Från Antibiotika till Clostridium Difficile

Transkript

1 Från Antibiotika till Clostridium Difficile

2 1. Clostridium difficile här och nu Under det senaste decenniet har det skett en dramatisk ökning av användningen av bredspektrumantibiotika i de nordiska länderna. Det beror i huvudsak på det ökade antalet patienter som behöver behandling mot olika allvarliga infektioner. En indirekt konsekvens av den ökade användningen av bredspektrumantibiotika är den lika stora ökningen av patienter som lider av infektioner som orsakas av bakterien Clostridium difficile. I den här diskussionsartikeln kommer orsaker och konsekvenser att belysas. Vi blir bara äldre och äldre. Så har det varit de senaste hundra åren. Och allt visar på att det kommer att fortsätta att vara så i ytterligare år. En längre förväntad livslängd innebär också en ökning av den äldre befolkningen, som behöver mer medicinsk behandling. Å andra sidan bidrar fler behandlingsalternativ till en längre förväntad livslängd. De nordiska länderna står också inför en ökning av allvarligt sjuka patienter och fler med kroniska sjukdomar. Sjukvården kommer behöva hantera fler patienter med cancer och fler i behov av organtransplantationer. En direkt konsekvens av dessa omständigheter innebär att fler patienter behandlas för livshotande infektioner och att förhindra sjukdomar med större mängder bredspektrumantibiotika. Det ger upphov till oro bland experter som arbetar i dagens sjukvård. Överdriven användning av dessa antibiotika har lett till växande problem med resistens en situation som också har observerats på nordiska sjukhus. Farlig bacill allt vanligare En indirekt konsekvens av den tilltagande användningen av bredspektrumantibiotika är den ökande prevalensen av den obehagliga bakterien Clostridium difficile (C. diff), som under de senaste tio åren har orsakat fler och fler allvarliga infektioner (CDI) på sjukhusen. Användningen av bredspektrumantibiotika är inte en direkt orsak till CDI, men tillväxtförhållandena för C. diff är en förstörd tarmflora som orsakas av bredspektrumantibiotika. I den här diskussionsartikeln beskriver ett antal experter ett sjukvårdssystem som tar emot allt fler patienter som behöver behandling för svåra infektioner. För de här patienterna finns det ett behov av nya behandlingsalternativ som riktar sig mot de problem som är förenade med C. diff. Livshotande och dyrt Varje år skördar den här bakterien ett antal liv på de nordiska sjukhusen, och i de här länderna uppskattas antalet fall av C. diffassocierad infektion (CDI) till Trenden drivs bland annat på av en mycket hög återfallsfrekvens. Ungefär 25 procent av de drabbade patienterna upplever minst ett återfall av infektionen 2-3. Källa: Bauer et al. ESCMID guidelines for treatment of CDI. Microbiol infect 2009;15: och McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97: Dessutom upptar Clostridium difficile en ökande andel av budgeten på de nordiska sjukhusen. Ett fall av CDI kostar uppskattningsvis ungefär 10 extra sängdagar per patient 4. Utöver det måste patienterna isoleras med allt vad det innebär i kostnader för personal, utrustning osv. 2. Trender i användning av antibiotika på de nordiska sjukhusen under det senaste decenniet Flera av de ledande experterna i Norden inom infektionssjukdomar och mikrobiologi har ställt upp för att medverka i denna rapport. Samtliga är överens om att antibiotika användningen i de nordiska länderna ökar - en trend som verkligen tagit fart de senaste tio åren. De intervjuade experterna grundar sina fynd på egna erfarenheter, men de hänvisar också till registerdata. Ökningen ses mest inom användningen av bredspektrumantibiotika en trend som omfattar både sjukhusen och primärvården. [ Sjukvårdssektorn speglar ett samhälle som i allmänhet står under ett ökat tryck. Både praktiserande läkare och patienter känner ett enormt tryck och det kan leda till olämplig förskrivning av antibiotika. Dr Torbjörn Norén, MD, Universitetssjukhuset Örebro, Sverige] Bredspektrumantibiotika driver på trenden I de nordiska länderna har det blivit tydligt att bredspektrumantibiotika ökar i användning. Användningen av bredspektrumantibiotika är ett resultat av ökade empiriska diagnoser och behandlingar, vilket betyder att det finns ett behov av att behandla mot så många mikrober som möjligt på samma gång. [ Varje dag måste vi välja mellan att rädda våra patienter eller bakterierna i ekosystemet, Dr Lars Østergaard, MC, Aarhus Universitetshospital, Skejby, Danmark] Flera av de experter som intervjuades tillade att det kan vara något av en förenkling att säga att användningen av bredspektrumantibiotika per patient har ökat. En studie av patientsammansättning avslöjar att en ökande andel utgörs av patienter som behöver behandling med bredspektrumantibiotika. Men om vi tar med den ökande andelen av sjukhusinlagda patienter som behöver antibiotika i beräkningen, finner vi att kurvan för antibiotikaanvändning verkar ha planat ut. 1

3 Den globala utmaningen Förutom de demografiska behoven av att behandla patienter med bredspektrumantibiotika påpekar experterna att den ökade rörligheten mellan kontinenterna skapar nya utmaningar. Sjukhusen i de nordiska länderna möts dagligen av patienter som har drabbats av resistenta bakterier i andra delar av världen. Experterna är i allmänhet överens om att den största framtida utmaningen som vi står inför när det gäller användningen av antibiotika i de nordiska länderna är gramnegativa bakterier, som kommer från exempelvis de asiatiska länderna. 3. De nordiska länderna hanterar antibiotika frågan på olika vis I Danmark är läkarna medvetna om den ökade användningen av antibiotika. En del betonar att det finns uppenbara fördelar med behandlingar som är så effektiva som möjligt när det gäller attacker från olika mikroorganismer. De danska experterna och andra nordiska experter tror att Danmark är det minst restriktiva landet av de fyra nordiska länderna när det gäller användningen av bredspektrumantibiotika inom sjukvården. Det finns en del skilda åsikter huruvida detta bara är ett problem bland andra eller om det faktiskt är ett allvarligt problem. I Danmark finns det inga allmänna, sanktionerade riktlinjer som institutioner, till exempel sjukhus, måste följa. Lokalt på vissa sjukhus har dock särskilda arbetsgrupper bildats för att övervaka användningen av antibiotika och formulera riktlinjer för antibiotikaanvändning. På regional nivå har en uppsättning riktlinjer fastställts för hur bredspektrumantibiotika får användas, med särskild tonvikt på att minska användningen. Men det finns ännu inte några nationella riktlinjer på området. I Sverige har övervakningen och kontrollen av användningen av antibiotika delegerats till organisationen STRAMA (Samverkan mot antibiotikaresistens). STRAMA, som är en del av svenska Smittskyddsinstitutet, består av grupper i varje län i Sverige och har en representant på varje sjukhus för att säkerställa att riktlinjerna följs. De svenska läkarna är mycket medvetna om den ökade användningen av bredspektrumantibiotika. Enligt sjukhusläkarna drivs den ökande användningen främst på av primärvården. STRAMA fokuserar starkt på att säkerställa mycket detaljerade granskningar av patientjournaler och snabba diagnoser av vilken mikrob som är orsak till behandlingen. STRAMAs riktlinjer godtas som gällande behandlingsriktlinjer på nationell nivå och följs i allmänhet av alla svenska sjukhus. Precis som i de övriga nordiska länderna rapporterar även läkare i Norge en ökad användning av i synnerhet bredspektrumantibiotika. Norge har nationella avsiktsförklaringar för att minska användningen av bredspektrumantibiotika, vilket har lett till nationella behandlingsriktlinjer som förväntas tas i bruk under hösten Idag är det mycket upp till den enskilda läkaren eller sjukhusavdelningen att bestämma hur man ska tolka de riktlinjer som gäller för behandlingen. I Finland ser man också en ökad användning av bredspektrumantibiotika, och precis som i de andra nordiska länderna menar experterna att det är oundvikligt. Det finns inga gällande behandlingsriktlinjer för användningen av (bredspektrum) antibiotika i Finland. Men bland finska läkare finns ett starkt fokus på hur man undviker onödig användning av bredspektrumantibiotika. De finska experterna betonar att hela det finska behandlingssynsättet genomsyras av en allmän inställning att undvika förskrivning av bredspektrumantibiotika. På det hela taget har ämnet antibiotika som åtgärdsområde hög prioritet i Finland och frågan leds av expertisen och många läkare med expertkunskaper om antibiotika. Enligt finska experter är Finland det land i Norden som är det mest restriktiva landet när det gäller användning av bredspektrumantibiotika. 4. Clostridium difficile och framtiden Hela den nordiska regionen har sett en ökning av prevalensen av Clostridium difficile. Under årtiondet fram till år 2000 har de nordiska experterna observerat en måttlig ökning av antalet fall av Clostridium difficile. Men alla är överens om att det under de senaste tio åren har skett en dramatisk ökning av antalet fall. Demografiskt orsakad epidemi C. diff betraktas som en särskilt problematisk bakterie när den förekommer i toxisk form, till exempel 027, 039 och 078. Samtliga former återfinns allt oftare på sjukhusen. Hela den nordiska expertisen är överens om att den ökade prevalensen av Clostridium difficile är en naturlig konsekvens av allmänbefolkningens längre förväntade livslängd. En indirekt konsekvens av att vi lever 2

4 längre är ett ökat antal svårhanterliga och försvagade patienter inom sjukvården. En signifikant del av det ökade antalet försvagade patienter har en patologisk bild som ger stöd för behandling med bredspektrumantibiotika. De nordiska experterna förutspår att vi i framtiden får se en signifikant ökning av antalet fall av Clostridium difficile. Deras resonemang går ut på att även om det har gjorts kraftiga ansträngningar att minska användningen av bredspektrumantibiotika, kommer gruppen med extremt svaga patienter som behöver behandling med bredspektrumantibiotika fortsätta att växa. Infektionsutvecklingens tendenser Behandling med bredspektrumantibiotika är själva förutsättningen för utvecklingen av CDI och kan därför potentiellt exponera patienter för denna mycket allvarliga infektion. Det är för att behandlingen med bredspektrumantibiotika effektivt dödar alla bakterier i magtarmkanalen. Med normal tarmflora hålls bakterien i schack. Clostridium difficile kan utvecklas naturligt i tarmarna hos allmänbefolkningen utan att det orsakar några problem. Men när försvagade patienter behandlas med bredspektrumantibiotika skapas de nödvändiga förhållanden som gör att Clostridium difficile kan ta en livshotande utveckling då tarmens normalflora kommer ur balans. CDI är mycket allvarligt för dessa patienter, infektionen orsakar allvarlig diarré hos patienter som ofta redan är extremt försvagade. Men experter från alla de nordiska länderna håller med om att den gängse bilden av sjukhusvården verkar vara i förändring. Det råder konsensus bland experterna att ökad förskrivning av bredspektrumantibiotika inom primärvården har komplicerat bilden av var man ådrar sig CDI. Allt fler sjukhus ser en ökning av antalet patienter som läggs in på sjukhus med CDI. Patienter från primärvården kan i allmänhet delas in i två huvudgrupper. Den ena gruppen den minsta består av patienter med infektioner som kan söka behandling hos en husläkare. De typiska infektionerna är urinvägsinfektioner och halsinflammationer. Allt fler av dessa patienter får bredspektrumantibiotika utskrivet av sina läkare. Och vissa av dessa patienter kan utveckla CDI utan att ha varit i en smittsam miljö, helt enkelt för att de bär på bakterien själva helt naturligt. Den andra och potentiellt större patientgruppen kommer från vårdboenden. Här är de boende äldre människor. De är ofta svaga i större utsträckning och drabbas oftare av olika infektioner som kräver behandling och de behandlas med bredspektrumantibiotika. På vårdboenden är också förhållandena gynnsamma för spridning av bakterier eftersom det ofta är flera av de boende som behandlas med bredspektrumantibiotika på samma gång. Dessutom är många vårdboenden inte ordentligt rustade för att kunna hålla patienter isolerade för att undvika spridning. Behandlingsalternativ I dag finns det i princip tre behandlingsalternativ för patienter med CDI 2 1. Stoppa behandlingen med bredspektrumantibiotika. Det är mycket effektivt men förutsätter att det är säkert att avsluta behandlingen med antibiotika. Eftersom CDI-patienter i de allra flesta fall är extremt försvagade och behandlas för en rad olika livshotande infektioner, är denna metod inte så vanlig. Image of C.difficile spore. Source: Wikipedia. Från sjukhus till primärvård Historiskt sett har CDI primärt drabbat patienter under sjukhusvistelsen. Det beror på att de medicinska tillstånden för vilka patienterna behandlats med bredspektrumantibiotika generellt har krävt någon form av sjukhusinläggning. På sjukhusen har det också traditionellt funnits förhållanden som gynnar spridning eftersom där samlas många patienter som behandlas med bredspektrumantibiotika. Det här är fortfarande den allmänna bilden. 2. Behandling med metronidazol (R) saknas om det är den första förekomsten eller det första icke-allvarliga recidivet (återfallet) av CDI. Patienter som får ytterligare recidiv av CDI behandlas då ofta med ett annat antibiotikum vankomycin. Vissa tycker att det finns en inbyggd paradox, eftersom den rådande behandlingen av CDI är med bredspektrumantibiotika, som är exakt det som gör det möjligt för Clostridium difficile att utvecklas på ett potentiellt livshotande sätt. 3. Efter flera recidiv är det många läkare som menar att den enda behandlingsformen som återstår är ett så kallat fekalt transplantat som består av tarmflora från någon som står patienten nära, till exempel en nära släkting. Dessa bakterier extraheras från givarens avföring. Det hjälper till att återställa balansen i tarmfloran med en bakteriekultur som patienten tolererar. Men åsikterna om den här behandlingsformen varierar mycket. 3

5 Recidivtal Experternas tilltro till de rådande behandlingsregimerna är i allmänhet stark. För förstagångsfall är recidivfrekvensen cirka 25 procent efter första recidivet ökar risken till 40 procent och efter det andra recidivet ökar risken till 60 procent och så vidare 2-3. Det innebär att av 100 CDI-patienter: kommer 25 att få ett recidiv kommer 10 att få två recidiv kommer 6 att få tre recidiv kommer 5 att få fyra recidiv Källa: Bauer et al. ESCMID guidelines for treatment of CDI. Microbiol infect 2009;15: och McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97: Även om det finns en allmän tilltro till de rådande behandlingsalternativen är experterna överens om att det skulle vara önskvärt om CDI kunde behandlas med ett läkemedel som målinriktat angriper Clostridium difficile. Detta i ljuset av det ökade fokus på att minska användningen av bredspektrumantibiotika, men också med hänsyn till de patienter som är mest utsatta för att utveckla CDI. De här patienterna är ofta extremt försvagade och har behandlats i sjukvården i många år. Det finns en allmän önskan bland läkare om en mer målinriktad behandling för de allra svagaste patienterna. Med detta i åtanke betonar experterna värdet för både patienter och sjukhusavdelningar trots de ökade kostnader som en sådan behandling kan innebära För sjukhusen skulle det frigöra värdefulla resurser som exempelvis sängplatser. I Danmark registreras alla fall av resistenta 027-stammar av Clostridium difficile, särskilt allvarliga fall eller utbrott av CDI, centralt av Statens Serum Institut (SSI). Sverige hade ett utbrott av CDI i Eksjö 2011/2012. Först drabbades sjukhuset av ett utbrott av legionella som behandlades med bredspektrumantibiotika. Detta beredde vägen för ett utbrott av CDI, som ännu inte är åtgärdat. I Sverige uppskattar man antalet allvarliga fall av CDI till 50 per sjukhusinläggningar. Det innebär att det förekommer cirka fall av CDI i Sverige per år 1,6. Källa: Bauer et al. Clostridium difficile infections in Europe. Lancet 2011;377: Den här siffran ifrågasätts inte av experterna, även om de säger att den faktiska siffran kan vara något högre. Enligt läkarna hjälper STRAMAs ansträngningar till att hålla antalet fall på en acceptabel nivå. I Sverige är rapporteringen av CDI-fall frivillig för sjukhusen. Men experterna är i allmänhet av den åsikten att rapporteringsfrekvensen är hög och i nivå med vad som skulle rapporteras om det var obligatoriskt I Norge har det inte rapporterats några utbrott. Man uppskattar antalet CDI-fall till 56 fall per sjukhusinläggningar i Norge, vilket motsvarar cirka fall 1. källa: Bauer et al. Clostridium difficile infections in Europe. Lancet 2011;377:63-73 I Norge registrerar vissa sjukhus CDI-fall, men det finns inte ett syste- 5. CDI i de nordiska länderna I Danmark har man upplevt verkliga utbrott, vilket innebär att infektionen har spridits epidemiskt på ett sjukhus. De här utbrotten har i huvudsak förekommit i Danmarks huvudstadsregion. Det mest omskrivna fallet skedde under perioden 2009 till 2011, och uppskattningsvis dog minst 27 människor som ett direkt resultat av infektionen 1,5. Källa: Bauer et al. Clostridium difficile infections in Europe. Lancet 2011;377:63-73 och mars I Danmark har 18 allvarliga fall av CDI rapporterats per sjukhusinläggningar. Det innebär att det på danska sjukhus förekommer minst fall av CDI varje år, och den allmänna meningen är att den faktiska siffran är högre. De flesta experter uppskattar siffran till närmare fall per år på danska sjukhus. Clostridium difficile: Gram-positive, anaerobic bacillus. 4

6 matiskt tillvägagångssätt, och man bedömer att antalet fall på norska sjukhus kan vara signifikant högre. I Finland har det rapporterats utbrott. Den allvarligaste epidemi som krävt mer än 100 patienters liv orsakades av 027 subtyp och ägde rum i Helsingfors och Nylands sjukvårdsdistrikt De flesta av patienterna hade en hög ålder och mer underliggande sjukdomar. I Finland rapporterade mikrobiologiskt verifierade C. diff fall och utbrott till myndigheterna. Rapporterade fall av C.Diff har funnits per år. Men vissa experter tror att siffran är högre, förmodligen närmare per år 1,7. 6. Recidiv Bland nordiska experter råder en allmän konsensus om att den höga risken för recidiv är en av de allvarligaste konsekvenserna av CDI. Ett av de primära problemen med CDI recidiv är att bakterien sprider sporer som kan återaktiveras under rätt förhållanden, även efter att de har torkat ut. Det betyder att efter slutförd behandling löper dessa patienter en ökad risk att återinsjukna i infektionen. Det är för att de bär på sporerna eller för att de är i en miljö där sporerna kan finnas på golv, i sängar eller på andra ytor. Det är nästan omöjligt att utrota sporerna efter ett CDIutbrott, till exempel på en sjukhusavdelning. Sporerna är det största problemet Experterna har visat ett stort intresse för att hitta en behandling som hämmar bakteriens förmåga att producera de smittsamma sporerna. Man bedömer att det får en gynnsam effekt på behandlingen av CDI, särskilt när det gäller att minska de allvarligt höga recidivtalen. Mot bakgrund av de enorma resurser som har lagts ner på att behandla CDI, är experterna mycket intresserade av alla behandlingar som riktar sig mot den här särskilda bakterien, utan att påverka den övriga känsliga bakteriebalansen hos patienten. Förlängd sjukhusvistelse För patienterna är det en extra börda att sjukhusvistelsen förlängs på grund av CDI och återkommande infektioner. De ligger redan på sjukhus för att de lider av något annat, och CDI tvingar dem att vara kvar på sjukhuset längre. En längre förväntad livslängd med ett ökande medicinskt behov, innebär att fler människor kommer att drabbas av återkommande CDI i framtiden. 7. Ekonomiska aspekter Experterna är överens om att CDI-fall på sjukhusavdelningar är mycket kostnadskrävande. Patienter med CDI kräver en rad olika preventiva åtgärder för att minska risken för ytterligare smittspridning. Det har en signifikant inverkan på avdelningens infrastruktur. Preventiva åtgärder som generellt vidtas är: 1. Isolering: Alla patienter får ett eget rum och måste stanna där i minst fyra dagar. Det är för att hindra patienterna från att komma i kontakt med andra patienter, och på så vis minska risken för att infektionen sprider sig till andra patienter. 2. Skydd: Den vårdpersonal som har varit i kontakt med patienterna måste använda skyddsutrustning och byta delar av sina kläder innan de får ha kontakt med andra patienter. 3. Rengöring: Isoleringsrummet ska rengöras med en speciell blandning av klorinblekmedel och silverjoner som utförs av en specialutformad maskin. Allt det här utgör en hög belastning för både patienter och avdelning, för att inte nämna de ekonomiska konsekvenserna för sjukhuset. Dyr sjukhusvistelse Ett fall av CDI betyder i praktiken en förlängning av en patients vistelse på sjukhuset med cirka 10 dagar. Det medför en stor extra belastning för sjukhusavdelningen. Med andra ord, de extra rutinerna som isoleringen medför upptar en mycket stor del av vårdpersonalens tid. [ Det är inte bara dyrt att ha patienter med CDI på avdelningarna den tid som personalen måste ägna åt dem stjäl tid från de andra patienterna och har en mycket negativ inverkan på avdelningens effektivitet, säger dr Jan Kristian Damås, MD, Universitetssjukhuset i Trondheim, Norge) Dessutom innebär det en betydande ekonomisk ansträngning för avdelningarna. Enligt en försiktig uppskattning resulterar varje fall av CDI i genomsnitt 10 extra sjukhusdagar. 5

7 [ Min magkänsla säger att en CDI-patient medför extra kostnader i ordningen danska kronor. Detta utöver de kostnader för sjukdomen som patienten togs in på sjukhus för först, dr Michael Tvede, MD, Köpenhamns universitetssjukhus Rigshospitalet, Danmark] Baserat på uppskattningar av kostnaden för sjukhusintagning av en CDI-patient har man uppskattat att för vart 100:e förhindrat fall av CDI kan sjukvården spara 6 miljoner danska kronor utöver den ökade effektiviteten som erhålls på de enskilda avdelningarna. 8. Tack till personer som bidragit Ett antal nordiska experter inom infektionssjukdomar och mikrobiologi har bidragit till denna rapport. Vi vill tacka: Danmark: Michael Tvede, Köpenhamns universitetssjukhus, Rigshospitalet Peter Skinhøj, Köpenhamns universitetssjukhus, Rigshospitalet Ida Gjørup, Herlev Hospital Lars Østergaard, Aarhus Universitetshospital, Skejby Niels Frimodt Møller, Hvidovre Hospital Finland: Professor Martti Vaara, HUSLAB Professor Ville Valtonen Docent Asko Järvinen, HUCH Docent Veli-Jukka Anttila, HUCH Eero Mattila, HUCH 9. Om Astellas Pharma: Astellas är ett av världens 20 största läkemedelsföretag med anställda. Astellas är ett ungt och framtidsorienterat företag som arbetar globalt för att förbättra människors liv genom att utveckla innovativa och pålitliga läkemedel. Astellas kommer även fortsättningsvis att utveckla högkvalitativa produkter inom livsviktiga behandlingsområden. Tillvägagångssättet kombinerar FoU med utmärkt marknadsföring för att säkerställa en fortsatt tillväxt på den globala läkemedelsmarknaden. Astellas Europe fokuserar på sex viktiga behandlingsområden: transplantation, urologi, dermatologi, infektionsläkemedel, onkologi och smärthantering. Det här är de huvudsakliga fokusområdena för Astellas Europe och företaget arbetar oavbrutet med att utforska nya möjligheter och utveckla nya produkter som hjälper patienter med sjukdomar inom dessa områden. Läs mer om vårt arbete inom dessa områden. Referenser: 1. Bauer et al. Clostridium difficile infections in Europe. Lancet 2011;377: Bauer et al. ESCMID guidelines for treatment of CDI. Microbiol infect 2009;15: McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97: Norén et al. Length of stay and costs for recurrent CDI in Sweden. Abstract ISPOR mars Norge: Jan Erik Berdahl, Akershus universitetssykehus, Oslo Jan Kristian Damås, Universitetssjukhuset i Trondheim Egil Lingås, Universitetssjukhuset i Oslo, Rikshospitalet Sverige: Malene Wullt, Skånes Universitetssjukhus, Malmö Torbjörn Norén, Universitetssjukhuset Örebro Olav Säll, Universitetssjukhuset Örebro 6