Baklobshormon. Endokrin farmakologi. Hypofysen. Hypofysen. Hypofysen. Baklobshormon. Hormoner från hypofysens baklob:

Transkript

1 Endokrin farmakologi Könshormoner Baklobshormon (hypofysen) Medel mot magsår Antidiabetika Baklobshormon Hormoner från hypofysens baklob: Oxytocin Vasopressin = ADH (anti-diuretiskt hormon) Hypofysen Hypofysen Från hypofysens framlob frisätts tex ACTH, TSH, GH, FSH, LH, prolaktin. Frisättning av dessa hormoner regleras via hypotalamiska faktorer/hormon som frisätts till hypofysens portådersystem. Hypofysen Hypofysens baklob, neurohypofysen. Nervceller med cellkroppar i hypotalamus har sina nervterminaler här och frisätter sina signalsubstanser/hormoner till blodet. Anti-diuretiskt hormon (ADH, vasopressin) och oxytocin. Två snarlika peptider om vardera 9 aminosyror (nonapeptider). Skiljer i position 3 (Phe, Ile) och 8 (Arg, Leu). Baklobshormon Oxytocin: Ile Tyr Gln Asn NH 2 - Cys - S - S - Cys Pro Leu Gly Vasopressin = ADH (anti-diuretiskt hormon): Phe Tyr Gln Asn NH 2 - Cys - S - S - Cys Pro Arg Gly Båda peptiderna är C-terminalt amiderade. 1

2 Oxytocin Oxytocin (Syntocinon), halveringstid ca 10 min, används för att: Stimulera bröstkörteltömning, motverka mjölkstockning. Stimulerar kontraktila celler i bröstkörtlar. Ges som nässpray, nässlemhinnan har större porer mellan celler än andra slemhinnor. Sätta igång förlossning. Stimulerar till rytmisk kontraktion av livmodern. En oxytocinantagonist, atosiban (Tractocile), används för att fördröja förlossning. ADH/Vasopressin Anti-diuretisk effekt av ADH beror på effekt på samlingsrören i nefron. Här verkar ADH på V 2 -receptorer som orsakar ökad vattenpermeabilitet i samlingsrören. V 2 -receptorer är G- proteinkopplade receptorer som aktiverar adenylat cyklas och ger camp som second messenger. Rang & Dale Fig 24.1 (2007), Fig 28.1 (2011) ADH/Vasopressin Ökad vattenpermeabilitet i samlingsrören beror på att antalet vattenkanaler (aquaporiner) i cellmembranerna ökar efter ADH-stimulering. Vasopressin Vasopressins kärlkontraherande effekter orsakas av effekt på V 1 -receptorer på glatt muskel. Dessa är G- proteinkopplade receptorer som aktiverar protein kinas C med bildning av diacylglycerol (DAG) och inositoltrifosfat (IP 3 ) som second messengers. V 1 -receptorer har låg affinitet för Vasopressin och därför krävs höga koncentrationer för stimulering. Sådana koncentrationer uppnås ej fysiologiskt utan först vid tex mycket stor blodförlust. Rang & Dale Fig 24.9 (2007), Fig 28.5 (2011) Vasopressin Normalt har ADH/vasopressin huvudsakligen antidiuretisk effekt via V 2 -receptorer. Endast vid svåra blodtrycksfall (tex vid stor blödning) blir vasopressinkoncentrationen i blodet tillräckligt hög för att ge vasokonstriktion via V 1 -receptorer. Alkohol hämmar ADH-frisättning från hypofysen, litium gör samlingsrören mindre känsliga för ADH. Båda ger därmed ökade urinvolymer. Desmopressin Vasopressin används inte som läkemedel. Desmopressin (1-deamino-D-Arg 8 -vasopressin) används för anti-diuretisk effekt och har jämfört med vasopressin: 12 gånger högre anti-diuretisk potens 0.4% av vasopressor potens Således stor effekt på V 2 -receptorer och mycket låg effekt på V 1 -receptorer. 2

3 Desmopressin Halveringstiden för desmopressin i plasma är ca 75 min jämfört med ca 10 min för vasopressin. Desmopressin används vid central typ av diabetes insipidus som beror på ADH-brist. Desmopressin - Biologisk tillgänglighet Intranasal administrering: F = 3-5% ( ), dos till vuxna ca µg, 1-2 gånger per dag. Peroral administrering: F = % ( ), dos till vuxna ca 100 µg, 3 gånger per dag. Används även mot enures (sängvätning) för barn över 5 år. Tillförs ofta som nässpray för absorption genom näsans slemhinna, även peroral beredning finns. Desmopressin Blödarsjukdomar Används också för att stimulera frisättning av koagulationsfaktorer vid blödningsbenägenhet. Klassisk hemofili, hemofili A, orsakas av brist på faktor VIII i koagulationskaskaden. Faktor VIII är en cofaktor till faktor IX. Hemofili B orsakas av brist på faktor IX. Rang & Dale Fig 21.2 (2007), Fig 24.2 (2011) Blödarsjukdomar Den vanligaste blödarsjukan i Sverige är von Willebrands sjukdom som beror på brist på von Willebrands faktor, ett protein som produceras av och frisätts från endotelceller. Faktorn binder till till trombocyter och medverkar till deras adhesion vid vävnadsskada. I plasma binder von Willebrands faktor också till faktor VIII och skyddar faktor VIII från degradering. Desmopressin Desmopressin stimulerar frisättning av faktor VIII från levern och av von Willebrands faktor från endotelceller. Används vid hemofili A samt vid von Willebrands sjukdom. Brist på von Willebrands faktor är alltid associerat med brist på faktor VIII. 3

4 Andra vasopressin-analoger Felypressin, Phe 2 -Lys 8 -vasopressin, tillsatts till lokalanestetika (Citanest Dental Octapressin), ger vasokonstriktion. Terlipressin, N-(Glycylglycylglycyl)-8-Llysinvasopressin, används vid blödande esofagusvaricer (åderbrock i matstrupen), ger vasokonstriktion. Används vid hyperthyreos som ofta är en autoimmun sjukdom med antikroppar som stimulerar TSHreceptorn. Vid hyperthyreos föreligger hög metabolism, värmekänslighet, nervositet, tremor, takykardi samt ökad aptit. Två typer av farmakologisk behandling: - Symptomatisk behandling: beta-blockare. - som minskar frisättning av hormon. Thyroidea Funktionell enhet i thyroidea är follikeln, en samling celler som omger en central hålighet innehållande kolloid (thyroglobulin, förstadium till thyroideahormon). Thyroglobulin Kolloiden i folliklar är fylld med thyroglobulin, ett stort glykoprotein med ca 115 tyrosin. Molekylvikt ca 660 kda, 5500 aminosyror, 300 kolhydratrester. I detta protein sker jodering av tyrosin med hjälp av ett enzym, thyroperoxidas. Joderade tyrosin sätts sedan ihop till T 3 (trijod-tyronin) och T 4 (tyroxin). För frisättning av thyroideahormon sker endocytos och degradering av thyroglobulin vilket frigör T 3 och T 4. Det antas att hela thyroglobulinmolekylen måste brytas ner för att bilda 2-5 molekyler av tyroxin! Bildning av thyroideahormon Thyroperoxidas Thyroperoxidas är ett enzym som med hjälp av väteperoxid oxiderar iodid så att det kan reagera med tyrosin. Rang & Dale Fig 29.1 (2007), Fig 33.1 (2011) Rang & Dale Fig 29.2 (2007), Fig 33.2 (2011) 4

5 Thyroideahormon Iodering av tyrosin i thyroglobulin leder till MIT (mono-iodtyrosin) och DIT (di-iodtyrosin) som kan kopplas samman till T 3 och T 4. Thyroideahormon Frisättning av thyroideahormon regleras av TSH från hypofysen men kan också stimuleras av autoantikroppar mot TSH-receptorn. T 3 är som hormon betydligt mer aktivt än T 4, ute i vävnader kan T 4 omvandlas till T 3. Intracellulära receptorer (jfr steroidreceptorer) är transkriptionsfaktorer som reglerar uttryck av olika gener, tex ökat uttryck av beta-receptorer i hjärtat. Rang & Dale Fig 29.3 (2007) Två olika preparat (propyltiourazil, PTU, samt tiamazol = methimazole i Rang & Dale) används. Båda hämmar thyroperoxidas och därmed bildning av thyroideahormon. PTU hämmar även omvandling av T 4 till T 3 i periferin och kan därför ha något snabbare effekt. Eftersom det finns stora lager av hormon i thyroidea kan det ta 6-8 veckor innan normal funktion är återställd. Betablockare kan användas för att motverka symptom under tiden tills thyreostatika får full effekt. Rang & Dale Fig 29.6 (2007), Fig 33.5 (2011) PTU har halveringstid på ca 1 tim, doseras 3-4 gånger/dygn. Tiamazol har halveringstid på 4-5 tim, doseras 2 gånger/dygn. Båda preparat kan ge agranulocytos. Ulcussjukdom: Medel mot magsår Sår i magsäck eller i duodenum (tolvfingertarmen). Smärtsamt, risk för stora blödningar. Beror sannolikt på rubbad balans mellan aggressiva faktorer och skyddande faktorer i slemhinnan. 5

6 Aggressiva faktorer Saltsyra: 1.5 ml 0.15M saltsyra (HCl, ph<1) produceras varje dag av Parietal celler. Pepsin: produceras och frisätts som pepsinogen (inaktivt) från Chief cells. Aktiveras av syra, speciellt i kombination med aktivt pepsin, surt ph optimum. Inaktivt vid ph>5. Skyddande faktorer Slemlager: binder till sig bikarbonat och bidrager till att hålla ph omkring 6-7 nära slemhinnans celler. Prostaglandiner (PGE 2 ): - stimulerar slemsekretion - stimulerar bikarbonatsekretion - hämmar syrasekretion - orsakar vasodilatation (sköljer bort eventuell syra som tagit sig genom slemhinnan) Helicobacter pylori Bakterie som förekommer hos så gott som alla som har duodenala sår och hos flertalet med magsår. Många har bakterien utan att ha sår. Bakterien förekommer huvudsakligen i antrumslemhinnan. I corpusregionen produceras syra och pepsin. I antrumregionen finns gastrinbildande celler. Magsäcken Reglering av syrasekretion Syrasekretion stimuleras av gastrin, ett hormon som produceras i antrumslemhinnan, av histamin som produceras av ECL-celler ( enterochromaffin-like ) lokalt i corpusslemhinnan samt av acetylkolin från parasympatiska nervsystemet. Syrasekretion hämmas av prostaglandin (PGE 2 ). Reglering av syrasekretion Vid åsyn/lukt av mat och intag av mat stimulerar parasympatiska nervsystemet (acetylkolin, muskarinreceptorer) till syrasekretion. Födointaget gör att syran i magsäcken späds ut, ph stiger. Vid förhöjt ph i antrumregionen frisätts gastrin som via blodet förs till corpusregionen och stimulerar syraproduktion (sannolikt via frisättning av histamin från ECL-celler ( enterochromaffin-like ). 6

7 Helicobacter pylori H. Pylori producerar stora mängder av enzymet ureas som spjälkar urea till ammoniak och koldioxid. O ureas H 2 O + NH 2 C NH 2 2 NH 3 + CO 2 Ammoniak är basiskt och binder upp vätejoner vilket leder till lokalt förhöjt ph där ureas verkar. NH 4 + H + Helicobacter pylori Bildningen av amoniak i antrumregionen orsakar obefogat högt ph vilket stimulerar till gastrinfrisättning och ökad syrasekretion. Möjlig orsak till att H. Pylori ger magsår. Reglering av syrasekretion Syrasekretion kan hämmas av prostaglandinanalog (misoprostol), antikolinergika (atropinliknande läkemedel), histamin H 2 -receptorblockare samt protonpumpshämmare. Misoprostol endast vid NSAID-inducerade problem (ej till gravida). Syrasekretion - protonpump Syrasekretion från parietalceller sker med hjälp av ett K + /H + -ATPas (protonpump). H 2 -receptorblockare inkluderar ranitidin (Inside, Zantac) och famotidin (Pepcid). Protonpumpshämmare Protonpumpshämmare aktiveras vid ph < 3 och reagerar kovalent med SH-grupp i protonpump. Ger irreversibel hämning av protonpumpen. Halveringstiden i blodet är tim men syrasekretion hämmas i timmar. Parietalcellerna måste producera nya protonpumpar. Yan et al., Bioorg Med Chem Lett. 21: , Protonpumpshämmare Protonpumpshämmare ansamlas i sur miljö ( base trapping ) i canaliculi i aktiva parietalceller. De når cellerna via blodet och tillförs i beredningsformer som skyddar läkemedlet från magsäckens sura miljö där de annars skulle aktiveras och reagera ospecifikt med tex komponenter i födan. canaliculi 7

8 Magsår Vid magsår kombineras syrasekretionshämmare vanligen med antibakteriella medel som eliminerar Helicobacter pylori tex metronidazol (Flagyl), klaritromycin (Klacid), amoxicillin (Amimox, Imacillin). Antacida Antacida är syraneutraliserande läkemedel, verkar ej genom att hämma sekretionen av syra. Innehåller vanligen basiska salter av calcium, magnesium eller aluminium. De basiska salterna neutraliserar syran i magsäcken. Exempel: Novalucol, Novaluzid, Rennie. 8