Före kliniken vad behöver jag veta? Preklinisk dokumentation inför tidig klinisk prövning

Transkript

1 Före kliniken vad behöver jag veta? Preklinisk dokumentation inför tidig klinisk prövning Preklinisk utredare, biologiska lm Enheten för kliniska prövningar och licenser

2 Innehåll Varför behövs prekliniska studier? Vilka riktlinjer finns att förhålla sig till? Prekliniska studier: fokus på krav inför första studien i människa Några exempel på anpassade krav Val av startdos: riskidentifiering och riskhantering Tips vid presentation av prekliniska data

3 Prekliniska studier: Varför behövs de? Farmakologiska studier: Stöd för rational Toxikologi (med kinetik): Stöd för säkerhet Identifiera säker startdos och rimligt doseskaleringsschema Identifiera målorgan och veta om effekterna är reversibla/irreversibla Identifiera parametrar för monitorering i prövningen Ge data som ej kan fås genom kliniska studier. (gentox, cancerogen potential, reproduktionstox) -> risk/nytta bedömning -> en relevant och säker klinisk prövning

4 Vad finns det för riktlinjer att förhålla sig till? ICH: The International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use Läkemedelsmyndigheter från Europa, Japan och USA och experter från läkemedelsindustrin i samarbete

5 ICH M3 Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals Vilka säkerhetsstudier inte hur de skall utföras

6 Andra viktiga prekliniska riktlinjer ICH S6 bioteknologiska läkemedel ICH S9 avancerad cancer + flera andra prekliniska och multidiciplinära riktlinjer & råd för vacciner, adjuvanser, cellterapi, genterapi EMAs hemsida: scientific guidelines LVs hemsida: via SME guiden +

7 Säkerhetsstudier inför första dos i människa Prekliniska studier inför första dos i människa

8 Välj rätt djurslag! Farmakologi ADME (absorbtion, distribution, metabolism, exkretion) Duger verkligen jag? Djurslaget inte relevant resultatet inte relevant! (kan ge uppfattning om off-target toxicity)

9 Krav inför FIH: standard vid ny substans Primärfarmakologi Säkerhetsfarmakologi påverkan på vitala organfunktioner tex CNS, hjärta, blodtryck (ICH S7A och S7B) 2 v allmäntoxikologi i 2 species med kinetik: identifiering av toxicitet och NOAEL (ICH M3) Genotoxisk potential?- genmutationstest och eventuellt kromosomaberration i mammaliesystem (ICH S2B) in vitro metabolism och plasmaprotein- bindning för toxspecies och människa (ICH S3A)

10 Fokus på allmäntoxikologi vilken information bör man få ut: "Ofarlig exponeringsnivå" - NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) Målorgan för toxicitet Dos/toxicitet-relation Reversibilitet?

11 Upplägg Standard 2 relevanta djurslag (varav en ickegnagare). 3 dosnivåer (låg, mellan, hög) Anpassad duration, minst 2 veckor kinetikanalys (tex Cmax, AUC) för beräkning av exponeringsmarginal Det finns undantag

12 Vilken exponeringsmarginal krävs? Det beror på "Förstatox" Monitoreringsmöjlighet Indikation (t ex cancer) etc.

13 Ingen regel utan undantag

14 Regulatorisk flexibilitet: några exempel Vi vill inte göra en klassisk SAD-studie, bara studera lite farmakologi! Nytt i ICH M3 (R2): "Exploratory clinical trials" Klinisk prövning där dos och duration är begränsad: t ex mikrodos el. singeldos upp till farmakologisk nivå: begränsade prekliniska data kan accepteras.

15 Forts..regulatorisk flexibilitet Vi har en antikropp riktad mot ett välkänt target standardsäkerhetspaketet är inte logiskt då! ICH S6 Preclinical safety evaluation of biotechnologyderived pharmaceuticals

16 Biologiska läkemedel: några särskilda aspekter vid tidig preklinisk utveckling relevant djurmodell (endast apa? surrogat modell, transgena djur). immunogenicitet ha koll men ej prediktivt för klinik omfattning av prekliniska studier tex - säkerhetsfarmakologi: utvärderas som del av de vanliga toxstudierna - duration (hänsyn till lång halveringstid) - gentoxstudier ej krav

17 "Relevant djurslag saknas " En utmaning! Är alla möjligheter övervägda? t ex surrogat modell, sjukdomsmodell, transgena djur Bedöms case-by-case: Vilka data finns? - kunskap om mekanism, in vitro data med humana celler), dos-responssamband - Potentiella risker och kunskapsluckor: Går de att hantera i protokollet och är de acceptabla för indikationen?

18 Avsteg från riktlinjer kan göras om det är väl motiverat. Men stäm av med myndigheterna! Vetenskaplig/regulatorisk rådgivning hos Läkemedelsverket

19 Steget från preklinik till klinik: val av startdos inför FIH, riskhantering EMA guideline: Strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products (CHMP/SWP/28367/07) Svensk standard: Medicintekniska produkter: Tillämpning av ett system för riskhantering för medicintekniska produkter (ISO 14971:2007)

20 Från riskidentifiering till riskhantering Identifiera riskfaktorer -prekliniska data & kvalitetsaspekter Bedömning av risk (risk evaluation) -hur stora är riskerna, konsekvenser? Riskkontroll (risk mitigation) - anpassning av försöksprotokoll för att minimera riskerna (t ex startdos, doseskalering, population, monitorering) Är kvarstående risker acceptabla? Var förberedd på oväntade effekter!

21 Startdosen En optimal startdos har: Inga biverkningar/toxicitet Låg/ingen farmakologisk aktivitet Mätbara plasmakoncentrationer Tillräcklig för att uppnå "study objectives" inom rimligt tid HED human ekvivalent dose: Baseras på toxicitet (NOAEL) skalning efter kroppsyta MABEL minimal anticipated biological effect level: Baseras på farmakologisk effekt (dos-responssamband)

22 BEAKTA ALLA RELEVANTA DATA! In vivo Farmakologi ED10 värden etc Toxikologi NOAEL/(NOEL) Mest relevanta/ känsliga djurart Farmakokinetik ADME Speciesskillnader: plasmaprotein bindning, absorption etc. In vitro Farmakologi IC50, affinity, selectivity etc Target Plasmakoncentration Säkerhetsfarmakologi QT effekter, vital signs etc Säkerhetsfaktorer Om olika metoder ger olika estimering av startdos -välj företrädesvis lägsta dosen PK Skalning Etiska aspekter (tex cancerindikation)

23 Något annat i pipeline? Prekliniska kraven anpassas efter produkt Cellterapi eller genterapi: särskilda krav (studier av biodistribution/persistens, tumörogenicitet) och utmaningar Medicinteknisk produkt eller kombinationsprodukt ISO riktlinjer "känd" substans? Ny indikation, patientkategori, högre dos/längre behandlingstid: stöd för rational och säkerhet? Nytt administrationssätt: lokaltolerens/toxicitet? Ny formulering -> RÅDGIVNING REKOMMENDERAS

24 Tips vid presentation av prekliniska data! Objektiv, välavvägd och strukturerad presentation och sammanfattning av data (Investigator's Brochure och/eller IMPD) Enskilda rapporter behöver ej skickas in Diskutera lämpligheten av valda djurslag Diskutera den kliniska relevansen av fynd Påståenden ska stödjas av data Ge motivering till startdos och maxdos Prekliniska signaler och ev. avsaknad av data: >inklusions/exklusionskriterier och klinisk monitorering

25 Summera gärna toxdata i tabellform! Study no, species, strain, route, duration, GLP Covenance Rat Crl:CD(SD) IV 26 weeks + 4- week recovery No./sex/group age 20F/20M 7-8 weeks old Dose 0,1,10,100 mg/kg once weekly Exposure at NOA L C max =3,059µg/ml AUC 0-168hr =161,055 µg*hr/m Noteworthy findings 1mg/kg (Tx phase): BW gain, FC, gastroc and quad wt, diaphragm wt (F;1, 100 mg/kg) 100 mg/kg (Rec phase: BW gain(m) FC, gastroc and quad wt NOAEL: 100 mg/kg Covenance Monkey Cynomolgus IV 6 weeks + 8- week recovery 6F/6M 2-7 years old 0,3,20,100 mg/kg once weekly C max =4999 µg/ml day 36 AUC hr =450,900 µg*hrs/ml One animal (M, 100 mg/kg) had a positive anti-x response. NOEL=100 mg/kg

26 FRÅGOR?

27 Användbara länkar för kliniska prövningar Läkemedelsverkets information om kliniska prövningar Läkemedelsverkets föreskrifter om kliniska läkemedelsprövningar på människor (2011:19) Vägledning till Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor EudraLex - Volume 10 Clinical trials guidelines Detailed guidance on the request to the competent authorities for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use, the notification of substantial amendments and the declaration of the end of the trial (CT-1) (2010)