Forskning med patienten i centrum

Transkript

1 Forskning med patienten i centrum

2 Combines bakgrund Programmet Kronisk Inflammation är ett unikt nationellt forskningsprogram, som utlystes hösten 2006 med syftet att skapa ny kunskap om kroniska inflammationssjukdomar i samverkan mellan forskare, patienter och industri. Initiativet till programmet kom ursprungligen från Reumatikerförbundet som tog kontakt med Vårdalstiftelsen, Vinnova, Strategiska Stiftelserna, KK-stiftelsen och Invest in Sweden. Efter omfattande kartläggning av starka forskningsområden i Sverige, beslutade finansiärerna att tillsammans finansiera program för 85 miljoner kronor inom området kronisk inflammation. En inbjudan att ansöka om dessa forskningsmedel gick till Sveriges forskare hösten Inbjudan betonade att programmet skulle vara nationellt, att det skulle stärka den högkvalitativa forskningen inom området och underlätta skapandet av nya strukturer för samverkan mellan hälso- och sjukvård, näringsliv, myndigheter och patienter. Tjugosex ansökningar skickades in och efter en omfattande urvalsprocess i två steg under ett och ett halvt år av en internationell expertgrupp, valdes två forskningsprogram ut ett större, Combine (Controlling Chronic Inflammatory Diseases with Combined Efforts) och ett mindre CI-DaT (Chronic Inflammation - Diagnosis and Therapy). Reumatikerförbundet är framförallt genom sina forskningspartner aktiva i ett stort antal delprojekt inom Combine, men har också kontakt med CI-DaT. Projekten följs upp av finansiärerna som också tar in rapporter och initierar utvärderingar. En särskild styrelse tillsatt av finansiärerna med ett ansvar för båda projekten och som en referens och stödgrupp i övergripande frågor. Patienten i fokus I Combine är brukarmedverkan i forskningen mycket utvecklad och Reumatikerförbundets forskningspartners finns i många av delprojekten där de bidrar med sin speciella kompetens för att göra forskningen ännu bättre. Ett särskilt Brukarråd har inrättats under 2011 för att ge en ännu bättre patientmedverkan. Text: Jan-Olov Söderberg, senior rådgivare på Reumatikerförbundet Combine ett rikstäckande forskningssamarbete 1. Norrlands universitetssjukhus, Umeå 2. Akademiska sjukhuset, Uppsala 3. Karolinska universitetssjukhuset, Stockholm 4. Universitetssjukhuset i Linköping 5. Sahlgrenska universitetssjukhuset, Göteborg 6. Skånes universitetssjukhuset, Lund 2

3 Förord Den kunskap som kommer från medicinsk forskning är vad som förändrar sjukvård och människors hälsa på de mest djupgripande sätt, och långt mer än de omorganisationer av sjukvård och sjukhus som ofta får mer uppmärksamhet i debatt och politik. Vi lever i en tid av kunskapsexplosion inom medicin och biologi, där vi för första gången sedan ett 10-tal år kan förstå DNA-koden till våra egna liv. Därmed är det också möjligt att förstå och påverka de molekylära processer som styr hälsa och sjukdom på ett helt annat sätt än någonsin tidigare. Frågorna är många om hur dessa möjligheter kan användas. De önskemål och krav som ställs är bland annat att: Individerna/patienterna (förr eller senare vi alla) ska ha inflytande över forskningen och rätt till information om dess resultat. Forskningen bedrivs så att Sveriges ofta unika möjligheter utnyttjas. Bland annat bör man utveckla nationella projekt så att hela Sveriges möjligheter till kunskapsutveckling används, exempelvis med kvalitetsregister och biobanker. Vården får tillgång till den nya kunskapen snabbt, effektivt och på ett sådant sätt att vården i hela Sverige påverkas. Kunskapen kan delas med företag som utvecklar nya läkemedel och andra produkter för att främja hälsa. Detta ska ske på ett sätt där Sveriges unika konkurrensfördelar inom forskning och sjukvård nyttjas, där patienternas integritet tas till vara, och där företag i Sverige kan utvecklas på nya sätt. De texter som samlats i den skrift du har i din hand, beskriver ett forskningsprogram, kallat Combine vars mål är att uppfylla alla dessa krav i ett nationellt forskningsprogram kring några av våra vanligaste kroniska sjukdomar inflammationssjukdomar som drabbar leder och muskler reumatiska sjukdomar. Projektet finansieras gemensamt mellan Vinnova, Vårdalstiftelsen, Strategiska forskningsstiftelserna, KK-stiftelsen och Reumatikerförbundet. Programmet Combine valdes ut för 5 år sedan efter konkurrens mellan ett 30-tal ansökningar, och har nu arbetat i 4 av de 5 år som hittills garanterats finansiering. Combine har fått sitt namn från grundidén i projektet, som innebär nära samarbete mellan patienter, vård, akademisk forskning och företag för att utveckla ett redan starkt svenskt forskningsfält (reumatologin) så att forskningen blir internationellt ledande, att resultaten kommer till nytta för vård och för industri, och framför allt så att de främst berörda patienterna har inflytande och direkt nytta av forskningen. I alla dessa avseenden har Combine varit mycket framgångsrikt. Forskningsfältet är idag det främsta i Sverige vad gäller klinisk forskning (när det gäller citeringar), utnyttjandet av forskning i vården har gått snabbt och kanske snabbare än inom andra områden, nya sätt att samverka med industrin har utvecklats och resulterat i stora satsningar från en rad företag, med samfinansiering som överstiger grundfinansieringen från de ursprungliga finansiärerna. Vår förhoppning är att beskrivningarna av olika delar av programmet i denna skrift, både ska bidra till att sprida kunskap om den forskning som görs och hur den kan användas, samt även uppmuntra till fortsatta satsningar på forskningsprogram som kan knyta samman patientintressen, vård, akademisk forskning och industri. Lars Klareskog Professor/överläkare, KI/Karolinska universitetssjukhuset Koordinator för programmet Combine Nina Rhenqvist Professor, KI/ordförande SBU Vice ordförande i Combines programstyrelse 3

4 Introduktion om Combine Combine ett projekt för att förstå, behandla och förebygga Målen i Combine är att förstå reumatiska inflammationssjukdomar så väl att det blir möjligt att utveckla och använda nya terapier samt finna nya sätt att förebygga sjukdom. Strategin är att identifiera områden där vi i Sverige kan skapa helt ny kunskap och samtidigt samarbeta med grupper över hela världen som tillför annan och kompletterande kunskap. Vårt uppdrag är specifikt att arbeta med reumatiska inflammationssjukdomar, men vi studerar också generella mekanismer som orsakar andra inflammationssjukdomar som multipel skleros, psoriasis med flera. I Combine har vi skapat ett samarbete i Sverige mellan akademisk forskning, vård och patienter. Med hjälp av samarbeten har vi möjlighet att följa många enskilda individers/patienters sjukdomsförlopp från de första symtomen på sjukdom och därefter under hela sjukdomsförloppet. På så sätt kan vi lära oss om sjukdomarnas orsaker, utvärdera olika terapier, och gradvis göra det möjligt att behandla. Slutligen kommer vi också att bota med individuellt utformade terapier. Sjukdomsutveckling vid reumatoid artrit Immunreaktioner utvecklas Destruktiv inflammation Infektion Lymfon Hjärt-kärlsjukdom Osteoporos Gener Omgivning/livsstil Subklinisk inflammation Symtom RA-diagnos Leddestruktion Gradvis utveckling av en kronisk inflammationssjukdom här ledgångsreumatism som orsakas av samverkan mellan vissa genetiska faktorer och vissa omgivningsfaktorer. Tid Molekylära mekanismer som driver sjukdom bättre förståelse leder både till prevention och till framtidens exakt verkande behandlingar I Sverige har vi, genom våra kvalitetsregister och sjukvårdssystem unika möjligheter att undersöka hur omgivning, livsstil och genetiska variationer samverkar i att ge upphov till sjukdom eller att bevara hälsa. Inom Combine drivs flera stora projekt som bygger på denna möjlighet. I EIRA (som beskrivs mer detaljerat i senare avsnitt i denna skrift) har vi skapat möjligheter att undersöka hur gener och omgivning/livsstil samverkar vid uppkomsten av ledgångsreumatism (reumatoid artrit, RA). Våra upptäckter visar hur sådan forskning både kan ge ny kunskap om hur sjukdomen kan förebyggas. EIRA-studien har visat att rökning är den i särklass viktigaste omgivningsfaktorn som utlöser RA, och att en tredjedel av alla fall av den svårare varianten av RA inte skulle ha uppkommit om man inte rökt. Rökning är direkt orsak till RA hos mer än hälften av dem av oss som har vissa arvsanlag. Dessa studier av arv och miljö har också gett helt ny kunskap om vilka molekylära mekanismer som driver sjukdomsutveckling hos olika patienter. Den kunskapen används nu vidare i andra delar av Combine för ny läkemedelsutveckling. I figuren visas hur rökning utövar sin skadliga funktion genom att stimulera immunreaktioner i lungan, vilka senare kan sprida sig till lederna och ge inflammation där. 4

5 Möjlighet att förebygga! Gener Rökning Sjukdomsdebut Leddestruktion Tid Anticitrullinantikroppar RA Illustration av hur rökning och andra expositioner i lungorna kan ge upphov till immunreaktioner med potential att senare orsaka ledinflammation Samverkan med företag för att utveckla nya terapier mot reumatiska inflammationssjukdomar Ett sätt att bidra till utvecklingen av helt nya läkemedel och att förbättra användningen av dem som redan finns är samverkan mellan vård, akademisk forskning och läkemedelsföretag. I och med att läkemedelsutvecklingen alltmer går ut på att anpassa läkemedel till de enskilda patienternas behov, behöver läkemedelsföretag kunna arbeta närmare klinisk forskning och närmare patienterna för att tidigt avgöra vilka nya terapier som bör utvecklas för vilka patienter. För detta behöver företagen samverka med forskningscentra som både har tillgång till moderna laboratorier och möjligheter att samverka med patienter i olika stadier av sjukdomsutveckling. Combine har dels gett oss möjligheter att utveckla den här typen av forskningscentra i Sverige, samt skapat en ram för samverkan med industrin. Under senare år har denna möjlighet använts mycket aktivt av flera företag, där det mest intensiva samarbetet just nu sker mellan Combine och det danska företaget Novo Nordisk och det svenska företaget Sobi. Vi har också ett aktivt samarbete med de internationella företagen Bristol-Myers Squibb (BMS), AstraZeneca, GlaxoSmithKline (GSK) och tidigare också med Pfizer. I sådant samarbete kan nu företag studera hur deras läkemedel fungerar på celler från patienter med olika former av reumatiska sjukdomar, till exempel på celler från inflammerade leder. Genom att i provrör studera celler från patienter, kan man få viktig information om hos vilka patienter ett visst läkemedel ska prövas när det tas vidare för klinisk prövning hos patienter. Individens/patientens rätt till kunskap och kontroll över sin hälsa och sjukdom Ett centralt tema i hela Combine-programmet är, som beskrivs på många platser i denna skrift, att ge individen/patienten mer makt och möjlighet att påverka sin egen hälsa och sin egen sjukdom. Samverkan har inletts mellan forskare och patienter från Reumatikerförbundet, med både forskningspartners som aktivt medverkar i enskilda projekt och ett brukarråd som ger forskarna feedback på forskningsstrategier och spridning av forskningsresultat. Vi är övertygade om att detta är något som all forskning kommer att behöva dra nytta av i framtiden. Vi hoppas att de intervjuer med forskare, patienter och kliniskt verksamma i Combine som redovisas i denna skrift ska ge en överblick över den intensiva forskning kring reumatiska inflammationssjukdomar som gjorts och görs i Combine. Vi vill visa hur kunskap kan överföras till klinisk nytta och användbar kunskap både för de patienter som i dag har drabbats av reumatisk ledsjukdom såväl som för de individer som förhoppningsvis inte kommer att drabbas i framtiden. Text Professor Lars Klareskog 5

6 Innehåll 2 Combines bakgrund 3 Förord 4 Introduktion om Combine 6 Innehåll och redaktion 7 Med patienten i centrum 8 Introduktion till avsnitt om sjukdomsuppkomst och prevention 9 EIRA 12 Bygger bakgrund till morgondagens sjukvård 13 Med fokus på genen PTPN22 14 Introduktion till avsnitt om bättre behandling idag 15 Mål Skräddarsydd behandling 17 Rökning en miljöfaktor av betydelse 18 Samsjuklighet En hjärtefråga 19 Hur kan man minska åderförkalkning vid RA 20 Hjärt- och kärlproblem förstärks av svår sjukdom 21 TNF-hämmare påverkar inte hjärt-kärlproblem 22 Detektivarbete med familjestudier 23 Cykling ger lägre blodtryck och färre ömma leder 24 Sjukdomsförbättring med fysisk aktivitet 25 Eget ansvar för bättre hälsa 27 Motivationen i topp tack vare gruppen 28 Sjukgymnasternas nya roll 29 Viktigt med stark tilltro 30 En mötesplats för och av patienter 31 Minskad inflammation med träning 32 Fysisk aktivitet kan lindra smärta 34 Introduktion till avsnitt om morgondagens behandling 35 Kraftsamlar för att tävla internationellt 36 Djupdykning i cellulär immunologi 38 Hjärtinfarkt vid SLE 39 Överaktiv budbärare 40 Hjärtblock En sällsynt sjukdom 41 Ökad kompetens samlas i nätverk kring sjukdomar 42 Bakterier på ont och gott 43 Samarbete är nyckeln till framgång 45 Söker nya läkemedel mot osteoporos 46 Fynd för bättre kortison 47 RA finns inte om 20 år 48 Syreradikaler på gott och ont 50 Vaccin mot RA 51 Antikroppar med viktig information 52 Introduktion till avsnitt om att skapa förutsättningar 53 Beslutsstöd till patient, vårdpersonal och forskning 54 Rätt läkemedel i rätt tid till rätt patient 55 Glöm inte hjärtat! 56 Riskminder med Gapminder som föregångare 57 Patientens Egen Registrering Patientmedverkan 58 Etik viktigt för patient och forskare 61 Introduktion till avsnitt om industrisamverkan 62 Gemensamma vetenskapliga mål 63 Samarbete som gynnar alla 65 Slutord Framtiden 66 Nationellt och internationellt nätverk 67 Finansiering, programstyrelse och styrgrupp Redaktion Lars Klareskog professor/överläkare Lars.Klareskog@ki.se Jenny Sunding journalist jobb@jennysunding.se Therese Östberg vetenskaplig samordnare Yvonne Enman journalist Yvonne@skrivuppdrag.se Martina Johannesson vetenskaplig samordnare Repro & tryck: AMO Tryck, Solna augusti 2012 Layout: Magnus Alkmar Uppdragsgivare: Combine-projektet, koordinator Lars Klareskog För frågor om Combine kontakta administrativ koordinator Susanne Karlfeldt, Susanne.Karlfeldt@karolinska.se tel

7 Med patienten i centrum Combine står för ett samarbete mellan forskning, industri och patient. Att utbilda forskningspartners är en unik del av svensk forskning. Inom Combine samordnas dessa partners av ett brukarråd vars mål är att forskningen ska vara tillgänglig och relevant för patienterna. I samband med lanseringen av Combine påbörjades också arbetet med projektet Brukarmedverkan i forskningen. Syftet var att utbilda patienter till att bli likvärdiga deltagare som forskningspartners i olika forskningsprojekt. Dessa forskningspartners delar med sig av erfarenheter om hur det är att leva med en kronisk sjukdom. De är representanter för andra med samma diagnos. Några exempel på vad forskningspartners kan bidra med är att granska forskningsplaner ur ett patientperspektiv, samt att gå igenom formulär och enkäter för att ge synpunkter på de frågor som ska användas i forskningen. Samarbetena kan vara kort- eller långsiktiga. Jag ser det som en självklarhet att de som berörs av min forskning också får vara med och ge synpunkter och agera som konsulter i frågor som forskarna inte har full kunskap inom. Forskarna blir hela tiden påminda om vem de gör sin forskning för, säger professor Christina Opava som forskar inom sjukgymnastik samt är vice koordinator för Combine. Forskningspartners medverkan för att påverka forskningen är en viktig och unik del av Combine. Brukarrådet I dag finns cirka åtta aktiva forskningspartners inom Combine, och under programmets gång har ytterligare ungefär 10 forskningspartners varit aktiva. Eva Larsson och Claes-Göran Fri fick sin utbildning för fyra år sedan. Under det här första året har vi jobbat fram riktlinjer för vårt arbete. Vi samordnar och förmedlar information till andra forskningspartners. Syftet är att forskningen ska vara tillgänglig och relevant för patienterna. Vi representerar patienterna i Combines programstyrelse där vi för en dialog med forskarna om hur vi kan bredda patientperspektivet. Vi har också egna sammanträden med brukarrådet 4-5 gånger per år, säger Eva. Involvera patienten i forskning Eva Larsson och Claes-Göran Fri har förutom sina sjukdomserfarenheter också yrkesbakgrunder där de kommit i kontakt med vård och forskning. De tycker att arbetet i brukarrådet är både spännande och utmanande. Forskningspartner Eva Larsson bor på Lidingö med sin make och har tre vuxna barn med familjer. Hon är intresserad av sociala frågor, undervisning och musik. Claes Göran Fri bor i Bromma med sin fru. Han har två vuxna söner. På fritiden är det idrott och då främst fotboll som intresserar. Forskningspartner Claes-Göran gillar även trädgårdsarbete, snickeri samt att läsa om ekonomisk historia och samhällsfrågor. Varför är brukarrådets arbete viktigt? För insyn i forskningen. Patienterna känner sig ofta långt från forskarnas värld som kan vara svår att förstå och ta till sig. Drivkraften är att göra den mer tillgänglig. En eloge till Reumatikerförbundet som har startat utbildningen av forskningspartners, säger Eva. Det ges en möjlighet att ta upp frågor och attityder om var patienten ska placeras i forskningen. Att ta emot information och göra den tillgänglig men också att göra patienten mer involverad i olika projekt, säger Claes-Göran. Eva nämner EIRA-projektet, som studerar hur livsstil och gener samverkar i sjukdomsuppkomst, som ett bra exempel på forskningsresultat som har nått ut till patienter och allmänhet. När patienterna känner sig delaktiga blir enkäternas svarssiffror också höga. Men det handlar inte bara om att sprida forskningsresultat. Livsstils- och hälsobaserad forskning är relativt lätt att ta till sig, men grundforskning som syftar till att öka kunskap och förståelse om grundläggande variabler är mer svårförståelig. Vi hoppas kunna hjälpa till att sprida den informationen, säger Eva Larsson. Text Jenny Sunding 7 Foto Jenny Sunding

8 Introduktion till avsnitt om sjukdomsuppkomst och prevention Varför drabbas vissa individer men inte andra av reumatiska inflammationssjukdomar och vad kan göras för att förebygga deras uppkomst? I Sverige finns en unik resurs för den medicinska kunskapsutvecklingen i form av de kvalitetsregister där sjukdomsförloppet dokumenteras under många år för många patienter med en viss sjukdom. I Combine har vi möjlighet att använda information från de kvalitetsregister som under många år har byggts upp för artritsjukdomar. Genom att bygga vidare på patienternas information i dessa kvalitetsregister är det möjligt att skapa helt ny information både om varför vissa individer men inte andra drabbas av reumatisk sjukdom. Därmed kan vi ta reda på vad som kan göras för att förebygga sjukdom med ändring av livsstil, eller i framtiden med läkemedel eller vaccin som kan förhindra uppkomst av sjukdom. Under de senaste åren har man också inom reumatologi- och inflammationsforskning börjat kunna dra nytta av den genetiska revolutionen. Där det är möjligt har vi i detalj kunnat analysera vilka genetiska skillnader som finns mellan olika individer, och vilka av dessa skillnader som ger ökad risk att få en viss sjukdom eller skyddar mot den sjukdomen. Drömmen är att förstå de mekanismer som gör att vissa individer skyddas mot sjukdom och att återskapa dessa mekanismer hos andra med hjälp av livsstilsförändringar eller med hjälp av läkemedel. Ett av de stora framstegen inom Combine är att vi numera mycket bättre förstår hur gener, omgivningsfaktorer och livsstil samverkar i att ge risk för eller skydd mot vissa reumatiska sjukdomar som reumatoid artrit (RA), SLE och myosit. Denna förståelse håller just nu på att växa fram i forskningslaboratorierna och i forskarnas datorer, och visar hur dramatiskt olika vi människor reagerar på olika omgivningsfaktorer och livsstilar. En viktig konsekvens av vårt arbete är därmed att vidarebefordra den nya kunskapen till berörda individer, förr eller senare vi alla, men i synnerhet till dem som har en viss sjukdom i släkten och som undrar hur hon eller han bäst ska skydda sig själva mot sjukdomen, eller hur anhöriga och släktingar till den redan drabbade ska kunna skydda sig mot samma sjukdom. Inom Combine har vi således börjat utveckla metoder, inte bara för att skapa kunskap om varför sjukdom uppkommer, utan också för att sprida denna kunskap brett och begripligt för att ge individerna bättre makt över sin egen hälsa och sjukdom. Text Professor Lars Klareskog 8

9 EIRA EIRA står för epidemiologisk undersökning om reumatoid artrit och är världens största i sitt slag. Studierna handlar om miljö, genetik och immunologiska faktorer (som söks i blod). Stora delar av EIRA ingår i Combine. EIRA är ett jättestort forskningsprojekt där personer med RA ingår och kontroller, det vill säga personer ur normalbefolkningen som inte har RA. EIRA innehåller en del som syftar till att identifiera orsaker till varför man får sjukdomen, och en del som syftar till att identifiera faktorer som påverka prognosen hos patienter med RA. Grunden till detta smörgåsbord för forskarna att plocka ur är frågeformulär via webb eller papper som hela 80 % av de tillfrågade svarat på. Formulären ställer ingående frågor om livsstil och miljöfaktorer som kan ha påverkan både för risken att få RA och för påverkan på sjukdomen. Detta är en av få studier som också kopplar livsstil och miljöfaktorer samman med information om genetik. Kombination ger forskare en fantastisk möjlighet att svara på en mängd frågor utifrån flera olika vinklar. I dagsläget har vi endast hunnit titta på bråkdelen av de data som finns tillgängliga, säger professor Lars Alfredsson, som tillsammans med professor Lars Klareskog leder och ansvarar för EIRA. Uppföljningsstudie Studien startade 1996 med insamling av uppgifter från patienter med RA och kontroller från den allmänna befolkningen. Insamlingsarbetet av uppgifter i EIRA follow-up startade 2009 och sedan dess tillfrågas patienterna i EIRA om att fylla i en enkät 1 år samt 3 år efter sjukdomsstart. Förhoppningsvis kan vi fortsätta efter 5 år också, säger Lars Alfredsson. Foto Yvonne Enman Professor Lars Alfredsson som leder EIRA-projektet är epidemiolog med speciellt intresse för inflammatoriska sjukdomar. Hans forskargrupp finns på Institutet för Miljömedicin vid Karolinska Institutet i Solna. På fritiden ägnar han sig åt motion och trumspel. Enkäterna berör områden som fysisk aktivitet, tobaksvanor, familjeförhållanden, matvanor, medicinering, smärta och arbetsförhållanden. Dessutom ber vi deltagarna lämna blodprov, säger Lars Alfredsson. Gener kopplade till RA Studierna har gett ny genetisk information om vilka genvarianter som är känsliga för inflammation. I dagsläget undersöker forskarna betydelsen av genvariationer bland deltagarna i EIRA. Man undersöker vilka gener som utgör risk för att få RA. Den kunskapen kan sedan ha betydelse för att finna riskgener också för andra kroniska sjukdomar, som exempelvis myosit, reumatisk muskelinflammation, som delvis har samma orsaksmönster som RA. EIRA-studierna har inte endast uppmärksammats inom reumatologin utan tankarna har spritt sig vidare inom olika forskningsområden. EIRA är ett logiskt arbetssätt med ett koncept som går att exportera och dra nytta av för andra sjukdomar. Inom forskningen på MS har en liknande studie startats, säger professor Lars Alfredsson. Målet med uppföljningsstudien är att öka kunskapen om vad som orsakar RA. Genom kunskap från EIRA blir det möjligt att både bättre förebygga och behandla RA och att identifiera gynnsamma livsstilar som personer med sjukdomen själva kan styra över. Ju fler som deltar i undersökningen desto säkrare blir forskningsresultaten, säger Lars Alfredsson. 9 Foto Anna Persson

10 Rökning Goda råd är alltid bra. Goda råd som bygger på välgjorda forskningsstudier är ännu bättre. Forskarnas och läkarnas entydiga råd är Sluta röka! eller Börja inte! Resultaten från EIRA-studierna visar att den person som röker har större risk att få RA än normalbefolkningen. Om rökning sammanfaller med att ha en ärftlig riskgen för sjukdomen blir risken större. Den absolut största riskfaktorn för att få RA är om man röker mycket och samtidigt har dubbel uppsättning av den viktigaste riskgenen. Då blir risken 40 gånger större än personer som inte röker och inte har denna gen. Forskningen visar att rökande patienter med RA oftare utvecklar en mer aggressiv sjukdom. Det visar sig också att effekten av de så kallade TNF-hämmande medicinerna, inklusive metotrexat, är sämre hos rökare än hos personer som inte röker. Det finns alltså mycket att vinna på att sluta röka både för familjemedlemmar som kan ha riskgener och för den som själv lider av RA. Vad i rökningen som påverkar sjukdomen vet man ännu inte arbetshypotesen är att RA för vissa personer startar i lungan där rökning bidrar till förändring av proteiner som i sin tur hos personer med riskgener startar en immunreaktion. Den troliga förklaringen är att det är röken, inte själva nikotinet, som ger irritation i lungan. För närvarande pågår det studier om vilken roll passiv rökning kan ha för risken att insjukna i RA. Eftersom snus ibland blir ett alternativ till rökning pågår också en studie om hur snus (som innehåller nikotin) påverkar risken, där de preliminära resultaten visar att snus inte ökar risken. Foto Yvonne Enman Kiseldamm och mineraloljor En del yrken kan öka risken för RA. Eftersom forskningen tyder på att irritationsmoment i lungorna har betydelse för RA har man undersökt om yrkesmän som exponeras för kiseldamm löper en större risk att utveckla sjukdomen. Svaret är ja. Det finns en förhöjd risk för dem som utsätts på exempelvis byggarbetsplatser via aktiviteter som bergborrning, stenkrossning och stenslipning. Studien gjordes på män och visade att exponering för kiseldamm ökade risken ytterligare hos de som rökte. Hos dessa var risken 7 gånger så hög att få RA och då en aggressiv sjukdom som hos oexponerade icke-rökare. Även yrkesmässig exponering av mineralolja kan ge aggressivare RA, men det medför ingen risk att använda hudkräm som innehåller mineraloljor. Fisk Kostvanor är ett av delmomenten i frågeformuläret från EIRA. Frågorna berör kosthållning, om viss mat utesluts och kosttillskott. Foto Yvonne Enman Foto Jenny Sunding Risk att få RA Icke rökare med en riskgen = 3 gånger ökad risk Icke rökare med dubbla riskgener = 6 gånger ökad risk Rökare (de som rökt minst ett paket om dagen i mer än 20 år) med en riskgen = 9 gånger ökad risk. Rökare med två riskgener = 40 gånger ökad risk Det finns en hel del forskning som pekar på att inflammation hämmas av dels kosttillskott med fiskolja och dels av att äta fet fisk. Det är också konstaterat att fet fisk har en skyddande effekt mot hjärt-kärlsjukdom. Detta är viktig information eftersom inflammation är en av hörnstenarna i själva RA-sjukdomen och många av behandlingarna är riktade mot att minska den inflammatoriska processen. 10

11 Nästa logiska fråga var om kost som innehåller fet fisk kan fördröja eller helst hindra sjukdomsutbrott. Därför ingick frågan om konsumtion av fet fisk före insjuknande. Och forskarna fick napp. De som åt fet fisk minskade sin risk att få RA med 20 %. Det är just att äta fet fisk varje vecka som har betydelse, inte hur många gånger i veckan. Och det fanns ingen skillnad för män och kvinnor. Foto Jenny Sunding Smärta och sömn Smärta och sömn är två viktiga områden för personer med kroniska sjukdomar. Men frågorna runt hur sömnen påverkar smärtan och hur smärtan påverkar sömnen är fler än svaren. Det gäller också hur livet påverkas av de här faktorerna. Därför finns det ett antal frågor i EIRA-uppföljningen om dessa områden, men data har ännu inte analyserats. Samsjuklighet Risken för samsjuklighet i hjärt-kärlsjukdom är inte förhöjd vid ledgångsreumatismens debut, men risken höjs med tiden. Alkohol Alkohol är ett lite känsligt område. Läkare skulle aldrig rekommendera någon att konsumera alkohol. Men resultat från studier i EIRA visar att en måttlig alkoholkonsumtion minskar risken att få RA. Valet av dryck spelar ingen roll, i studien var det mest vin som konsumerades. I frågeformuläret stod valet mellan jag dricker aldrig alkohol, jag dricker mindre än 3 glas/vecka, mellan 3-5glas och mer än 5 glas. Det var faktiskt de som rökte och drack mer än 5 glas per vecka som hade bäst nytta av sitt alkoholintag. Också i experimentella musförsök har forskarna konstaterat att alkohol kan ha en skyddande effekt mot RA. En förklaring kan vara att alkohol dämpar immunförsvaret och vid RA är det immunförsvaret som är aktivt. Men som sagt; det finns andra risker med allt för stor konsumtion av alkohol. Foto Jenny Sunding Genom att samköra olika register som dödsorsaksregistret och sjukvårdregistret med RA-registret pågår studier om samsjuklighet eller följdsjukdomar till RA. En sådan risk är tidig hjärt-kärlsjukdom. För att upptäcka skillnader jämförs personer med RA och samtidig hjärt-kärlproblematik med RA-patienter utan sådana problem. Resultaten visade att hjärt-kärlsjukdom inte är vanligare vid RA-debut, men redan efter ett par år blir det vanligare. Risken för stroke ökar först efter lång tid. Vaccinationer Det finns ingen risk att vaccination utlöser RA. Ibland ställs frågan om det finns en risk att insjukna i olika händelser efter vaccination. För att ta reda på om det finns en risk att insjukna i RA på grund av vaccination gjordes en sådan studie. Nyinsjuknade patienter och kontrollpersoner tillfrågades om de vaccinerat sig inom de fem senaste åren mot influensa, gulsot, difteri eller polio. De som vaccinerats jämfördes med dem som inte vaccinerats och resultatet blev att det inte finns något samband mellan vanliga vaccinationer och insjuknande i RA. Text Yvonne Enman 11

12 Bygger bakgrund till morgondagens sjukvård Det är viktigt att förstå hur miljön påverkar risken att få sjukdomar, och hur olika genvarianter samverkar med varandra för att sjukdomarna ska bryta ut. Lika viktigt som det är att se vilka genvarianter som är skyddande. Leonid Padyukovs forskning på de reumatiska sjukdomarna fungerar som en prototyp. Reumatoid artrit (RA, ledgångsreumatism) är en komplex heterogen sjukdom som antagligen går att dela upp i flera undergrupper där varje undergrupp går att identifiera. Troligen kommer varje sådan undergrupp att behöva sin speciella typ av behandling för att ge bästa möjliga effekt. Någonstans i kroppen finns svaret på vem som tillhör vilken undergrupp. För att finna de undergrupperna studerar forskarna i Leonid Padyukovs forskningsgrupp olika gener och deras varianter. Generna finns hos alla, men de olika varianterna kan ligga vilande eller vara aktiva, de kan vara skyddande eller utgöra en risk för sjukdom. Vi försöker förstå hur genvarianterna påverkar varandra vid sjukdomsutveckling. Vi vill hitta ännu outforskade vägar för hur de binder till varandra, hur de talar med varandra, och hur deras samspråk och påverkan skiljer sig från varandra beroende på hur personens genuppsättning varierar, säger Leonid Padyukov. På samma plats i kroppen Det finns mer än 30 olika genvarianter som associeras med RA. För att spåra vilka genvarianter som har betydelse för insjuknande utarbetade forskarna en beräkningsmodell som kan visa på genetiska interaktioner. Prover från svenska RA-patienter jämfördes med prover från kontrollpersoner som inte hade sjukdomen. Studien visade en interaktion, ett samspel, mellan två speciella riskgenvarianter för insjuknande. Båda genernas proteiner fanns i kroppens vävnader vid RA oavsett miljö och oavsett om immunförsvaret efterfrågade dem. Studien upprepades med samma resultat i USA, Spanien, Storbritannien och Nederländerna. Att båda genvarianternas proteiner fanns på samma plats tyder på ett möjligt biologiskt släktskap som kan vara grunden Docent Leonid Padyukov är forskningsledare på Centrum för Molekylär Medicin på Karolinska Institutet. Forskningen är förutom arbete också hans fritidsintresse vid sidan av historia och poesi. som gör det möjligt att finna en behandling som stödjer en skyddande funktion. Användning också vid andra sjukdomar Myosit (muskelinflammation) är en inflammatorisk reumatisk sjukdom där det också finns många frågetecken om varför sjukdomenuppstår. Därför använder nu forskarna samma undersökningsmetod för att undersöka myosit som för RA. De söker genvarianter som påverkar risken för insjuknande. Eftersom myosit är en ganska ovanlig sjukdom samarbetar den svenska forskningsgruppen med forskare i USA för att kunna studera sjukdomsorsakande och skyddande gener också vid myosit. Sen debut Insjuknande i RA kommer oftast ganska sent i livet. Genom att identifiera genvarianter, och analysera vissa blodprover, av betydelse för att sjukdomen ska bryta ut går det att förutse vem som har stor sannolikhet att få den. Då finns möjlighet att hindra sjukdomen från att starta till exempel genom att undvika miljöfaktorer som i kombination med genvarianterna kan leda till ledgångsreumatism när man blivit äldre. I framtiden kan kunskaperna om genvarianter bli viktiga både för den enskilde och för planeringen av vilken behandling som ska ges till vilken individ i framtidens sjukvård. Forskningens resultat visar att vissa genvarianter tillsammans med en miljöfaktor som rökning ökar risken för RA väldigt många gånger. Generna finns där men miljön går att ändra på. Genom att fokusera på riskgrupperna och informera finns en möjlighet till att färre personer får RA i framtiden, säger docent Leonid Padyukov. Text Yvonne Enman Foto Yvonne Enman 12

13 Med fokus på genen PTPN22 En speciell variant av en viss gen, PTPN22, finns oftare hos personer med ledgångsreumatism än hos friska kontrollpersoner. Därmed kan förståelsen av hur denna gen fungerar ha betydelse för framtida behandling av ledgångsreumatism samt varför RA uppstår. Marcus Ronninger studerar genernas betydelse för uppkomst av olika reumatiska sjukdomar. Han undersöker genen PTPN22 och dess koppling till autoimmun sjukdom och då främst reumatoid artrit (RA, ledgångsreumatism). Målet är att undersöka hur olika genvarianter av PTPN22 påverkar de immunreaktioner som orsakar ledgångsreumatism. Av vad vi vet från tidigare forskning har den här genen näst störst betydelse av alla gener för att utveckla sjukdomen, säger Marcus. Stora studier bekräftade resultat Marcus forskning kring PTPN22 började i ett samarbete mellan hans forskningsgrupp vid Karolinska Institutet och ett antal internationella samarbetspartners, bland annat ett läkemedelsföretag som ingår i Combine. Amerikanska forskare hade visat att olika varianter av PTPN22 gör att immunsystemet fungerar olika hos individer med de olika PTPN22- genena. Men det var inte känt vilken betydelse dessa skillnader har vid ledgångsreumatism. Det var här som Marcus och hans forskningskollegor kom in, och kunde besvara nya frågor kring PTPN22 och RA tack vare att många patienter och friska frivilliga tidigare hade donerat blod till den så kallade EIRAstudien som bedrivits i många år under ledning från Karolinska Institutet. Budbärare mellan gen och protein = mrna Studierna gick ut på att undersöka om genens budskap till cellen var annorlunda hos personer med RA än hos friska kontroller. Det kallas genuttryck och är den process som sker då en DNA-sekvens överförs till cellen för att till slut bli ett protein. Protein är en av kroppens huvudbeståndsdelar och Marcus Ronninger är medicine doktor efter sin disputation i maj Tidigare var han doktorand vid Karolinska Institutet, Enheten för reumatologi, Institutionen för medicin, Solna. Från början utbildade han sig till civilingenjör vid Linköpings universitet med inriktning mot teknisk biologi. Hans specialområden är genetik och bioinformatik, som är en kombination av biologi, matematik och datavetenskap. Marcus bor i Stockholm tillsammans med sambo. På fritiden brygger han gärna öl. En nyfunnen och spännande hobby, tycker Marcus Ronninger! kallades tidigare äggviteämne. Budbäraren mellan gen och cell kallas mrna (messengerrna). Vi kunde konstatera att förutom att PTPN22-varianten är överrepresenterad vid RA fanns även skillnader i mrna. Och skillnaderna var inte förorsakade av behandling mot sjukdomen. Lång men viktig väg Det kan kännas som väldigt långt mellan grundforskning och patientnytta, men fynden av skillnader i gener mellan friska och personer med sjukdom kan komma att bli viktiga ledtrådar till framställning av nya mediciner mot RA, där man med läkemedel hoppas kunna förändra funktionen hos den sjukdomsassocierade varianten av PTPN22 till att likna funktionen hos PTPN22 hos friska. Text Jenny Sunding 13 Foto Yvonne Enman

14 Introduktion till avsnitt om bättre behandling idag Utveckling av bättre behandling Behandlingsforskningen i Combine drivs utmed två huvudlinjer: För det första studerar vi hur de läkemedel som finns i dag kan användas på mer effektiva sätt. För det andra försöker vi utveckla helt nya behandlingsprinciper som baseras på forskningen om sjukdomarnas uppkomstmekanismer. I artiklarna i nästa del av vår skrift beskrivs vad som görs för att bättre använda dagens läkemedel. De läkemedel som nu finns för reumatiska sjukdomar, i synnerhet för artritsjukdomar, är mycket bättre än de som fanns för 15 år sedan. Tillsammans med tidigare insatt behandling och bättre uppföljning av behandlingsresultaten har patienter med reumatiska inflammationssjukdomar ett mycket bättre liv i dag än tidigare. Men fortfarande är det bara några få patienter som blir botade och de flesta läkemedel har god effekt bara hos vissa patienter, medan andra individer har mycket liten effekt av dem. Ett stort problem är att det fortfarande saknas bra metoder att i förväg bestämma vilken patient som har bäst nytta av vilket läkemedel. I stället tvingas läkare och patient att pröva olika läkemedel ett efter ett, för att efterhand se vilket som fungerar bäst för den enskilde patienten. Det händer också att ett tidigare verksamt läkemedel slutar att fungera och man måste börja om processen att pröva sig fram till vilket av de resterande tillgängliga läkemedlen som nu kan fungera. Ett av våra viktigaste projekt i Combine är därmed att utveckla metoder att redan från början avgöra vilken patient som bör ha vilket läkemedel. I första hand studerar vi om variationer i gener (farmakogenetik) eller variationer i proteinsammansättning eller antikroppar i blodprover (biomarkörer) kan användas för att bestämma vilka läkemedel som fungerar bäst för vilken patient. Avgörande för dessa studier är de kvalitetsregister och de biobanksprover som fås från patienter som behandlas med de olika läkemedlen. Ett särskilt område som länge varit unikt för den svenska forskningen är att vi också studerar hur livsstil och omgivningsfaktorer påverkar effekten av olika läkemedel. Under dessa studier har vi upptäckt att rökning inte bara utgör en riskfaktor för att drabbas av många av de reumatiska inflammationssjukdomarna, utan också att rökning kraftigt försämrar effekterna av behandling. Patienter med reumatiska sjukdomar liksom patienter med många andra inflammationssjukdomar drabbas också ofta av följdsjukdomar, och det är inte sällan dessa som ytterst orsakar en förtida död eller svåra handikapp för patienter med kronisk inflammation. Samtidigt utgör kännedom om dessa risker en viktig möjlighet att skapa prevention mot dessa följdsjukdomar. Text Professor Lars Klareskog 14

15 Mål Skräddarsydd behandling Genom att koppla information om diagnos, behandling och hälsoresultat med blod- och vävnadsprover från biobanker kommer forskarna ett steg närmare att kunna skräddarsy varje enskild patients behandling. För att utveckla nya läkemedel mot reumatisk sjukdom, och för att förstå hur vi bäst ska använda de läkemedel som finns, krävs kunskap om vilka mekanismer som ligger bakom uppkomst och förlopp vid reumatisk sjukdom, och vilka markörer som skvallrar om att en patient kommer att svara bra (eller inte alls bra) på en viss behandling. För att det ska vara någon idé att leta efter sådana biomarkörer, som speglar fysiologiska förändringar till följd av sjukdom, läkemedelsbehandling eller annan yttre påverkan, måste det finnas blod och vävnader att leta i. Likaså, för att förstå vilka behandlingar som fungerar bra (och inte bra) krävs att man kan följa effekten av dessa i stora patientgrupper. Docent Johan Askling vid Karolinska Institutet är ansvarig för en del inom Combine som utvecklar och använder kvalitetsregister och biobanker, så kallad infrastruktur för forskningen. Ett arbete som gör andra projekt möjliga och som i sin tur är uppdelat i tre områden: Registren som redan finns ska användas och utvecklas på bästa sätt, register för andra diagnoser än RA ska utvecklas, och robusta, kostnadseffektiva och kliniskt integrerade biobanker ska etableras. Den stora potentialen ligger i att sammanföra registren med biobankerna, då kan vi förstå betydelsen av biomarkörer i ljuset av kliniska behandlingsdata, säger Johan Askling. Bruk, förbättring och utveckling av register Kvalitetsregister innehåller information om patienternas diagnos, behandlingar och hälsoresultat. I Sverige finns ett 70-tal sådana register för olika patientgrupper. Svensk Reumatologis Kvalitetsregister (SRQ) inklusive ARTISregistret är exempel på register som används inom Combines forskning. Registren och kopplingar mellan dem kan till exempel hjälpa forskarna att bättre kartlägga hur vanliga våra reumatiska sjukdomar är. Det blir en slags landskapsbeskrivning över förekomsten Johan Askling är docent i epidemiologi och specialistläkare i reumatologi vid Karolinska Institutet. av sjukdomar och deras samsjuklighet. En nödvändig utgångspunkt för att vi ska förstå mer specifika frågor, säger Johan Askling. Exempel på specifika frågor är om biologiska läkemedel är säkra, hur många som får dem, och om effekten är värd pengarna. Med utvecklade registerdata ökar också förståelsen för vad som driver sjukdomar och deras samsjuklighet. Patientregistren tillika forskningen inom Combine fokuserar på RA. Ett mål är dock att överföra kunskaperna och erfarenheterna kring registerarbete till liknande men mer nystartade register för andra diagnoser, såsom spondylartriter och SLE vilka tillsammans med RA utgör de tre största familjerna av reumatiska sjukdomar. När vi flyttar fokus till andra diagnoser vill vi använda samma tänk som vi utvecklat för de befintliga registren inom RA. s s s Foto Micke Lundström 15

16 Biobanker bidrar till bättre vård Biobanker som består av frusna blodprover är ett viktigt redskap för forskarna, i synnerhet som nya tekniska landvinningar gjort det mycket lättare att utvinna stora mängder information även ur små mängder blod. Genom att skapa och koppla samman existerande lokala och regionala biobanker med kvalitetsregistren ökar möjligheterna att förstå vad som orsakar och driver reumatisk sjukdom, och därmed vilken vård och när vi ska erbjuda den till patienterna, säger Johan Askling. Han beskriver de tekniker som utvecklas och arbetet med att sammankoppla register som nya angreppssätt. Provtagningarna ska också vara integrerade med kliniken. Egentligen borde det vara lika naturligt att fylla i självskattningsformulär, att lämna blodprov till en biobank, som för doktorn att fylla i hur patienten mår och vilken behandling som ges. Allt hör samman i ett paket, biobanker är inte en separat verksamhet. Vi tror att integrering i kliniken kan öka deltagandet, sänka kostnaderna, och göra så att patienten och läkaren ser ett tydligare sammanhang än om biobanker, register och rutinsjukvård sköts som helt separata aktiviteter, och dessutom av olika personer, säger Johan Askling. Det ska också finnas ett system som överblickar proverna som har samlats in så att forskare från olika projekt ska kunna ta del av varandras analyser. Det gör att arbetet går snabbare och blir billigare. Den systematiska lagringen gör dessutom att det går Foto Yvonne Enman lättare att föra tillbaka data in i kvalitetsregistren, det vill säga att återinföra framtida forskningsresultat in i klinisk rutinsjukvård. Viktigt att poängtera är att all data inte lagras på samma ställe, både av legala- och integritetsskäl. Combines brukarråd med patientrepresentanter är ett viktigt bollplank i frågan då arbetet är förenat med en hel del etiska frågeställningar. Vi vet att de allra flesta ser värdet i att samla in information för att kunna få bättre vård i dag, i morgon och för nästa generation. Men vi vet också att bland forskare, kliniker och patienter finns olika åsikter som vi måste vara lyhörda för, säger Johan Askling. Ett exempel på en sådan fundering är hur akademin kan använda läkemedelsindustrins resurser utan att sälja ut patienternas data. Combine har tagit fram en tydlig modell för hur sådant samarbete kan gå till, säger Johan Askling. Skräddarsydda behandlingar Johan Askling och hans kollegor ingår i en nationellt sammansatt arbetsgrupp som jobbar på uppdrag av Svensk Reumatologisk Förening. Innan året är slut hoppas jag att vi kunnat starta en stor gemensam biobanksverkamhet kopplad till kvalitetsregistret. Om ytterligare fem år har vi ännu fler sådana biobanker kopplade till kvalitetsregister är utanför reumatologin. Vi får se vilka ansatser som blev bättre än vi trott, inte så bra som vi trott, och vilka som inte visar sig leva upp till de krav som nästa generation av tekniska möjligheter kräver. Det är ett föränderligt landskap som vi måste vara ödmjuka inför, säger Johan Askling. Det finns många stora biobanker men få exempel på integrering av kvalitetsregister i klinisk praxis. Det är ingen konst att samla in prover från patienter. Utmaningen är att skapa ett system som är billigt, robust och håller i 10 år. Visst skulle det vara trevligt att ha alla proverna nu, men vi har istället valt att undersöka noga hur vi gör det på bästa sätt innan vi drar igång, säger Johan Askling. Summeringen är att ju mer forskarna förstår om vad som egentligen händer i kroppen vid reumatisk sjukdom, desto bättre möjligheter att skräddarsy behandlingar. Det är uppenbart att RA inte är en eller två, utan nästan lika många sjukdomar som det finns patienter. I den bästa av världar lyckas vi dessutom stänga av sjukdomen innan den uppstår, men då behöver vi mer information än den vi kan få från kliniska data. Vi behöver koppla ihop dessa med biologisk information, säger Johan Askling. Text Jenny Sunding 16

17 Rökning en miljöfaktor av betydelse Några av de viktigaste resultaten i Combine rör rökningens påverkan både för att få RA, sjukdomens utveckling, prognos och nytta av läkemedel. Det ger personer med RA och deras familjer goda grunder för att inte röka. Foto Privat Utvecklingen av medicinska behandlingsmöjligheter av reumatoid artrit, RA, har tagit jättekliv framåt under det senaste decenniet. De så kallade biologiska läkemedlen fungerar inne i immunsystemet genom att hämma processer som driver den inflammation som är en grundpelare i sjukdomen. Men tyvärr har inte alla nytta av dem. Ungefär en tredjedel av alla behandlade har god effekt, en tredjedel har måttlig nytta och den sista tredjedelen har ingen effekt. Varför är det så? I våra studier undersöker vi om olika antikroppar och genvarianter kan ha betydelse för behandlingseffekten. Till det lägger vi faktorer om sjukdomen som kön, antal svullna och ömma leder och andra sjukdomsfaktorer. Och så samlar vi information om rökning och andra livsstilsfaktorer, säger Saedis Saevarsdottir. Det önskvärda målet är att i ett blodprov finna faktorer som visar vilket behandlingsalternativ som passar varje person bäst. Risk att insjukna Forskning om rökning, och rökning i kombination med en eller två riskgener, visar att den som röker och inte har RA dubblerar sin risk att insjukna. De som har viss ärftlig benägenhet kan öka risken med upp till 40 gånger. Det betyder att barn till personer med RA kan öka sin risk att insjukna upp till 40 gånger om de röker. Faktiskt skulle 20 % av alla med RA sluppit sin sjukdom om de inte rökt. Allvarig sjukdom kunde undvikits hos 33 %. Rökare har mindre chans Det är invecklat att jämföra olika behandlingar med varandra eftersom det finns många olika alternativ. Läkemedel provas i en viss ordning och också vartefter de tagits fram. Därför kan det vara svårt hitta personer med samma sjukdomsintensitet, samma sjukdomsuttryck och samma behandlingsgång. Medicine doktor Saedis Saevarsdottir är reumatolog på Karolinska universitetssjukhuset. Fritiden ägnar hon åt familjen med 3 barn som håller på med musik och idrott. På semestrarna åker de gärna skidor och besöker familjen som bor både i Sverige, på Island och i Sydney, Australien, där bilden är tagen. Därför fokuserar vi i nuläget på vilka faktorer har betydelse för effekten av varje läkemedel i sig. Vi har jämfört effekten av metotrexat och TNF-hämmande läkemedel hos rökare med de som inte röker. Och där ser vi skillnader. Resultaten visar att de som röker har betydligt sämre effekt av behandling med metotrexat och också med TNF-hämmare än icke-rökare. Av hela gruppen nyinsjuknade patienter oavsett behandling har rökare också mindre chans att få kontroll på sjukdomsaktiviteten än icke rökare. Rökningen påverkar också graden av ledförstörelse. Sammanfattning Rökare med RA har mindre chans att svara på dagens behandling. De som slutat röka svarar lika bra på metotrexat och anti-tnf-behandling som de som aldrig rökt, men det återstår att undersöka nyttan av rökstopp före behandlingsstart. Vi tycker att fynden ger starka argument för att rekommendera rökavvänjning som en väsentlig del av behandlingen för RA-patienter. Därför erbjuder vi rökavvänjning på kliniken, avslutar Saedis Saevarsdottir. Text Yvonne Enman Mycket god effekt av läkemedel i % Metotrexat Anti-TNF Av de som aldrig rökt Av de som slutat Av de som röker

18 Samsjuklighet En hjärtefråga Umeåforskarna har funnit att en orsak till för tidig död vid RA är hjärt-kärlsjukdom. En orsak god som någon att undersöka varför. På Norrlands universitetssjukhus i Umeå utgår ett forskningsområde från patienter med tidig reumatoid artrit. Projektet innefattar sjukdomens progress, dess långtidsprognos med fokus på hjärt-kärlsjuklighet vid reumatoid artrit (RA, ledgångsreumatism) men även med analys på analys av prover tagna innan symtomdebut. Drivande är professor Solbritt Rantapää-Dahlqvist som tidigt under sin forskningsbana fångades av frågan: Varför har så många av mina patienter dött? När hon undersökte saken visade sig en vanlig orsak vara just samsjuklighet i hjärt- och kärlsjukdom. Det blev startskottet för henne och så många av kollegorna som driver frågan vidare. Från start och framåt Inom Combine rekryteras alla individer som insjuknar i den norra regionen i en grupp som forskarna följer under många år framåt i tiden. Patienterna får svara på frågor och då speciellt vad gäller hjärt- och kärlhändelser. Information samlas om hur sjukdomen beter sig och hur personerna svarar på olika behandlingar. Blodprover analyseras för att se inflammationsmarkörer och autoantikroppar vilka utgör ett bra och tämligen nytt sätt att kategorisera sjukdomen efter. Många olika studier av olika patientgrupper Andra studier avseende patienter med nyinsjuknad RA sker på hela gruppen personer med RA eller små grupper i speciella studier som exempelvis en fysisk träningsstudie som nu avslutats. Genom olika registerstudier fortsätter jakten på kunskap om dödlighet på grund av hjärt-kärlsjukdom, men även fysiologiska analyser med studier av kärlens styvhet och dess betydelse. Om det finns ett samband mellan anti-tnfbehandling och samsjuklighet är en annan frågeställning. Forskarna söker också samband mellan olika genvarianter och hjärt-kärlsjuklighet. I familjestudier söks genetiska markörer, 18 Läkare och forskare är också människor. På bilden är professor Solbritt Rantapää-Dahlqvist, tillsammans med barnbarnen. ett riktigt detektivarbete både vad gäller markörerna men också att spåra familjer med RA-gener i sig och samtidig hjärt-kärlsjukdom. Biobanken Med stöd också från andra program än Combine fortsätter studier med frusna blodprover från Biobanken i Umeå som insamlats kontinuerligt från hela befolkningen framför allt i Västerbotten och delvis i Norrbotten. Ett viktigt resultat därifrån var fyndet av att antikroppar mot aminosyran cirtullin finns i blodet och att mängden stegras närmare insjuknande. De resultaten kom genom analyser av blod som lämnats innan ledgångsreumatismen brutit ut och sedan jämförts med prover från samma person efter debut. Det är frivilligt att lämna blodprover till Medicinska Biobanken men jag tycker alla borde göra det för det hjälper forskningen i analys av sjukdomens uppkomst, säger Solbritt Rantapää-Dahlqvist. Text Yvonne Enman Combine ger en möjlighet till möten mellan forskare från olika delar av landet. Möten och diskussioner som ger nya infallsvinklar på studierna, och möjligheter till samarbeten mellan forskningsenheterna. Resultat från den experimentella forskningen kan överföras till studier på människor. Forskning på de reumatiska sjukdomarna är angelägna, säger professor Solbritt Rantapää-Dahlqvist. Foto Privat

19 Hur kan man minska åderförkalkning vid RA Ökningen av hjärt-kärlsjukdom hos RA-patienter börjar först efter debuten av RA-sjukdomen, vilket ger möjlighet till förebyggande behandling av åderförkalkning vid RA. Personer med RA löper en större risk att insjukna och att dö i hjärt-kärlsjukdom jämfört med normalbefolkningen. Genom att tidigt upptäcka en begynnande åderförkalkning skulle det gå att förutse vem som kommer att råka illa ut, och då finns också en förhoppning att kunna förhindra det. Därför är det viktigt att följa patienterna noga med tanke på traditionella riskfaktorer och att hålla sjukdomens inflammation i schack. Halspulsåderns väggtjocklek Anna Södergren mätte med ultraljud tjockleken på halspulsåderns innersta kärlvägg (intima media). Hon ville veta om det fanns skillnader mellan personer som nyligen insjuknat i RA och friska kontroller. Från början var det inte några skillnader mellan dem som insjuknat i RA och personerna ur normalbefolkningen. Men efter 18 månader och efter fem år hade patienterna ökat halspulsåderns väggtjocklek, medan ökningen tog 5 år hos kontrollpersonerna. Ökningen var också mindre hos kontrollerna. Kärlens stelhet, ett mått på åderförkalkning Bland det första som händer vid åderförkalkning är att kärlen blir stelare. Det går att mäta i en pulsåder i överarmen. Först mäter forskarna pulsåderns diameter. Därefter stasar de överarmen i fem minuter och när de släpper på stasen börjar blodet rinna igen och huden rodnar när kärlen vidgar sig. Det beror på att endotelcellerna som sitter på den innersta kärlväggen fungerar. Blir pulsådern bredare betyder det att endotelcellerna fungerar bra. Jag fann ingen skillnad mellan personerna med RA och kontrollerna vare sig vid studiens början, efter 18 månader eller 5 år. Vi fann att personerna med RA fått stelare kärl under de 5 år efter RA-diagnosen som vi följt dem, säger Anna. Anna Södergren disputerade 2008 under ämnet epidemiologiska och patogena aspekter på hjärt- och kärlsjukdom vid reumatoid artrit. Nu är hon mammaledig med lilla Olle som föddes i februari och som också har en 6-årig syster. När Anna har möjlighet tränar hon löpning och dansar squaredance. Hon har siktet inställt på att bli specialist i reumatologi. Inom forskningen fortsätter hon med hjärt- och kärlsjuklighet, men kommer att bredda sig till flera sjukdomar som exempelvis psoriasisartrit. SCORE ett sätt att mäta risk Ett ofta förekommande sätt att ta reda på om en person löper risk att drabbas av hjärt-kärlhändelser är att räkna fram en siffra som baseras på traditionella riskfaktorer som blodtryck, blodfetter, ålder, kön, rökning. Den ger ett mått, SCORE, på risken att dö inom 10 år i hjärt-kärlsjukdom. Vi undersökte om den siffran var relaterad till att mäta risken. Mätningen av halspulsåderns väggtjocklek var relaterad till detta SCORE, men stelhetsmätningen gav ingen sådan relation, säger Anna Södergren. I studierna har de också mätt markörer i blodet som skulle kunna ha ett samband med att kärlen mår dåligt och håller på att börja åderförkalkas. Personerna med RA hade högre nivåer av dessa markörer redan vid insjuknandet i sin reumatiska sjukdom, jämfört med friska kontroller. Detta skulle kunna tyda på att personer med RA redan när diagnosen sätts har början till åderförkalkning, vilket ytterligare visar på vikten av att dessa personer behandlas så bra det går avseende de traditionella riskfaktorerna, till exempel att inte röka, inte ha högt blodryck och inte ha höga blodfetter. Text Yvonne Enman 19 Foto Yvonne Enman

20 Hjärt- och kärlproblem förstärks av svår sjukdom RA skadar kroppens leder men är inte en dödlig sjukdom. Så löd den allmänna uppfattningen för några decennier sedan. Nu visar ett stort antal forskningsstudier mot annat håll. Den vanligaste bakomliggande dödsorsaken är hjärt- och kärlsjukdomar. Både sjukligheten och dödligheten i hjärt-kärlsjukdomar är ökad hos patienter med RA jämfört med normalbefolkningen. Lena Innala ingår i den arbetsgrupp på universitetssjukhuset i Umeå som studerar patienter som förutom sin grundsjukdom har andra komplikationer, främst kardiovaskulära sjukdomar. I Lenas kommande avhandling ingår bland annat en framåtblickande, så kallad prospektiv, studie där forskningsgruppen följt patienter från Sveriges norra region ur det nationella RA-registret sedan dess start Nysjuka patienter I april 2008 gjordes de första sammanställningarna, då hade forskarna följt 442 nydebuterade RA-patienter i sammanlagt fem år för varje patient. För att vara nydebuterad ska patienten ha visat första sjukdomssymtom senast 12 månader före studiens start. De flesta studier inom detta område är tvärsnittsstudier eller retrospektiva studier, det innebär att patienterna bara följs under en kort period och/eller att de har haft sina sjukdomar väldigt länge. Mer sällan har patienterna följts från det att sjukdomen startar, säger Lena Innala. Läkarna på de lokala reumatologenheterna har undersökt patienterna och regelbundet samlat sjukdomsrelaterade, inflammatoriska samt kardiovaskulära data under de fem åren. I början och i slutet av perioden fick patienterna också fylla i en enkät med frågor rörande samsjuklighet, till exempel om de tidigare varit drabbade av någon hjärt- kärlhändelse, om de är rökare, har diabetes, högt blodtryck samt vilka läkemedel de använder. Forskningen är jätteintressant och det känns viktigt att försöka ta fram fasta riktlinjer för behandling. Jag är så tacksam över patienterna som har hjälpt oss genom att fylla i alla dessa enkäter, säger Lena Innala som är överläkare och doktorand vid Norrlands universitetssjukhus i Umeå. 20 Foto Jenny Sunding Viktigt att hålla koll Under de fem uppföljningsåren hade 48 patienter haft en ny hjärtkärl-händelse, merparten hjärtinfarkter och stroke. Tolv av dem med dödlig utgång. Vi kunde se att traditionella riskfaktorer stod för en del. Stigande ålder, manligt kön och tidigare hjärt-kärlhändelser ökar också risken, men dessa faktorer är inte hela förklaringen. Det mest intressanta utfallet visade sig komma ur grundsjukdomen RA. Risken att drabbas av hjärt-kärlproblem förstärks om patienten har en svår sjukdom med hög inflammationsaktivitet, tidigt i sjukdomen och över tid, medan antireumatisk behandling minskar risken. Att dämpa den reumatiska sjukdomsaktiviteten är av största betydelse ur både led- och kardiovaskulär aspekt. Gör de livsstilsförändringar som krävs, genom att till exempel sluta röka och att sänka blodtrycket! Riktlinjer för behandling I en ny studie använder Lena samma patientgrupp s s s