OMVÄRLDSANALYS KATASTROFTOXIKOLOGI

Transkript

1 OMVÄRLDSANALYS KATASTROFTOXIKOLOGI 2011 Kunskapscentrum för Katastroftoxikologi

2 INLEDNING Kunskapscentrum för Katastroftoxikologi (KcC) genomför årligen en omvärldsanalys inom centrets kunskapsområde. Årets rapport består av forskningsöversikt samt riskanalys. I forskningsöversikten beskrivs nationell och internationell kunskapsutveckling och forskning i katastroftoxikologi under Rapporten fokuserar på ny kunskap kring effekter och egenskaper av toxiska ämnen efter exponering via hud eller inandning. I rapporten beskrivs särskilt kunskapsutveckling inom områdena personsanering, diagnostik och medicinsk behandling. Rapporten beskriver även två händelser i omvärlden där omfattande utsläpp av giftiga kemikalier har gett eller riskerade ge skador på människa. I riskanalysen lämnar KcC kompletteringar till beskrivningen av risker identifierade i Socialstyrelsens risk- och sårbarhetsanalys. I omvärldsanalysen har forskare vid FOI (avdelningen för CBRN skydd och säkerhet) och Institutet för miljömedicin (IMM) vid Karolinska Institutet deltagit. Anders Bucht, Programdirektör KcC Fotot på första sidan visar en fiskare som blivit exponerad för senapsgas efter en fångst av dumpad ammunition innehållande kemiska stridsmedel. Foto: Kustbevakningen och Försvarsmakten

3 FORSKNINGSÖVERSIKT INOM KATASTROFTOXIKOLOGI Kemikalier som passerar hudbarriären och personsanering Ola Claesson, FOI Inledning Om hud kontaminerats av en vätskeformig kemikalie, är det viktigt att bryta eller reducera exponeringen. Detta åstadkoms genom sanering. Personsanering kan verka enkelt, men den måste kunna genomföras snabbt och effektivt. Den stora variationen i kemiska ämnens egenskaper påverkar saneringsbehov, -metod och den tid inom vilken sanering måste ske. Yttre faktorer som antalet kontaminerade, åldersfördelning, kön, kulturell bakgrund kommer också att styra utförandet. Att få alla dessa faktorer att stämma så att saneringen blir optimal är svårt och hur det kan ske är endast delvis utrett. Nuvarande kunskapsläge Det finns mycket kvar att studera vad gäller sanering efter exponering för CBR substanser. Grundläggande förutsättningar, som hur snabbt farliga ämnen kommer in i kroppen och där orsakar allvarliga effekter, är fortfarande inte klarlagda. Hur upptaget påverkas av olika faktorer; ämnets toxicitet, avdunstningshastighet, hudupptagshastighet samt exponeringsgraden (hudyta, mängd av ämnet) behöver utredas vidare. I ett vidare perspektiv är även påverkan av omgivningsbetingelser; lufttryck, vindhastighet, lufttemperatur, kropps(hud)temperatur, etc, intressant. Det saknas även medicinskt underlag för att bestämma acceptabla nivåer för kontamination. Forskning och utveckling behövs för att ta fram underlag som kan leda till definition av relevanta gränsvärden. På grund av det stora antalet ämnen som påverkar människan negativt, behövs modeller som kan ge underlag för riskbedömningar. Standardiserade saneringsmetoder med bevisad effektivitet och som fungerar i reala miljöer efterfrågas alltjämt. I detta sammanhang behövs en fortsatt utveckling av mätmetoder för att bestämma kontamination, restkontamination och saneringseffekt. Dessutom behövs mätmetoder som ger underlag för friklassning av människor, materiel och infrastruktur efter sanering. Många saneringsmedel som används idag påverkar miljön negativt. Det är därför viktigt att utveckla medel som både är effektiva och miljövänliga. Områdets utveckling Under året har många studier av olika toxiska ämnens hudpenetration genomförts. Studierna är ofta kopplade till toxicitet och egenskaper. Dessutom är olika modeller för bedömning av saneringsbehovet för kemiska ämnen är under utveckling och verifiering. Modellerna omfattar hudupptag, avdunstning och toxicitet samt tidsförloppen för dessa. Storskaliga saneringsförsök och övningar genomförs på olika platser i världen. Man försöker studera effekter av olika saneringsmetoder och olika sätt att organisera storskalig personsanering. I studierna ingår även etiska frågeställningar, hur människor med olika kulturell bakgrund hanterar en saneringssituation, hur familjer ska behandlas, vilka speciella

4 krav olika former av handikapp ställer på saneringsmetodiken, etc. Dessa övningar är synnerligen komplexa, och då alla parametrar blandas är det svårt att erhålla reproducerbara mätningar av saneringseffektivitet. En första studie av sanering av samhällsfarliga smittämnen och hur denna påverkas av olika omgivningsbetingelser har initierats av SVA och FOI. Ett flertal projekt har, eller kommer att starta, med målsättningen att integrera existerande verktyg och procedurer för att erhålla en total, effektiv hantering av hela kedjan från kontaminering/exponering över sanering, diagnostik, medicinsk behandling och långtidsuppföljning. Eftersatta forskningsområden Av de forskningsdelar som listats under utveckling ovan ser vi särskilt behov av insatser inom: Forskning som leder till reella och relevanta gränsvärden för friklassning (tillåten restkontamination), baserade på substansers förmåga penetrera genom hud och material samt toxicitet eller annan påverkan på människan. Modellutveckling för bedömning av saneringsbehov. Framtagande av standardiserad utvärderingsmetodik för storskaliga tester av saneringseffektivitet och i förlängningen certifierade saneringsmetoder. Särskilt angelägen FoU för svensk krisberedskap Sverige ligger i framkant när det gäller experimentell utvärdering av saneringsprocedurer. Trots detta, finns fortfarande brister i metodiken som gör det svårt att erhålla reproducerbara experimentella data. En fortsatt utveckling av metodiken har potential att ge ett bättre underlag för jämförande studier av olika saneringsmetoder. En förfinad, verifierad metodik har potential att användas för certifiering av storskaliga saneringsmetoder. Resultat från EU-projektet ORCHIDS har visat att den enkla svenska metoden att använda räddningstjänstens släckbil kompletterad med duschutrustning, tvättmateriel och utbildning av personal i grundläggande sanering för att kunna genomföra en snabb sanering för vissa kemikalier (vatten, svamp och tvål) ger en saneringseffektivitet som mycket väl mäter sig med mer komplicerade protokoll. Detta borde undersökas mer ingående med en utvecklad metodik. Den pågående modellutvecklingen av modeller för saneringsbehov för kemikalier som genomförs bör breddas till att inkludera effekten av saneringsmedel på hudpenetrationen av utvalda ämnen.

5 Medicinsk behandling och diagnostik Anders Bucht och Ulrika Bergström, FOI Nuvarande kunskapsläge Under 2011 publicerades en betydelsefull rapport avseende triage och medicinskt omhändertagande vid stora olyckor med kemiska och radioaktiva ämnen (Göransson et al, Int. J. Environ. Res. Public Health 2011, 8, ). Publikationen utgjorde den slutliga rapporteringen av de resultat som genererades under det EU-finansierade projektet MASH (Mass Casualties and Health Care Following the Release of Toxic Chemicals and Radioactive Material) som bl.a. stöddes av Socialstyrelsen via KcC. Inom det kemiska området gav rapporten en beskrivning av de vanligast förekommande toxiska effekterna vid exponering för ett antal riskkemikalier och pekade på vilka möjligheter som finns att med hjälp av biomarkörer prediktera svåra konsekvenser på hälsan. Rapporten beskrev även hur moderna bioteknologier kan användas för utveckling av snabba diagnostiska tester av skadade individer på olyckplats eller inom den akuta sjukvården. Sammantaget belyser rapporten de vetenskapliga framsteg inom medicinsk och toxikologisk forskning som ökat kunskapen om vilka effekter kemiska exponeringar ger upphov till. I fallet lungskadande ämnen såsom retande gaser (t.ex. klor, svaveldioxid, ammoniak och isocyanater) och senapsgas har sannolikt den förstörande effekten på lungornas slemhinnor goda förutsättningar att monitoreras genom analys av biomedicinska prover under förutsättning att lämpliga biomarkörer identifieras. Potentiella biomarkörer inkluderar framförallt proteiner relaterade till läckage av lungassocierade proteiner (t.ex. lungsurfaktanter och claracell-proteiner), samt markörer för oxidativ stress och tidigt inflammatoriskt svar. Biomarkörer för inflammatoriska reaktioner är särskilt betydelsefulla eftersom dessa är direkt relevanta för insättande för den centrala medicinska behandlingen med anti-inflammatoriska kortikosteroider. Förgiftning med organiska fosforföreningar som blockerar enzymet acetylkolinesteras (vissa pesticider och nervgaser) ger svår och ofta livshotande överstimulering av det kolinerga nervsystemet. Det är väl känt att organofosfater kan tränga in i kroppen såväl genom inhalation som via hudexponering där forskningsresultat under de senaste åren visat att tidsförloppet vid hud- respektive lungexponering kan skilja sig dramatiskt. Kunskapen om den s.k. toxikokinetiken har utvecklats betydligt men fortfarande återstår oklarheter hur ämnena binder till hud och hur snabbt organofosfater penetrerar hud och slemhinnor, vilket i sin tur har stor betydelse för insättning av medicinska motmedel. Framförallt behöver kliniskt relevanta nivåer av motmedlet matchas med giftets toxikokinetik och biodistribution i blodbanan och kritiska organ. Kunskapsutvecklingen bidrar till bättre ansatser när det gäller utveckling av antidoter mot nervgaser, t.ex. huruvida reaktiverande oximer bör penetrera blodhjärnbarriären, hur administration av motmedel vid skadeplats kan förbättras och bedömning av effekt av s.k. bioscavengers som eliminerar organofosfater i blodet (se reserapport från vetenskaplig konferens inom området effekter och medicinsk behandling vid exponering för nervgifter). Som biomarkörer för förgiftningar med organofosfater används framförallt blockering av acetylkolinesteras. Områdets utveckling Moderna teknologier för identifiering sjukdomsspecifika biomarkörer används alltmer för utveckling av diagnostik. Exempelvis finns teknologiplattformar inom genomik, proteomik metabolomik och bioinformatik uppbyggda i anslutning till kliniska forskningscenter. I första hand är plattformarna avsedda att användas i forskning om folkhälsosjukdomar som reumatism, MS, astma och KOL, men tillämpas även inom toxikologi. Sådana screening-

6 teknologier kan utgöra ett viktigt komplement till de hypotesbaserade markörer som traditionellt har studerats. En viktig aspekt i utveckling av biomarkörer är tillgång till modeller för validering av specificitet och känslighet. De speciell förutsättningar som gäller vid utveckling av biomarkörer för högtoxiska ämnen omöjliggör studier på människa, varvid experimentella djurmodeller måste användas i omfattande preklinisk utvärderingar. En viktig utveckling är därmed experimentella valideringsmodeller som ger relevant information om sjukdomsförlopp i människa. Utveckling av biomarkörer för förgiftningar med organofosfater inriktas ännu i första hand till tidig upptäckt av blockerat acetylkolinesteras. Idag finns fältanpassad mätutrustning som snabbt kan analysera acetylkolinesterasaktivitet i ett blodprov. Innan sådana test är operativa återstår emellertid utvärdering av osäkerheten i enzymmätningar, främst avseende naturliga variationer mellan individer i enzymets basala aktivitet. Intensiv utveckling pågår i syfte att förbättra den medicinska behandlingen vid förgiftning med organofosfater. Generellt rekommenderas idag en oxim med tillägg av atropin och eventuellt en kramplösande bensodiazepin. Ett möjligt framtida koncept är kombinationsbehandling av bioscavengers (butyrylkolinesteras), reaktiverande oximer (HI-6) och kramplösande läkemedel (skopolamin) som utprovats i Storbritannien. Andra utvecklingsprogram är framtagande av nya oximer som kan passera blodhjärnbarriären och antagonister till nikotinerga acetylkolinrecpetorer som komplement till den blockeringen av muskarina acetylkolinreceptorer som uppnås med atropin. Eftersatta forskningsområden Vid kemisk lungskada är långtidseffekter och risk för utveckling av kroniska sjukdomar ett sedan länge eftersatt område. Allt fler uppföljningsstudier från drabbade av stora kemiska katastrofer (t.ex. Bhopalolyckan 1984 och Iran-Irak kriget ) visar på det svåra mänskliga lidandet och den stora belastningen på sjukvård som långtidseffekterna leder till. Emellertid finns mycket lite kunskap om vilka toxiska mekanismer som ger upphov till långtidseffekter, vilka diagnostiska metoder som kan förutsäga risk för sjukdomsutveckling eller vilka medicinska insatser som är effektiva att motverka bestående sjukdomar. Avsaknaden av systematiska humana studier leder till nödvändighet att utveckla experimentella modeller, inklusive exponeringar i försöksdjur. För att experimentella modeller ska vara relevanta krävs noggrann utvärdering av effekter och att symptomen relateras till de rapporterade medicinska konsekvenserna vid exponeringar på människa. Forskning om nervgifters förgiftningsförlopp i människa är bristfälligt kartlagd, framförallt avseende upptag och inbindning till huden och penetrationshastighet genom huden till blodcirkulationen och inre organ. Kunskapen om organofosfaters toxikokinetik och biodistribution utgör ett viktigt kunskapsunderlag för värdering av medicinska motåtgärder i form av personsanering av kontaminerad hud men också för hur antidoter bäst bör ges. Exempelvis är det fortfarande oklart huruvida reaktiverande oximer och kramplösande läkemedel i första hand bör skydda centrala nervsystemet eller andningsmuskulaturen. Särskilt angelägen FoU för svensk krisberedskap För svensk krisberedskap är det särskilt angeläget att skapa mer kunskap kring omedelbara åtgärder vid skadeplats för att rädda liv och förebygga bestående hälsopåverkan vid kemiska exponeringar. Vidare bör större medvetenhet om risk för bestående skador skapas i eftervården. FoU bör sträva efter att bygga upp kunskap om långtidseffekter och hur dessa

7 kan förebyggas, samt medverka till utveckling av diagnostiska metoder som kan förutsäga långsiktiga hälsorisker vid exponering för de mest prioriterade riskkemikalierna. De medicinska motmedel som idag är tillgängliga för att motverka livshotande symptom vid förgiftning med organofosfater är i vissa fall otillräckliga. FoU bör bidra till nya koncept för att förhindra den kolinerga överstimulering som kan uppstå efter förgiftning med nervgifter. För detta krävs breda ansatser där kombinationer av bioscavengers, reaktiverande oximer och antagonister till acetykolinreceptorer kan utgöra en framkomlig väg. Forskningen bör inriktas mot ökad kunskap om nervgifters upptag och biodistribution vid hud- respektive lungexponering samt utveckling av relevanta modeller för utvärdering av nya medicinska motmedels skyddande förmåga. Reserapport från vetenskaplig konferens Effekter och medicinsk behandling vid exponering för nervgifter Bundeswehr 13th Medical chemical defence conference (München april 2011) Elisabet Artursson, Ulrika Bergström, Anders Bucht, Fredrik Ekström, Bo Koch, Lina Thors, FOI Konferensen fokuserade på metoder för diagnostisering, sanering samt behandling vid en eventuell exponering för tänkbara kemiska stridsmedel. Denna gång behandlade konferensen främst organiska fosforföreningar. Inom gruppen organiska fosforföreningar finns C- stridsmedel samt vissa pesticider som är mindre potenta men är tämligen lättillgängliga i världen. Ett flertal av resultaten som presenterades på konferensen finns nu publicerade i Toxicological Letters volym 206(1), Nedan följer en sammanfattning av de viktigaste slutsatserna. Vid förgiftning av organiska fosforföreningar skulle medicinska beslut och behandling underlättas av tillgång till transportabel utrustning för mätning av oximers effektivitet Akut förgiftning av organiska fosforföreningar kräver snabb insättning av behandling för att minska skadeverkningarna på kort och lång sikt. För- och nackdelar av att mäta kolinesterasaktivitet i blod för att underlätta diagnos och behandling vid förgiftning med organofosfater diskuterades. Då det finns en stor variation mellan individer i kolinesterasaktiviteten i blod föreslog representanter från tyska försvarsmakten mätningar och registrering av individuella basvärden av kolinesterasaktivitet. Ett tyskt företag (Securetec Detektions-Systeme Ag) har utvecklat ett litet transportabelt testinstrument för snabb blodprovsmätning av acetylkolinesteras och butyrylkolinesteras. De utvecklar även ett snabbtest för oximers reaktiverings-effektivitet och förekomst av en aktiv hämmare av AchE (t ex. pesticider) i blod. Tillgång till sådan utrustning skulle öka möjligheten till insättande av rätt typ av oximer vid förgiftning av organofosfater. Forskning pågår kring bioscavengers Lovande resultat av behandling med rekombinant butyrylkolinesteras (BuChE) bioscavengers visades upp av forskare från Storbritannien (Mumford, DSTL), Kanada (Mikler, DRDC) och USA (Nachon, USAMRICD) vid profylaktisk behandling samt omedelbart efter exponering (innan symptom). Troligen är konceptet ännu inte praktiskt genomförbart p.g.a. höga kostnader samt att behandlingen är ineffektiv vid behandling efter start av symptom.

8 De katalytiska bioscavangers som presenterades som alternativ till BuChE var exempelvis bakteriellt framställt organofosfathydrolas (OPH) med låg katalytisk aktivitet men hög specificitet, och humant paraoxonase-1 (hupon-1). Snabb administrering av OPH och hpon- 1, efter exponering för flertalet organofosfater, visade sig ha skyddande effekt vid signifikant lägre doser än de som krävs för BuChE (Nachon, USAMRICD). Även i Frankrike (Masson, Institut de Recherches Biomedicales des Armees) och Israel (Ashani, Weizmann Institute of Science) pågår forskning om paraoxonas som katalytisk scavenger, men dessa studier är i en mycket tidig fas. Israel (Ashani, Weizmann Institute of Science) har satt upp målet att ett nedbrytande enzym ska ha en aktivitet på minst 5x10 7 M -1 min -1, vilket inte kan uppnås med dagens enzymer. Ökad effektivitet av oximer och distribution till hjärnan eftersträvas i ny forskning. Oximer som antidoter diskuterades med två inriktningar: i) sökande efter oximer med ökad affinitet till organiska fosforföreningar och med effekt för många olika nervgifter, ii) framtagande av oximer med specifikt upptag till hjärnan eller användning av nanopartiklar som bärare av oximer för att öka penetrationen genom blod-hjärn-barriären (Kreuter, Johann Wolfgang Goethe University, Frankfurt). Här pågår stora satsningar i flera länder. Lovande projekt finns men är inte testade för humant bruk ännu. Viktigt att förstå vävnadsdistribution av agens och motmedel Farmakokinetik för distribution av motmedel kroppen diskuterades i förhållande till toxikokinetiken för förgiftning med organiska fosforföreningar. Vikten av att balansera koncentrationen motmedel med halten organiska fosforföreningar i målorgan betonades. En svårighet är att det inte går att generalisera resultat från experimentella studier av tidskinetik efter intravenös exponering för en organisk fosforförening till kinetiken vid exponering på hud eftersom olika organiska fosforföreningar har väsentligt olika penetrationshastighet genom huden. Dessutom påverkar yttre betingelser som utspädning i vatten och temperatur ämnenas benägenhet för hudupptag. Inom detta område finns fortfarande stora kunskapsluckor. Nuvarande antidoter är inriktade på AchE samt muskarina Ach-receptorer men inte nikotinerga Ach-receptorer Medicinsk behandling för att lösa kramper i andningsmuskulaturen vid nervgasförgiftningar diskuterades i ett föredrag (Thiermann, Bundeswehr Institute of Pharmacology and Toxicology). Där betonades behovet av antagonister till nikotinerga acetylkolinreceptorer utöver de befintliga antagonisterna till muskarina receptorer (atropin). Speciellt viktigt är detta vid förgiftning med organofosfater där acetylkolinesteras inte längre kan reaktiveras med oximer. I ett föredrag (Tattershall, DSTL, UK) visades preliminära data på skyddande effekt av antagonister (icke-kompetitiva) till nikotinerga acetylkolinreceptorer vid förgiftning med soman.

9 Större kemiska incidenter och olyckor under 2011 Gunnar Johanson, IMM, KI Många söker läkare efter bromläcka i Ryssland 143 personer fick uppsöka läkare och 38 blev inlagda på sjukhus efter att bromångor läckt ut från en järnvägsvagn den 1 september i den ryska staden Chelyabinsk med drygt 1 miljon invånare. Exponerade personer beskrev hosta, smärta i ögon, vätskefyllda ögon och andningsbesvär. Brom är en mörkt rödbrun lättflyktig vätska vid rumstemperatur. Ämnet används bland annat för desinfektion och blekning samt vid tillverkning av olika kemikalier. Brom är kraftigt retande och redan små mängder av ångorna irriterar luftvägarna medan högre nivåer kan ge lungödem och vara livshotande. Bromläckan uppstod när några tvålitersflaskor med flytande brom gick sönder i samband med att man kopplade om vagnar. Vagnen innehöll nästan 5000 liter brom, men mindre än 50 liter läckte ut. Källor: Interim Acute Exposure Guideline Levels (AEGLs). Bromine. January 2009 Hundratal personer till sjukhus efter arsin-olycka på universitet i Tyskland Ett 100-tal personer, varav omkring 70 elever, fick föras till sjukhus sedan ett kemiexperiment på ett tekniskt universitet i Dresden i Tyskland gick galet. Olyckan inträffade enligt uppgift under ett kemiskt experiment. Flera studenter märkte en ovanlig vitlöksliknande lukt och klagade över illamående. Man misstänkte därför att arsin hade bildats. Ett stort område kring den nybyggda kemiinstitutionen spärrades av. Om omkring 100 personer iklädda skyddsdräkter deltog i räddningsarbetet. Arsin (arseniktrihydrid, AsH 3 ) är en färglös, giftig och mycket brandfarlig gas med vitlöksliknande lukt, men utan luktvarning i låga halter. Inandning kan ge upphov till illamående, uppstötningar, förvirring och andningssvårigheter. I högre koncentrationer är gasen livshotande. Tre elever uppvisade allvarliga förgiftningssymptom men blev bättre under kvällen. Arsin kunde inte påvisas, men det kan ha berott på att gasen endast läckte ut under en kort tid och avdunstade snabbt. Källor: ,