OM INNERÖRATS HEMLIGHETER. BETYDELSE FÖR CI IDAG OCH IMORGON. Helge Rask-Andersen

Transkript

1 OM INNERÖRATS HEMLIGHETER. BETYDELSE FÖR CI IDAG OCH IMORGON Helge Rask-Andersen Innerörat är fortfarande ett hemlighetsfullt organ belägen djupt inne i skallbenet omgivet av kroppens hårdaste ben. Innerörat är svårt att studera. Hörselsnäckan beskrevs först av Bartholomeus Eustachi 1564 och själva hörselorganet 1851 av den Italienske forskaren Alfonso Corti som också fick ge sitt namn till det. Det s.k. Cortiska organet. Snäckan består av ca 2 och ¾ vindlingar och innehåller en mosaik av ca sinnesceller belägna på en ås som i sin tur står på ett svängande membran, det s.k. basilarmembranet. Membranets fysiska egenskaper (styvhet, tjocklek, bredd) utgör grunden för dess förmåga att filtrera ut olika ljudfrekvenser. Sinnescellerna eller hårcellerna är av två slag, nämligen yttre och inre. Endast de inre, ca 3400, är förbundna med de ca nervtrådar som formar hörselnerven till hjärnan. Varje hårcell försörjs av ca 10 nervtrådar. De inre hårcellerna får plats på toppen av en knappnål och kan ändå registrera hundratusentals olika ljudmodaliteter dvs. olika frekvenser och ljudnivåer (amplituder) i kombinationer. De yttre hårcellerna förstärker ljudet och gör vårt öra känsligare för svaga ljud samtidigt som de skärper frekvensselektiviteten. De innehåller det unika ämnet prestin som fungerar som ett s.k. elektro-motor-protein. Det får cellerna att ändra form och de kan vibrera eller fungera som en motor som förstärker den inkommande signalen. De yttre hårcellerna är känsligast för buller eller kemiska ämnen. De minskar stort i antal när vi blir äldre.

2 Figur 1. Svepelektronmikroskopi av det mänskliga hörselorganet i hörselsnäckan. Området motsvarar frekvensregionen Hz dvs. långt in i snäckan nära toppen. Hörselorganet består här av fyra rader yttre hårceller (blå) och en rad inre hårceller (röd). Under det gröna basilarmembranet finns ett täcklager (TCL). Ett flertal olika celltyper förekommer i organet; samtliga med olika funktion. Inre hårcell (röd), OP; yttre pelarcell. IP; inre pelarcell. OSL; spiral lamina, TM; täckmembran. Nerver; gula fibrer. Stödjeceller utgörs av samtliga celler ovanför det gröna membranet förutom sinnescellerna. Bilden har tagits av författaren tillsammans med histologiprofessorn Kristian Pfaller i Innsbruck, Österrike (modifierad efter Rask-Andersen et al., 2012). Däggdjur kan stimuleras till att nybilda hårceller Hos de flesta djuren, dock inte däggdjuren, kan hårcellerna förnyas snabbt om de skadas eller försvinner. Det verkar inte heller gälla människan. Har en skada uppstått så återbildas inte cellerna. Eftersom de är så få leder det till permanenta hörselskador. Dock verkar stödjeceller och andra celler i innerörat kunna återbildas. Vi har analyserat mänskliga inneröron för att se om det finns en viss kapacitet för återbildning av hårceller. Vi ser att stödjeceller faktiskt verkar kunna nybildas men om de kan ge upphov till nya hårceller är oklart. Nyligen publicerades ett arbete från Boston i USA (Mizutari et al., 2013) där man beskrev att man kunde återställa skadad hörsel på däggdjur med hjälp av en s.k. Notch-receptor hämmare. Notch-receptorn ansvarar för att den vackra mosaiken av sinnesceller/stödjeceller behålls. Hårcellerna bildas ursprungligen från en mängd stödjeceller. Naturen vill att sinnescellerna hålls åtskiljda av stödjeceller så att varje hårcell får sin unika känslighet för olika frekvenser. Det gör den genom att hårcellen hämmar intilliggande stödjeceller från att utvecklas till nya hårceller. Det sker genom att hårcellen stimulerar stödjecellens Notch-receptor. På så sätt kommer varje hårcell att isoleras av en omgivande stödjecell. Om Notch-receptorn hämmas genom, i detta fall en gammasekretashämmare, kan man

3 få stödjeceller att omvandlas till hårceller. Gammasekretas är ett enzym som deltar i signaleringen av Notch-receptorn. Det sensationella var att djurens hörsel förbättrades. Ämnet injicerades inte i snäckan utan placerades utanför det runda fönstret. Dessa enzymer har visat sig stimulera bildandet av s.k. amyloid (amyloid - β-protein); en produkt som aggregeras i hjärnan vid Alzheimers sjukdom. Detta ämne har därför använts i syfte att bota Alzheimers sjukdom (Imbimbo & Giardina, 2011). Det gav dock besvärliga biverkningar just beroende på att även den s.k. Notchreceptorn påverkades. I det här fallet använder man sig av denna verkan. Transplantation av stamceller En annan möjlighet är att ta fram stamceller eller hårcellsprogenitorer. Det är celler som befinner sig i ett förstadium till mogna hårceller. Dessa celler skulle kunna transplanteras till innerörat vid dövhet. Det föreligger dock enorma svårigheter med att få dessa celler att bli frekvensspecifika eftersom varje hårcell är stämd för en viss frekvens och ser olika ut. Längden på cellerna och deras hår skiljer sig längs det 34 mm långa spiralformade hörselorganet. Enklare är kanske att nybilda hörselnerver. Redan 2005 fann vi att innerörat hos människa innehåller nervstamceller eller nervprogenitorer (Rask-Anderen et al., 2005). Dessa stamceller finns i liten omfattning och kan bilda nya nervceller. Under vår utveckling finns det många sådana celler men de minskar i antal fram till födelsen. Vi har funnit att dessa celler delar på sig när de framodlas i nervtillväxtfaktorer. Sådana stamceller skulle kunna transplanteras till en icke fungerande hörselnerv. Sådana experiment har gjorts på djur under den senaste tiden. I ett brittiskt arbete utfört av Rivolta och medarbetare har man tom kunna notera en förbättring av hörseln (Chen et al., 2012). Varför kvarstår nervfunktionen hos döva? I Uppsala har vi analyserat hörselnervens förmåga att kvarleva trots att den inte längre har kontakt med några hårceller. Hos döva kvarstår hörselnerverna i sådant antal att behandling med cochleaimplantat är möjlig (> 10% behövs). En vanlig uppfattning är att det inte finns några nervceller kvar vid total dövhet som varat länge. Det är felaktigt. Hörselnerver hos människa kan överleva i s.k. monopolär form dvs. amputerade utan nervutskott till hårcellerna. Det som avgör om CI fungerar är den centrala kognitiva kapaciteten med kvarstående hörselminne. Orsaken till att nerver överlever är deras unika struktur, som skiljer sig från djurens. Hos djur förtvinar oftast hörselnerven helt när kontakten till hörselorganet försvinner. Hos människa finns det särskilda

4 celler s.k. satellitceller som tycks skydda nerven och gör att den är elektriskt stimulerbar tom 40 år efter total dövhet (exempel ges). Behovet av nervcellstransplantation kanske därför är begränsat trots allt. Genterapi och dövhet För ett år sedan presenterades ett arbete från San Francisco i USA (Akil et al. 2012) där man lyckades återställa hörseln hos möss med hjälp av genterapi. Genom att koppla en gen till ett adenovirus och sedan injicera detta i innerörat kunde man få in den nya genen. Ju tidigare behandlingen utfördes efter födseln desto större var möjligheten att få en bestående genfunktion. Detta arbete tyder på att genterapi kan komma att användas kliniskt inom några år. Nya EU projekt NANOCI, OTOSTEM Uudet EU-projektit NANOCI ja OTOSTEM I ett EU projekt studerar vi i Uppsala möjligheten att återskapa eller regenerera nervkontakterna ut mot hårcellen. Projektet kallas för NANOCI ( Istället för att forma nya kontakter med hårcellerna försöker vi skapa direktkontakt med elektroden. Därmed vill man skapa fler elektrodkontakter eller kanaler för att implantaten ska ge en bättre frekvensåtergivning. Problemet med dagens implantat är ju en begränsad s.k. pitch resolution som gör att upplevelse av musik och tonhöjd inte är optimal. En förbättrad återgivning av talsignalen är också önskvärd. Elektroden skall attrahera nervutskotten genom elektrodytans särskilda sammansättning. Vi analyserar vilka ämnen (nervtillväxtfaktorer) som kan attrahera nervcellerna. Med s.k. timelapse videoteknik ämnar jag visa hur dessa stamceller utvecklas in vitro till mogna nervceller och hur de kan utvecklas i geler. I ett annat EU projekt kallat OTOSTEM som startar i november i år skall gruppen undersöka möjligheten att ta fram både hårcells- och hörselnervsprogenitorer, dvs. stamceller, och se om man i slutändan kan transplantera dessa till innerörat. Bland deltagarna i projektet finns forskargrupper i Boston och Stanford som lyckats ta fram hårcellsliknande celler från s.k. inducerbara progenitorceller eller IPS ( inducible progenitor/stem cells ) liksom den tidigare nämnda brittiska forskargruppen. Dessa s.k. Yamanaka-celler belönades förra året med Nobelpriset i fysiologi och medicin. Således pågår forskning som syftar till att i framtiden helt eller delvis ersätta cochleaimplantat i syfte att förbättra hörsel ytterligare hos döva och hörselskadade. Kirurgisk utveckling Nya kirurgiska tekniker tas också fram och idag används tunnare, mjuka elektroder via det s.k. runda fönstret istället för att borra hål på snäckans benkapsel. Det gör att man kan bevara

5 kvarvarande hörsel och därigenom kan man också operera tidigare. Bashörseln finns ju ofta kvar och den kan utnyttjas tillsammans med den elektriska hörseln, s.k. hybridhörsel. Runda fönstret är 2,3 x 1,9 mm stort. Dess anatomi varierar dock mycket. I Uppsala har vi opererat över 40 patienter med s.k. EAS teknik (elektro-akustisk stimulering) och resultaten hos de första 24 patienterna har utvärderats. Resultaten kommer att presenteras. Dessutom pågår arbete med att ta fram CI specifikt för vissa patientgrupper, ex Meniere. Helt implanterbara CI kommer nog framöver men man har stött på en del problem med mikrofondelen. Att utnyttja mellanörat och ytterörats förstärkande funktioner som mikrofon i CI är lockande och kan vara en framtida lösning. Arbete pågår även att göra CI mer MR kompatibla. LITTERATUR Akil, O., Seal, R. P., Burke, K., Wang, C., Alemi, E., During, M, Lustig, L. R. (2012). Restoration of hearing in the VGLUT3 knockout mouse using virally mediated gene therapy. Neuron, 75, Chen, W., Jongkamonwiwat, N., Abbas, L., Eshtan, S. J., Johnson, S. L., Kuhn, S., Rivolta, M. N. (2012). Restoration of auditory evoked responses by human ES cell-derived cochlear progenitors. Nature, 490, Imbimbo, B., Giardina, G. (2011) γ-secretase inhibitors and modulators for the treatment of Alzheimer s disease: Disappointments and hopes. Current Topics in Medicinal Chemistry, 11, Mizutari, K., Fujioka, M., Hosoya, M., Bramhall, N., Okano, H. J., Okano, H., & Edge, A. S. (2013). Notch inhibition induces cochlear hair cell regeneration and recovery of hearing after acoustic trauma. Neuron, 77, Rask-Andersen, H., Boström, M., Gerdin, B., Kinnefors, A., Nyberg, G., Engstrand, T., Lindholm, D. (2005). Regeneration of human auditory nerve. In vitro/in video demonstration of neural progenitor cells in adult human and guinea pig spiral ganglion cells. Hearing Research, 203, Rask-Andersen, H., Liu, W., Erixon, E., Kinnefors, A., Pfaller, K., Schrott-Fischer, A., & Gueckert R. (2012). Human cochlear anatomical characteristics and their relevance for cochlear implantation. Anatomical Record (Hoboken), 298,