som en AE Normalt ska gravida inte delta i läkemedelsprövning och ska avbryta behandlingen om graviditet ändå inträffar Graviditet och utfall av graviditet ska rapporteras till sponsor (särskild blankett) Missfall och medfödda defekter rapporteras som allvarlig AE till sponsor.

AE eller inte? Forskningspersonen har gått med i en studie och fick vid inklusion en tablett av det nya preparatet Forumix som utvärderas som ett antiemetika (anti-illamående). Vid återbesök en vecka efter inklusion dyker patienten upp med armen i mitella efter ett fall i källartrappan

AE eller inte? Forskningspersonen tar inom ramen för en prövning ett välkänt läkemedel mot migrän och uppger vid ett återbesök i studien att han varit förkyld senaste veckan

AE eller inte? Forskningspersonen har gått med i en läkemedelsprövning och kommer till sjukhuset för att få första dosen av studieläkemedlet. Innan patienten får läkemedlet tas ett Hb som visar sig vara väldigt lågt

Adverse reaction (AR) = biverkning En AE där det finns ett samband med prövningsläkemedlet.

Serious Adverse event (SAE) = allvarlig AE Varje AE som, oavsett dos, leder till: döden livshotande tillstånd inläggning på sjukhus eller förlängd sjukhusvård bestående eller betydande invaliditet eller funktionsnedsättning medfödd anomali eller missbildning Observera! Detta gäller oavsett samband med studieläkemedlet

Serious Adverse reaction (SAR) En SAE där det finns ett samband med prövningsläkemedlet.

Suspected Unexpected Serious Adverse reaction (SUSAR) En allvarlig AR som inte tidigare har beskrivits för läkemedlet i fråga. Suspected = misstänkt samband med prövningläkemedlet Unexpected = inte förväntad enl. referenssäkerhetsinformationen (produktresumén eller investigators brochure) Serious Adverse Reaction = allvarlig incident med misstänkt samband med studieläkemedlet

Exempel SUSAR: Forskningsperson har fått livshotande leversvikt under pågående studie med ett nytt läkemedel mot leukemi. Man misstänker att det finns ett samband med studieläkemedlet I företagets produktresumé för läkemedlet finns inte leverpåverkan beskrivet Händelsen är allvarlig (livshotande + sjukhusinläggning)

Adverse event (AE) alla medicinskt ogynnsamma händelser oavsett relation till studieläkemedel Adverse reaction (AR) en AE där man misstänker samband till studieläkemedlet Serious adverse event (SAE) en allvarlig AE. Oavsett samband med studieläkemedel Serious adverse reaction (SAR) en allvarlig AE med misstänkt samband till studieläkemedlet Suspected unexpected serious adverse reaction (SUSAR) en SAR som inte tidigare finns beskriven för läkemedlet i fråga

I protokollet ska det finnas en beskrivning av: vilka definitioner som används incidenter som eventuellt inte ska tas upp vanligt vid t.ex. cancersjukdom. Man vet på förhand att alla kommer att t.ex. tappa håret/må illa vid viss cytostatika Endast nytillkomna/förvärrade symptom. Kan vara viktigt med noggrann baseline-undersökning för att undvika överrapportering När SAE är en end point (ex. dödsfall i infarktstudier) hur dokumentation och rapportering går till

I protokollet ska det finnas en beskrivning av: Hur ofta AE följs upp Hur lång tid efter behandling med prövningsläkemedel följer man AE Engångsdos av välkänt preparat kanske endast några dygn? Nytt preparat kanske flera år? Mångårig behandling inom ramen för studie?

Oberoende säkerhetskommitté Inte alltid ett krav. Kan vara motiverat vid: behandling av livshotande tillstånd prövningar som sträcker sig över lång tid prövningsläkemedel med riskfylld biverkningsprofil Bedömer löpande säkerheten och risk/nytta i prövningen Om en kommitté finns ska sammansättning och arbetsuppgifter beskrivas i protokollet Multikompetent, oberoende, sammansättning: forskare, kliniker, statistiker

Prövaren får kännedom om att en Adverse Event inträffat (allt från nageltrång till infarkter). 1. Ta hand om patienten. Bryt koden om behov finns (ffa allvarliga händelser där anti-dot finns). 2. Dokumentera inträffad AE i CRF

Adverse Event (diagnos eller symtom) Start År-mån-dag Stopp År-mån-dag Relation till studieläkemedel 1 Troligt = goda skäl och tillräcklig dokumentation att misstänka orsakssamband 2 Möjligt = orsakssamband kan inte avfärdas 3 Osannolikt = annan orsak är mer trolig 4 = Inte utvärderingsbart = orsakssamband kan inte fastslås Svårighetsgrad 1 Mild= medveten om symtom men de är tolererbara 2 Måttlig = symtom som till en del påverkar dagliga aktiviteter 3 Svår = symtom som väsentligt påverkar dagliga aktiviteter Status 1 Tillfrisknad 2 På bättringsvägen 3 Inte tillfrisknat 4 Tillfrisknad men med kvarstående besvär 5 Livshotande, dödlig 6 Okänt Ifylls i samband med stoppdatum eller när patient avslutar studien SAE (om ja, fyll i SAE rapport) 1 Ja 2 Nej Sign Läkare

3. Bedöm intensitet, samband och allvarlighetsgrad (SAE ja/nej) 4. Rapportera eventuell SAE till sponsor inom 24h.

En SAE-rapport har inkommit från en av klinikerna som rekryterar patienter i en aktuell prövning. 1. Har prövaren bedömt att det finns ett samband med prövningsläkemedlet? 2. Om samband finns, titta i referenssäkerhetsinformationen (produktresumén). Finns symptomen tidigare beskrivna? 3. Om nej, bryt eventuell kod och rapportera incidenten som en SUSAR till LV och EPN. Detta ska ske inom 7 dgr efter mottagande av rapporten för livshotande händelser och inom 15 dgr för övriga.

SUSAR-rapporten Alla SUSARs ska läggas in i EU-gemensam databas för offentliggörande. Det är sponsors ansvar att göra detta. Akademiska sponsorer kan ansöka om att få hjälp via LV. Då skickas SUSAR-rapport på särskilt formulär (s.k. CIMOS-formulär) tillsammans med följebrev till LV.

4. Informera alla ansvariga prövare som rekryterar patienter om den inträffade SUSAR en 5. Sponsor har det övergripande ansvaret för löpande risk-nytta-bedömning i studien. Bedöm om inträffade SUSAR ska innebära införande av nya säkerhetskontroller eller avbrytande av studien

Årlig säkerhetsrapport En gång per år under prövningens genomförande ska en rapport över säkerhetsläget insändas till LV och EPN. Sammanfattning av alla inträffade SAE (även de som inte bedöms ha samband med studieläkemedel) och sponsors risk-nyttavärdering Mall för akademiska sponsorer finns på: https://lakemedelsverket.se/malgrupp/foretag/lakemedel/kliniskaprovningar/ansokan-steg-for-steg/

AE dokumenteras och bedöms på AE-log i CRF AE inträffar Är AE n allvarlig enl. SAE-kriterier? ja nej Fyll i och skicka SAE-rapport till sponsor inom 24h efter kännedom Ingen ytterligare åtgärd. Dokumentation i CRF räcker.

SAE-rapport inkommer från klinik Finns det ett samband till studieläkemedlet? ja Finns symtomen tidigare beskrivna i referenssäkerhetsinformationen? nej nej ja Ingen ytterligare åtgärd. SAE n tas upp i den årliga säkerhetsrapporten. Fyll i och skicka SUSAR-rapport (CIOMS) till Läkemedelsverket och EPN inom 7 dgr (livshotande SAE) eller 15 dgr (övriga SAE) från mottagande av SAE-rapport

Exempel En patient råkar bli gravid under sitt deltagande i en studie. Prövningsläkemedlet är nytt och det finns ingen information om eventuella fosterskadande effekter. Vad gör du?

Exempel Ni kör en studie där ni utvärderar effekten av styrketräning i kombination med luftrörsvidgande medicin eller placebo. Vid ett av återbesöken till läkare kommer patienten och har påtaglig smärta i lårmusklerna. Senaste träningspass hos sjukgymnasten var för två dagar sedan. Hur dokumenterar/rapporterar du detta?

Exempel En studiepatient ringer för att boka om nästa besök på kliniken då hon ska läggas in för en sedan länge planerad operation av en idrottsskada i knät. Är detta en AE/SAE?

Exempel Lisa behandlas med ett registrerat östrogenpreparat i en klinisk prövning. Hon får en blodpropp i lungan och läggs in på sjukhus. Vad gör prövaren? Sponsor?

Exempel Peter ingår i en studie där han blindat randomiseras till ett nytt anestesimedel alternativt standardmedlet under sin blindtarmsoperation. Under operationen får Peter en kraftig, allergisk reaktion. Vad gör prövaren? Sponsor?