KARDIOVASKULÄR PRIMÄRPREVENTION VID INFLAMMATORISK

Transkript

1 BAKGRUNDSDOKUMENTATION KARDIOVASKULÄR PRIMÄRPREVENTION VID INFLAMMATORISK REUMATISK SJUKDOM LÄKEMEDELSBEHANDLING OCH KARDIOVASKULÄR RISK Innehållsförteckning:! ABATACEPT'...'2! ACE*hämmare'och'angiotensin'II*antagonister'...'4! ANAKINRA'...'11! ANTIMALARIAPREPARAT'...'14! CIKLOSPORIN'...'19! GULDPREPARAT'...'22! INTERFERON*α*BLOCKAD'...'24! KORTIKOSTEROIDER'...'29! LEFLUNOMID'...'33! METOTREXAT'...'35! MYKOFENOLAT'MOFETIL'...'42! NSAID'inklusive'coxiber'...'44! RITUXIMAB'...'48! STATINER'...'50! SULFASALAZIN'...'59! TNF*HÄMMARE'...'61! TOCILIZUMAB'...'72! Referenser'...'75!

2 Läkemedelsbehandling och kardiovaskulär risk - ABATACEPT Carl Turesson ( ) Bakgrund Abatacept är ett humant fusionsprotein (CTLA4-Ig) som modifierar kostimulering vid antigenpresentation och därmed hämmar T-cellsaktivering. Abatacept (Orencia ) är registrerat 2007 (med ändrad indikation 2010) för behandling av måttlig till svår aktiv RA hos vuxna patienter som svarat otillräckligt på tidigare behandling med en eller flera sjukdomsmodifierande läkemedel (DMARDs), inklusive metotrexat eller en TNF-alfa hämmare. En randomiserad, placebokontrollerad studie har visat att behandling med abatacept har effekt hos patienter med RA och inadekvat respons på TNF-hämmare (1). Preparatet rekommenderas av Svensk Reumatologisk Förening (SRF) i denna situation som ett alternativ till rituximab eller tocilizumab (utan inbördes rangordning). Det finns också dokumentation som stöder användning hos patienter med RA och otillräcklig effekt av metotrexat (2). I samma studie har man också påvisat en effekt på röntgenologisk leddestruktion (3). SRF rekommenderar att abatacept (som ett alternativ till rituximab eller tocilizumab, utan inbördes rangordning) kan övervägas i denna situation som första biologiska läkemedel hos vissa patienter med absoluta eller relativa kontraindikationer för TNF-hämmare, framför allt patienter med måttlig till svår hjärtsvikt (NYHA grad III-IV), demyeliniserande nervsjukdom eller överlappssyndrom med drag av SLE. Till skillnad från TNF-hämmare och rituximab anger FASS inte någon kontraindikation eller varning/försiktighet för abatacept vid hjärtsvikt. RA är i nuläget den enda godkända indikationen för abatacept. En dubbelblind, placebokontrollerad studie av patienter med SLE utan livshotande organengagemang visade inte någon effekt på de primära eller sekundära effektmåtten, men en större förbättring i prespecificerade, explorerande, patientrapporterade utfallsmått (4). Preparatet får inte kombineras med andra biologiska preparat eftersom risken för allvarliga biverkningar, främst infektioner, då visats vara ökad (5). Kunskap om behandling med abatacept efter rituximabbehandling är begränsad (6). Visst stöd finns för att behandling med annat biologiskt preparat kan starta innan B-cellsnivåerna normaliserats utan ökad risk för allvarlig infektion (7). Direkta jämförelser mellan olika biologiska läkemedel avseende effekt eller säkerhet saknas, med ett undantag: I en randomiserad studie av patienter med RA och inadekvat respons på metotrexat, men ingen tidigare biologisk behandling, var effekten av både abatacept och infliximab bättre än placebo, men det fanns inte någon signifikant skillnad i terapirespons mellan preparaten (8). Antalet allvarliga händelser och allvarliga infektioner var lägre i gruppen som hade behandlats med abatacept jämfört med inflixmabgruppen (8). 2

3 Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom Experimentella data från djurstudier tyder på att behandling med inhibering av co-stimulering av T-celler, t.ex. med hjälp av CTLA4-Ig, kan motverka malign hypertension (9). Det finns ett teoretiskt underlag för detta som innefattar tecken på ökad T cellsaktivering vid hypertoni, och resistens mot inducerad hypertoni hos immundefekta djur som saknar T celler (9). Det saknas dock uppgifter från kliniska studier om effekten av abatacept på blodtryck, lipider och metabola förändringar som övervikt, insulinresistens och diabetes. Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom Säkerhetsaspekter vid behandling med abatacept vid RA har utvärderats i en systematisk översikt av 5 randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade studier (10). Studierna omfattade 6 eller 12 månader och gällde patienter med etablerad RA (medelduration 10 år) och medel/högaktiv sjukdom med otillräcklig effekt av metotrexat eller andra icke-biologiska eller biologiska DMARDs. Sammanlagt ingick patienter (1995 abataceptbehandlade under dubbelblind, under både dubbelblind och öppen fas). I denna sammanställning fann man inte någon ökad risk för insjuknande i hjärtsvikt (0.2% för abatacept vs 0.5% för placebo) eller för total mortalitet (0.5 % för abatacept vs 0.7% för placebo) hos patienter som behandlats med abatacept. Det saknades data om andra kardiovaskulära utfallsmått. Det saknas observationsstudier som utvärderat risken för kardiovaskulär morbiditet och mortalitet hos patienter som behandlats med abatacept. Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan sjukdom och i normalpopulation Uppgifter saknas se ovan angående experimentella fynd avseende hypertoni. Sammanfattning - Erfarenheten av behandling av RA med abatacept är ännu begränsad varför betydande osäkerhet finns i säkerhetsvärderingen. Tillgängliga data talar inte för någon ökad risk för hjärtsvikt eller totalmortalitet i samband med abataceptbehandling. - Det saknas observationsstudier av kardiovaskulär risk hos patienter behandlade med abatacept. - Det finns teoretiskt och experimentellt underlag för att abatacept skulle kunna motverka hypertoni, men hittills inga kända kliniska data som stöder detta. 3

4 Läkemedelsbehandling och kardiovaskulär risk - ACE-hämmare och angiotensin II-antagonister Sofia Ajeganova ( ) Bakgrund ACE-hämmare är hämmare av renin-angiotensin-aldosteronsystemet. ACE (angiotensinconverting-enzyme) är ett peptidyl-dipeptidas som katalyserar omvandlingen av angiotensin I till pressorsubstansen angiotensin II. Hämning av ACE leder till minskad mängd angiotensin II i plasma, vilket i sin tur leder till ökad reninaktivitet och minskad aldosteronutsöndring. Trots att mekanismerna genom vilken ACE-hämmare sänker blodtrycket antas primärt vara hämning av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, är de effektiva även hos patienter med lågrenin-hypertoni. ACE är identisk med kininas II och därför ACE-hämmare blockerar också nedbrytningen av bradykinin, en potent vasodepressorpeptid. Betydelsen av denna effekt är inte klar. Indikationer för behandling med ACE-hämmare är: hypertoni, symtomatisk hjärtsvikt och prevention av symtomatisk hjärtsvikt hos patienter med asymtomatisk vänsterkammardysfunktion (EF 35 %). Bland kontraindikationerna noteras: överkänslighet, anamnes på angioödem och graviditet (2:a och 3:e trimestern). ACE-hämmare kan ha negativ inverkan på njurfunktionen. Så är fallet vid hyponatremi, njurartärstenos, sänkt intraglomerulärt tryck vid ateroskleros, aortastenos, dehydrering och saltförlust (diarré, kräkningar, kraftig svettning), intensiv diuretikabehandling, lågt blodtryck samt vid samtidig behandling med prostaglandinhämmare (NSAID). Försiktighet bör också iakttas vid obstruktion av vänsterkammarutflödet (vid aorta- eller mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati), försämrad leverfunktion. Kronisk administrering av NSAID kan reducera den anti-hypertensiva effekten av en ACE-hämmare. Dessutom har NSAID och ACE-hämmare en additiv effekt på ökningen av serumkalium och kan resultera in en försämring av njurfunktionen. De vanligaste biverkningarna är rethosta och hypotoni. Mindre vanliga är angioneurotiskt ödem, anemi, trombocytopeni, neutropeni/agranulocytos, hypoglykemi, hyperkalemi, hyponatremi, drömstörningar, rinorré, heshet, allergisk alveolit/eosinofil pneumoni, diarré, magsmärta, smakförändring, muntorrhet, munsår, leversvikt, urtikaria, alopeci, feber, myalgi, muskelkramper, artralgi, impotens och gynekomasti. AII-receptorantagonister (ARB-hämmare, AT-blockerare) perifer blockad av reninangiotensin-aldosteronsystemet, blockerar subtyp 1-receptorerna i olika vävnader (t.ex. vaskulär glatt muskulatur, binjure, njurar och hjärta), ger ökad vasodilatation, frisättning av NO och antiproliferation genom blockering av typ 2-receptorer i olika vävnader och TGF-β. Indikationer är: essentiell hypertoni, njursjukdom med hypertoni, typ 2-diabetes mellitus med proteinuri 0,5 g/dygn, kronisk hjärtsvikt (om behandling med ACE-hämmare inte är lämplig på grund av biverkningar, särskilt hosta, eller kontraindikationer), för att minska risken för stroke hos vuxna med hypertoni och vänsterkammarhypertrofi. Kontraindikationer: överkänslighet, graviditet (2:a och 3:e trimestern) och kraftigt nedsatt leverfunktion. Försiktighet bör också iakttas vid obstruktion av vänsterkammarutflödet (vid aorta- eller mitralisklaffstenos, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati), minskad blodvolym, nedsatt 4

5 njurfunktion och elektrolyt-/vätskerubbningar. När AII-antagonister ges samtidigt med NSAID-preparat kan den anti-hypertensiva effekten försvagas och risken för försämrad njurfunktion, inklusive möjlig akut njursvikt och en ökning av kalium i serum, ökas. Vanligt förekommande biverkningar är hypotoni-symtom, hypoglykemi och hyperkalemi. Mindre vanliga är diarré, magsmärta, förstoppning, angioödem, urtikaria, hudvaskulit inklusive Henoch-Schönleins purpura, hosta, myalgi, artralgi, rabdomyolys, leversvikt, erektil dysfunktion, depression, hyponatremi, anemi och trombocytopeni. Under senare åren har både basala och kliniska data visat att renin-angiotensinaldosteronsystemet har potent anti-aterosklerotisk effekt inte bara genom anti-hypertensiv verkan, men också genom anti-inflammatorisk, anti-proliferativ och antioxidant mekanism (11). Det har visats att AII är en möjlig bidragande orsak till utveckling av diabetes mellitus (12). AII ökar diabetes-associerade komplikationer i njurar, hjärta, perifera kärl och retina (13-15). Alla dessa egenskaper verkar vara oberoende av hypertensiv och hemodynamisk effekt av renin-angiotensin systemet. Således är farmakologisk hämning av det systemet hos patienter med diabetes starkt rekommenderat. ACE-hämmare och AII-antagonister modulerar funktion av både njurar, endotelceller, inflammatoriska celler, adipocyter och kardiomyocyter (16). Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom Studier avseende CVD vid inflammatoriska reumatiska sjukdomar är koncentrerade runt hypotes att ACE-hämmare och AII-antagonister kan reducera CV risk genom en antihypertensiv effekt och dessutom en positiv effekt på endotelfunktion, immunceller och lipidmetabolism. Sådana studier är dock enstaka, har en kort uppföljningstid och inkluderar litet patientmaterial. The Lancet publicerade 1984 ett arbete av Martin MF, där (för första gången?) tog man upp frågan om effekt av ACE-hämmare utöver den välkända anti-hypertensiva. Molekylär struktur av captopril, liksom av D-penicillamin, inkluderar en sulfhydryl grupp (-SH grupp) som tros förklara typiska biverkningar av captopril såsom hudutslag, munsår, smakförändring och blodbildstörning. Denna komponent i captopril tros ge en immunosuppressiv effekt. Detta ledde till hypotes att captopril kan vara en potentiell DMARD för behandling av RA. Hypotesen testades i en öppen studie av 15 patienter med aktiv RA som behandlades med captopril i 48 veckor. 2/3 av patienterna rapporterade förbättring av artritbesvär, signifikanta förbättringar visades också för flera kliniska och biokemiska markörer inklusive CRP and Ritchie index (17). En randomiserad placebo-kontrollerad studie, inkluderande 45 patienter med etablerad mångårig RA, tre armar där en arm har fått quinapril 10mg/dag, n=15, som tillägg till pågående standard anti-reumatisk behandling, mätningar vid inklusion till studien och efter 8- veckors-uppföljningstid. Ingen signifikant effekt kunde påvisats på inflammationsmarkörer (CRP, fibrinogen, NO, serum cytokin koncentrationer inkl. IL-1beta, IL-6 och TNF-α) eller endotel funktion (a.brachialis vasodilatationsrespons mätt med ultraljud) (18). En randomiserad, dubbel-blind, cross-over studie av 11 patienter med RA, administrerade ramipril i upptitrering 2,5 10 mg/dag under 8 veckor med efterföljande 8 veckors placebo eller vice versa, som tillägg till standard anti-reumatisk behandling. Mätningarna var gjorda vid inklusion till studien och efter varje behandlingsperiod. Denna kortvariga terapi med ramipril ledde till signifikant förbättring av endotelfunktion (a.brachialis vasodilatationsrespons mätt med ultraljud), minskning av diastoliskt blodtryck och CD40 (19). 5

6 Angiotensin II har också en potent pro-inflammatorisk och remodellerande effekt i studier in vivo och in vitro där det har visats att blockad av AII signifikant reducerar koncentration av pro-inflammatoriska molekyler, cytokiner och produkter av oxidativ stress. Den antiinflammatoriska effekten har visat sig åtminstone delvis oberoende av anti-hypertensiv effekt (20). Sådan effekt av AII-antagonister var dock inte bevisat i några kliniska studier. ACE-hämmare såsom captopril, enalapril, ramipril och AII-antagonist losartan har visats kunna ge en moderat minskning av koncentration av s-urat troligen via minskad reabsorbtion av urat i proximala tubuli (21). Förhöjd s-urat anses vara en riskfaktor för CVD, dock är eventuell effekt av s-uratreducering med ACE-hämmare och/eller AII-antagonister för CV prevention för närvarande spekulativ. Enbart en interventionsstudie har genomförts på patienter med gikt. Denna studie inkluderade 81 patienter med gikt, uratnefropati och arteriell hypertension grad 1-2, somliga patienter hade mikroalbuminuri och förhöjda nivåer av endotelin-1 vid inklusion till studien. Deltagarna administrerades ACE-hämmare och/eller AII-antagonister i 12 månader. Denna intervention resulterade i minskad albuminuri, reduktion av endotelin-1, systoliskt och diastoliskt blodtryck och förbättrad GFR; analys av CVD ingick inte i effektmått (22). Behandling med ACE-hämmare vid sidan av calcium-blockerare kan begränsa progress av livshotande komplikationer med engagemang av njurar eller hjärta vid sklerodermi (23, 24) men kontrollerade studier saknas. Evidens för effekt av ACE-hämmare och AII-antagonister vid SLE är begränsad och nuvarande kliniska rekommendationer tas utifrån erfarenheter om nefropati vid typ-2 diabetes mellitus. Djurmodeller av SLE har visat att captopril (n=25) signifikant förbättrar överlevnad, reducerar systoliskt blodtryck, minskar glomerulärskada och dermatit samt minskar incidens av proteinuri (25). En liten observationsstudie på 7 patienter med SLE och lupus-nefrit med okontrollerad proteinuri administrerades losartan mg/dag. Efter 12 månaders terapi rapporterades signifikant lägre systoliskt och diastoliskt blodtryck hos patienter med initial hypertension samt ca 85 % reduktion av proteinuri (26). Subgruppsanalys av LUMINAstudien har visat att användning av ACE-hämmare, 80 patienter, associeras med lägre risk för utveckling av persistent proteinuri och/eller biopsi-verifierad lupus-nefrit, längre tid till njurengagemang (med undantag av afro-amerikaner) samt lägre SLE-sjukdomens aktivitet (27). Samtidigt ska man ta hänsyn till en möjlig maskerande effekt av ACE-hämmare/AIIantagonister i samband med skov av lupus-nefrit då proteinuri reduceras av dessa läkemedel (28). Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom Studier saknas. Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan sjukdom och i normalpopulation ACE-hämmare har påvisat positiva effekter avseende symtom, remodellering, mortalitet och återinsjuknande vid alla grader av hjärtsvikt: såväl latent som svår hjärtsvikt, postinfarktsvikt och kronisk hjärtsvikt (Nationella riktlinjer för hjärtsjukvården. Med anledning av detta bör ACE-hämmare prövas till alla patienter med hjärtsvikt eller nedsatt systolisk hjärtfunktion (EF 35-40%) i efterförloppet av akut kranskärlsjukdom under beaktande av kontraindikationer såsom stenosvitier, njursjukdom och lågt blodtryck. ACEhämmare är även effektiva för patienter efter akuta kranskärlsyndrom med ökad kardiovaskulär risk och bevarad systolisk kammarfunktion. Man diskuterar eventuella direkta 6

7 kardioprotektiva effekter, förutom de gynnsamma neurohormonella effekter som är aktuella vid hjärtsvikt. Behandling med ARB-hämmare har visats förbättra arbetsförmåga och minska symtom vid kronisk hjärtsvikt. Överlevnadsstudier visar övertygande positiva effekter likvärdiga med ACE-hämmare (29, 30). Dessa preparat ska därför användas vid hjärtsvikt och systolisk vänsterkammardysfunktion och ACE-hämmarintolerans och kan användas som tilläggsbehandling till ACE-hämmare vid progress av hjärtsvikt (31). Sekundärprevention, d.v.s. vid etablerad aterosklerotisk sjukdom, omfattar livsstilsförändringar och medikamentell behandling, där ACE-hämmare har bevisade effekter. Konsensus råder om att alla som behandlas för hypertoni ur sekundärprofylaktisk synvinkel ska behandlas till blodtryck under 140/90. Hos patienter med diabetes är målsättningen ytterligare 10 mm Hg lägre tryck både systoliskt och diastoliskt. Huruvida olika läkemedel som sänker blodtrycket är likvärdiga när det gäller att förebygga hypertonikomplikationer är under het debatt. Samtidigt finns det grupper som definitivt bör behandlas med speciella blodtryckssänkande medel på grund av samtidig annan sjukdom, t.ex. kranskärlssjuka patienter där betablockerare och ACE-hämmare är naturliga komponenter i behandlingsarsenalen. Det finns olika krav på mediciner som ska användas profylaktiskt av patienter som löper en viss statistisk risk att återinsjukna eller dö. Medicinen ska på ett tydligt sätt ha visat att den kan motverka risken att dö och/eller hindra att sjukdomsprocessen förvärras. Att bara påverka surrogatmått som blodtryck eller kolesterolvärdet är inte nog. Dessutom ska medicinen vara fri från allvarligare biverkningar på både kort och lång sikt och slutligen ska den vara kostnadseffektiv. Sådana principiella problem finns vid bedömningen av om ACEhämmartillägg till övrig medicinering ska användas vid aterosklerotisk sjukdom. Den tidigare HOPE-studien (32) och EUROPA-studien (33) visade tydlig kardioprotektiv effekt genom tillägg med ACE-hämmare till övrig behandling. En senare studie, PEACE-studien, av mer intensivt behandlade patienter med stabil koronarsjukdom med normal till obetydlig reducerad vänsterkammarfunktion har däremot inte kunnat påvisa någon nytta med tillägg av ACE-hämmare (34). Tabellerna nedan innehåller sammanställning av kliniska studier avseende effekter av ACEhämmare (Tabell 1) och AII-antagonister (Tabell 2) på CV risk i generell population (16, 32-51). Dessa studier har gjort olika subgruppsanalyser med viktiga frågeställningar och resultat, t.ex. LIFE-studie har visat fördelaktig effekt av losartan mot atenolol för reduktion av utfall (kombinerad utfall CV-död, MI, stroke) hos patienter med isolerad systolisk hypertoni och EKG-tecken på vänsterkammarhypertrofi. 7

8 Tabell&1&Kliniska&studier&avseende&effekter&av&ACE6hämmare&på&CV&risk&i&generell&population& Studie År Utfall ACE-hämmare Effekt HOPE 2000 CV-död, MI, stroke ramipril 22 % reduktion EUROPA 2003 CV-död, MI, hjärtstopp perindopril 20 % reduktion PEACE 2006 CV-död, MI, kranskärlrevaskularisering trandolapril ej skillnad DREAM 2006 debut av diabetes eller dödsfall ramipril ej skillnad ALLHAT 2002 total mortalitet, icke-fatal MI eller fatal kranskärlsjd, cancer lisinopril vs.amlidipin vs.chlortalidone ej skillnad CAPPP 1999 fatal och icke-fatal MI, stroke och andra CV-död captopril vs traditionell terapi ej skillnad ISIS total mortalitet captopril vs placebo 7 % reduktion SAVE 1994 återkommande MI, kranskärlrevaskularisering, hospitalisering för instabil angina captopril vs placebo signifikant reduktion (förutom hospitalisering) TRACE 1995 total mortalitet, CV-död, hjärtsvikt, MI trandopril vs placebo signifikant reduktion (förutom MI) ONTARGET 2008 CV-död, MI, stroke, hospitalisering för hjärtsvikt ramipril vs telmisartan vs bägge preparat ej skillnad 8

9 Tabell&2&Kliniska&studier&avseende&effekter&av&AII6hämmare&på&CV&risk&i&generell&population& Studie År Utfall AII-receptorantagonister LIFE 2003 CV-död, MI, stroke losartan vs atenolol Effekt 13 % reduktion SCOPE 2003 CV-död, icke-fatal MI, ickefatal stroke candesartan vs placebo ej skillnad VALUE 2004 plötslig CV-död, fatal/ickefatal MI, hospitalisering för hjärtsvikt, död p.g.a. kranskärlsintervention valsartan vs amlodipin ej skillnad CHARM 2003 total mortalitet, CV-död, hospitalisering för hjärtsvikt candesartan vs placebo signifikant reduktion VALIANT 2006 total mortalitet, CV-död, MI, hjärtsvikt valsartan 160 mg vs valsartan 80 mg ej skillnad OPTIMAAL 2004 total mortalitet losartan vs captopril Val-HeFT 2004 total mortalitet och CV-död valsartan vs placebo ej skillnad signifikant reduktion av CV-död ONTARGET 2008 CV-död, MI, stroke, hospitalisering för hjärtsvikt telmisartan vs ramipril vs bägge preparat ej skillnad PRoFESS 2009 stroke, akut CVD telmisartan vs placebo 5-6 % riskreduktion Resultat av flera prospektiva studier har visat att behandlingen med ACE-hämmare kan ha specifika njurskyddande effekter som är oberoende av dess effekt på systemblodtrycket. ACE-hämmare leder till blockering av det lokala renin-angiotensin-systemet i njurarna, minskad resistens i efferenta arterioli och, som en konsekvens, till minskning av intraglomerulära blodtrycket och ökat renalt blodflöde. Dessutom kan angiotensin II tänkas ha betydelse för uppkomst och utveckling av nefropati genom att förbättra membranets filtrationsegenskaper och genom att stimulera frisättning av cytokiner, mesangiell tillväxt och tubulointerstitiell fibros, bl.a. via aktivering av TGF-β. I experimentella studier har samtliga dessa effekter av angiotensin II kunnat blockeras genom behandling med ACE-hämmare eller AII-receptorantagonister som kan tänkas ha liknande effekter hos patienter med diabetes. Kliniska studier har visat att behandling med ACE-hämmare hos patienter med typ 1-diabetes och nefropati leder till större minskning av albuminutsöndring än andra antihypertensiva preparat med jämförbar blodtrycksänkande effekt. En viktig observation är att den 9

10 njurskyddande effekten av ACE-hämmare även dokumenterats vid avancerad nefropati. Randomiserade, prospektiva långtidsstudier antyder att behandling med AIIreceptorantagonister, oberoende av dess blodtrycksänkande effekt, kan leda till minskad risk för utveckling och progress av nefropati hos patienter med typ-2 diabetes. Denna positiva effekt iakttogs hos såväl patienter med mikroalbuminuri som hos patienter med manifest nefropati med sänkt njurfunktion (52-55). Sammanfattning Eftersom patienter med reumatisk sjukdom har en överdödlighet i hjärtkärlsjukdomar är det viktigt att försöka minska riskerna för aterosklerotisk sjukdom med primär- och sekundärprofylax. Blodtrycket bör behandlas med större energi än vid essentiell hypertoni. I allmänheten vid primär profylax bör ett blodtryck i nivån 140/90 medan vid sekundär profylax i nivån /70-80 mm Hg eftersträvas. Det finns evidens att ACE-hämmare och AII-antagonister signifikant minskar risk av akut CVD jmf placebo vid både primär och sekundär prevention i generell population; men ACE-hämmare och AII-antagonister har inte visat bättre effekt jmf andra antihypertensiva läkemedel vilket kan tolkas att blodtryckssänkning är den mest viktiga mekanismen för reducering av CV risk. Kombinationsbehandling ACE-hämmare + AII-antagonister leder inte till ökad effekt avseende CV prevention (med undantag av progress av hjärtsvikt trots behandling med ACE-hämmare). Evidensen talar starkt för nefroprotektiv effekt av ACE-hämmare och AIIantagonister. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion har tillägg av ACEhämmare till annan anti-hypertensiv terapi medfört bestående förbättring av njurfunktionen. Dess användning för CV prevention rekommenderas för patienter med nefropati vid diabetes mellitus eller njursjukdom/proteinuri till följd av en reumatisk sjukdom. Vid diabetesnefropati och andra progressiva njursjukdomar minskar ACEhämmare progresshastighet och proteinutsöndring. Om albuminuri föreligger ACEhämmare och AII-antagonister, var för sig eller tillsammans, har här god effekt. Additiv anti-inflammatorisk effekt av ACE-hämmare och AII-antagonister vid reumatiska sjukdomar är inte säkerställd. Möjligen har dessa preparat en positiv effekt på inflammationsmarkörer och endotelfunktion hos patienter med RA, därför dessa läkemedel rekommenderas i första hand (i beaktande av kontraindikationer) när antihypertensiv behandling är indicerad. 10

11 Läkemedelsbehandling och kardiovaskulär risk - ANAKINRA Dan Henrohn ( ) Bakgrund Kineret (anakinra), är indicerad i kombination med metotrexat för behandling av symtom hos patienter med reumatoid artrit som svarar otillräckligt på behandling med enbart metotrexat. Anakinra neutraliserar den biologiska aktiviteten hos interleukin-1α (IL-1α) och interleukin- 1β (IL-1β) genom att kompetitivt hämma deras bindning till interleukin-1-receptorer av typ I (IL-1RI). Interleukin-1 (IL-1) är en essentiell proinflammatorisk cytokin som medierar många cellulära responser, inklusive de som har betydelse vid synovialinflammation (56). Patienter med reumatoid artrit har IL-1 i plasma och synovialvätska och ett samband mellan IL-1- halten i plasma och sjukdomens aktivitet finns beskrivet. Anakinra hämmar de reaktioner som IL-1 givit upphov till in vitro, inklusive induktionen av synovialcellernas, fibroblasternas och kondrocyternas produktion av kväveoxid och prostaglandin E 2 och/eller kollagenas (56). Anakinras kliniska effekt och säkerhet vid behandling mot reumatoid artrit (RA) hos vuxna har sammanfattats i en översiktsartikel från 2009 som omfattar fem randomiserade placebokontrollerade kliniska prövningar med totalt 2846 patienter, varav 2065 randomiserats till anakinra-behandling (57). Poolade data som redovisas i denna systematiska översikt visar på signifikant förbättring i antalet patienter som uppnår ACR 20 (38 % anakinra vs 23 % placebo), ACR 50 (18 % anakinra vs 7 % placebo), ACR70 (7 % anakinra vs 2 % placebo) vid behandling med anakinra mg dagligen jämfört med placebo efter 24 veckors behandling (57). Signifikant skillnad till fördel för anakinra jämfört med placebo påvisades även i HAQ, VAS smärta, Larsen röntgen poäng, och SR (57). Vidare så kunde ingen statistisk skillnad mellan anakinra-behandlade och placebo-behandlade patienter påvisas vad gäller; antalet patienter som behövt tas ut i förtid ur studierna (withdrawals), mortalitet, incidenter (adverse events) och infektioner (57). Incidensen av allvarliga infektioner var 1,8 % bland de anakinra-behandlade jämfört med 0,6 % för de placebo-behandlade patienterna, vilket inte var någon statistisk säkerställd skillnad, men som kan utgöra en klinisk signifikant skillnad (57). Däremot så var det en tydlig skillnad i lokala injektionsreaktioner mellan de två grupperna, med en signifikant ökad incidens hos de anakinra-behandlade (71 %) jämfört med placebo-behandlade (28 %) (57). Sammanfattningsvis skriver författarna till denna systematiska översikt, att anakinra är ett relativt säkert biologiskt läkemedel med måttlig klinisk effekt vid RA, men att fler studier behövs för att utvärdera säkerhet och effekt speciellt i jämförelse med andra terapier och att säkerhetsdata efter långtidsbehandling med anakinra behöver utvärderas (57). Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom Det saknas i dagsläget studier som studerat anakinras effekt på traditionella kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom. I en akut, dubbelblind, crossover, placebo-kontrollerad studie på hjärtfriska patienter med RA studerades anakinras effekt efter 3 timmar på nitroxidativ stress, vaskulär funktion (flödesmedierad dilatation och koronarflödesreserv) och vissa variabler som beskriver vänsterkammarfunktion (58). I studien såg man efter 3 timmar att anakinra reducerade den 11

12 nitrooxidativa stressen, IL-6 och endotelin-1 (ET-1) nivåerna mer än placebo hos dessa RA patienter. Förändringen i biomarkörer var associerade med parallell förbättring i såväl vaskulär funktion som vänsterkammarfunktion. RA patienterna erbjöds sedan att icke randomiserat fortsätta med anakinra (150 mg subkutant dagligen) i 30 dagar, och jämfördes med en annan grupp av RA patienter (med jämförbar ålder, könsfördelning och DAS-värde) som erbjöds att öka sin dagliga dos av prednisolon med 5 mg. Studien visar att patienterna som behandlades med anakinra efter 30 dagars behandling hade en större förbättring i de uppmätta biomarkörerna (IL-6, CRP, ET-1), och vaskulär funktion liksom vänsterkammarfunktion jämfört med patienterna som ökade sin prednisolondos. I en annan studie från samma forskargrupp har man studerat två jämförbara grupper av RA patienter som antingen fick behandling med anakinra (150 mg dagligen subkutant) eller fick öka sin dagliga prednisolondos med 5 mg i 30 dagar (59). I denna studie hade man också en kontrollgrupp bestående av friska individer. Ingen av RA patienterna hade någon känd bakomliggande kardiovaskulär sjukdom eller njursjukdom. Studien visar för första gången att patienter med RA har en nedsatt myokard-deformering (med bevarad ejektionsfraktion och utan tecken till overt hjärtsvikt), jämfört med friska individer, liksom även sämre koronar flödesreserv och flödesmedierad dilatation. Trettio dagars behandling med anakinra visade i denna studie bättre resultat än dosökning av prednisolon i det att de anakinra-behandlade patienterna signifikant förbättrade sin endotelfunktion (flödesmedierad dilatation och koronar flödesreserv) samt att de uppmätta ekokardiografiska variablerna som beskriver vänsterkammares myokard-deformation förbättrades signifikant. Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom Det saknas i dagsläget studier som studerat anakinras effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom. Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan sjukdom och i normalpopulation Det framträder alltmer data som visar att balansen mellan IL-1 agonister och antagonister spelar en viktig roll vid en rad kardiovaskulära tillstånd och cirkulerande halter av IL-1 är associerat med förekomst av traditionella kardiovaskulära riskfaktorer som diabetes mellitus (DM), hypertension, rökning och dyslipidemi (60, 61). Effekten av anakinra på patienter med DM typ 2 har studerats i en kontrollerad dubbelblind randomiserad klinisk prövning där man fann att anakinra signifikant förbättrade patienternas sockervärden och beta-cellernas sekretoriska förmåga samt även sänkte halterna av IL-6 och CRP, markörer för systemisk inflammation (62). Intresset för att studera IL-1 antagonism i kardiovaskulärt sammanhang har sin bakgrund i de data som finns beträffande IL-1. Förhöjda halter av IL-1 leder till sekretion av kemokiner och andra cytokiner (ex IL-6), ökad uttryck av adhesionsmolekyler, aktivering av endotel och glatt muskelcell-proliferation, makrofagaktivering och ökad vaskulär permeabilitet; en rad biologiska händelser som man idag vet gynnar arterioskleros och plaque-destabilisering (61). Betydelsen av IL-1 för uppkomsten hjärtsvikt har uppmärksammats då IL-1 tillskrivs gynna progression av hjärtsvikt som ett resultat av dess negativa inotropa effekt och negativa påverkan på vänsterkammar-remodellering (63). I kliniska studier har man funnit höga IL-1β koncentrationer i humana aterosklerotiska kranskärlsartärer (64). Man har också funnit en association mellan vissa genpolymorfier för den endogena IL-1 receptorantagonisten (IL-1Ra) och förekomst samt utbredning av 12

13 kranskärlssjukdom samt risken för restenos efter kranskärlsstenting (65, 66). Patienter med akut koronart syndrom har visats ha signifikant högre koncentrationer av IL-1Ra jämfört med patienter med stabil kranskärlssjukdom eller individer utan kranskärlssjukdom (67). Djurdata från råtta och mus vid experimentell akut myokardinfarkt har visat att anakinra-administrering leder till positiva effekter i form av; minskad kardiomyocytapoptos, reducerad infarktstorlek, ökat bevarande av systolisk funktion samt högre överlevnad (68, 69). I en liten randomiserad dubbelblind, placebokontrollerad studie på tio patienter med ST-höjningsinfarkt har man påvisat att subkutan anakinra-administrering i dosen 100 mg/dag i 14 dagar hade gynnsam effekt på vänsterkammar-remodellering i jämförelse med placebo (70). Ytterligare kliniska data på huruvida behandling med IL-1 receptorblockad med anakinra kan vara fördelaktig vid akut koronart syndrom kommer att komma, eftersom det i dagsläget pågår en större, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenter fas-ii studie (MRC-ILA-Heart study) som jämför 14 dagars behandling med anakinra mot placebo vid icke SThöjningsinfarkt (71). Betydelsen av IL-1 har även studerats i experimentella modeller med akut cerebral ischemi, och man har sett att administrering av IL-1 antagonist signifikant reducerar neuronal skada djurexperimentellt (72, 73). I en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas-ii studie inkluderande patienter som insjuknat i akut stroke, kunde man visa att de patienter med kortikal infarkt som fick anakinra-administrering inom 6 timmar efter det akuta insjuknandet hade bättre kliniskt utfall efter 3 månader jämfört med placebo (74). Vidare i samma studie såg man att patienter som fick anakinra hade lägre nivåer av vita blodkroppar (neutrofila och total LPK), CRP och IL-6 jämfört med placebogruppen; markörer som när de är förhöjda är kända prediktorer för dåligt utfall vid stroke. Sammanfattning - Det saknas i dagsläget studier som studerat anakinras effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom. - Det saknas i dagsläget studier som studerat anakinras effekt på traditionella kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom, men det finns data från små studier som visat att anakinra förbättrar vaskulär funktion och vänsterkammarfunktion vid RA. - Det framträder alltmer data som visar att balansen mellan IL-1 agonister och antagonister spelar en viktig roll vid kardiovaskulära tillstånd inklusive stroke. - Det pågår studier med anakinra vid akut hjärtinfarkt. - Det finns data från en liten fas-ii studie vid akut stroke som visat positiva resultat när man akutbehandlar med anakinra. - Det återstår att visa om anakinra-behandlade patienter med RA har lägre risk att utveckla kardiovaskulär sjukdom. 13

14 Läkemedelsbehandling och kardiovaskulär risk - ANTIMALARIAPREPARAT Elisabet Svenungsson ( ) Bakgrund Antimalariamedicinerna (AM) klorokinfosfat (CQ) och hydroxyklorokin (HCQ) är ursprungligen läkemedel som tagits fram för behandling av malaria. Dessa preparat har dessutom, åtminstone sedan 1950-talet, använts som behandling vid reumatiska sjukdomar fr.a. vid reumatoid artrit (RA) och systemisk lupus erythematosus (SLE). För närvarande har HCQ indikationerna: RA, SLE, samt polymorft ljusutslag. CQ har dessutom indikationen behandling och profylax vid malaria. Båda preparaten tas peroralt och ca 75 % av den tagna dosen absorberas. Preparaten har lång halveringstid och ackumuleras fr.a. i melaninrik vävnad som hud och retina, men även i muskler. Antimalariapreparaten är lipofila och passerar lätt genom membraner. De ackumuleras i intracellulära lysosomer där bl.a. peptider bryts ner för att senare presenteras för T-celler. Antimalariapreparaten höjer ph i lysosomerna vilket bl.a. orsakar en hämning av sura proteaser så att dessa blir mindre effektiva när de bryter ner proteiner. Antimalariapreparat kan vidare hämma Toll like receptorer (TLR) 9, 8, 7 och 3 som också är lokaliserade till lysosomerna. En hämning av TLR leder till minskad inflammation. En annan effekt av antimalariapreparaten är hämning av produktionen av proinflammatoriska cytokiner som TNF-a, IL-1 och IL-6. Detta tros ske via andra vägar huvudsakligen i monocyter och makrofager. Ytterligare en möjlig mekanism bakom AM antitrombotiska effekter har föreslagits av Rand et al. som visat att HCQ kan förhindra komplex av fosfolipidantikroppar och β-glykoprotein-1 att binda till fosfolipidytor (75). Biverkningarna av AM är oftast lindriga. Vanligast är biverkningar från mag-tarmkanalen. Hudbiverkningar med utslag och pigmenteringar förekommer också. Ovanligare är synpåverkan som kan vara av två typer, dels en tidig övergående biverkan med fokuseringssvårigheter, dels en sen, mycket ovanlig, men fruktad biverkan som uppkommer pga. inlagring av preparaten i retina och skador till följd av detta. HCQ är något mindre effektivt vid behandling av reumatiska sjukdomar, men HCQ har mindre biverkningar än klorokinfosfat (76). HCQ har på senare år fått en utbredd användning vid RA ofta i kombination med andra disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARD) som sulfasalazin och metotrexat s.k. trippelbehandling. Vid SLE har preparaten länge använts vid fr.a. hud och ledengagemang men har även vid SLE fått en allt större användning som allmän sjukdomsdämpare. Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom Ett antal studier har rapporterat att AM preparaten har en skyddande effekt mot kardiovaskulär sjukdom. Denna effekt är främst studerad vid SLE. Flera studier har rapporterat ökad överlevnad hos SLE patienter som tar AM preparat. Dessutom har ett stort antal studier undersökt AM preparatens effekter på lipider, trombosbenägenhet samt aterosklerosutveckling. Utmärkta sammanställning av dessa effekter har nyligen publicerats 14

15 av Ruiz-Irsatorza (77) och Lee S-J (78). Därutöver finns också enstaka rapporter om gynnsamma effekter på blodsocker och blodtryck. Lipider Ett flertal studier har analyserat AM effekt på lipider hos SLE patienter, nyligen sammanställts av Ruis-Irastorza (77). I sju av nio studier noterades en signifikant, men oftast måttlig sänkning av lipidnivåerna hos patienter som stod på AM behandling. I två studier, en från Kina och en från Iran, sågs dock ingen effekt på lipidnivåerna. Tre studier undersökte speciellt effekten av AM på steroidbehandlade patienter och alla fann en signifikant reduktion av blodfetterna. Gynnsamma effekter har noterats på alla lipoproteinfraktionerna, dvs. sänkningar sågs för totalkolesterol, low density lipoproteins (LDL) och triglycerider (TG) medan high density lipoproteins (HDL) kolesterol värdena höjdes under behandling med AM. Liknande effekter finns också rapporterade i ett fåtal studier vid RA. Tabell 3 sammanfattar de viktigaste av dessa studier. Tabell&3.&Studier&på&antimalariapreparat&och&blodfetter& Författare, år Diagnos Studie design Resultat Wallace 1990(79) RA+SLE Tvärsnitt, N=155 TC, LDL, HDL Petri 1994(80) SLE Tvärsnitt, N=264, 125 HCQ Munro 1997(81) RA Prospektiv randomiserad N=100 TC HDL, TC, TG Rahman 1999(82) SLE Tvärsnitt, N=201 TC, pat beh med steroider Tam 2000(83) SLE Tvärsnitt, N=123, 34 HCQ, 25CQ TC, VLDL, LDL, HDL Effekt hos pat som tog steroider Tam 2000(84) SLE 44HCQ NS (TC, LDL, HDL), pat från Kina Borba 2001(85) SLE Tvärsnitt, N=60, 28 CQ TG, HDL Effekt ensamt & med steroider Svenungsson 2003(86) SLE Tvärsnitt, N=208 TC, LDL, HDL Karimfar, 2007 SLE Tvärsnitt, N=86, 41 HCQ NS, pat från Iran Rho 2009(87) RA Tvärsnitt, N= 169 LDL, TG, HDL Morris 2010(88) RA Tvärsnitt, N=706 TC, DL, TG, HDL Saziliyana 2011(89) SLE nefrit Tvärsnitt N= 82 TC, LDL, 15

16 Blodtryck En färsk studie rapporterar, efter justering för ålder, lägre diastoliskt blodtryck hos 42 RA patienter behandlade med HCQ jämfört med 127 RA patienter som inte behandlades med HCQ (87). Metabolt syndrom Cung et al undersökte riskfaktorer för metabolt syndrom vid SLE. I denna studie ingick 30 patienter med SLE och metabolt syndrom samt 72 patienter med SLE utan metabolt syndrom. HCQ användningen skilde sig inte mellan grupperna (90). Penn et al rapporterade att faste glukos var lägre hos SLE patienter(48 % av 149) och RA (18 % av 177) patienter som behandlades med HCQ. SLE patienterna som behandlades med HCQ var dessutom mindre insulinresistenta än övriga SLE patienter (91). Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom Mortalitet 4 studier har utvärderat AM s effekt på överlevnad vid SLE och alla fyra har visat en ökad överlevnad hos SLE patienter som behandlats med AM (92-95). I tre av studierna har man försökt kompensera med ett s.k. propensity score för det faktum att patienter som behandlats med AM ofta har en lindrigare sjukdom. AM behandling kvarstod dock efter denna korrigering som en skyddande faktor mot mortalitet. Trombosbenägenhet Vid SLE har ett flera studier utvärderat AM behandlings påverkan på risken att insjukna i trombos. Även dessa studier har också sammanställts av Ruis Irsatorza och Lee S-J (77, 78). Man har oftast analyserat den kombinerade effekten på risken att få någon trombos, dvs. antingen venös eller arteriell. Resultaten är något spretiga vilket kan bero på att definitionerna på outcome skiljer sig liksom vilken behandling som utvärderas ( treated ever vs treated prior to event etc.). I fyra studier, som alla studerade effekten av AM behandling innan det kardiovaskulära eventet, sågs en skyddande effekt av AM behandling. Det är emellertid inte möjligt att säga om effekten gäller för både arteriella och venösa tromboser. Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan sjukdom eller i normalbefolkningen Två äldre studier har visat att HQ minskar risken för djup ventrombos/lungemboli post operativt i normalbefolkningen(96, 97). 16

17 Tabell&4.&Studier&på&antimalariapreparat&och&trombosbenägenhet& & Författare, år Diagnos Studie design Resultat, typ av trombos Erkan 2002 (98) APS Kohort, N= 58, HCQ före event Toloza 2004 (99) SLE, Prospektiv kohort, HCQ ever, N= 446, Mok 2005 (100) SLE Prospektiv kohort, HCQ ever, N= 825, Venös-arteriell trombos Arteriell Arteriell, venös Ho 2005 (101) SLE HCQ ever, N=442 Venös-arteriell De Leeuw 2006 (102) Ruiz-Irastorza 2006 (103) Gustafsson 2009 (104) SLE HCQ ever N=72 CV disease SLE AM vid trombostillfället Arteriell-venös SLE AM vid baseline, N=182 Arteriell Jung 2010 (105) SLE Nested Case-control N=54 Arteriell trombos Venös trombos Tektonidou 2009 (106) SLE med och utan apl Nested case control N= Arteriell trombos Venös trombos Becker-Merok 2009 (107) SLE Prospektiv kohort, N=158 följd i 12 år HCQ vid baseline Arteriell trombos Kaiser 2010 (108) SLE Journal+ enkätstudie HCQ ever, N=1930 Arteriell-venösmissfall Yang 2011 (109) SLE +KVS och SLE utan KVS. Nested case control N= Arteriell sjd inkl. klaffsjd 17

18 Sammanfattning - AM kardiovaskulära effekter är huvudsakligen studerad på SLE patienter. Det går inte att dra några slutsatser för andra diagnoser. - Prospektiva randomiserade studier saknas. - Ett flertal, men inte alla, studier har rapporterat gynnsamma effekter på blodfetter av AM. Det verkar gälla alla lipoproteinfraktioner. - Den gynnsamma effekten på blodfetter vid SLE omfattar även patienter som behandlas med steroider. - Fyra studier rapporterat minskad mortalitet hos SLE patienter som behandlas med AM. I tre av dessa har man försökt korrigera för att AM ofta ges till patienter med lindrigare sjukdom - Flera studier, men inte alla, har rapporterat minskad trombosrisk hos SLE patienter som behandlas med AM. Det går inte att uttala sig om detta gäller både arteriell och venös trombos. - Det finns idag visst stöd för att behandla SLE patienter med AM för att minska den kardiovaskulära risken. - I första hand bör man behandla med HCQ, som har mindre biverkningar än CQ. 18

19 Läkemedelsbehandling och kardiovaskulär risk - CIKLOSPORIN Marika Kvarnström ( ) Bakgrund Ciklosporin utvecklades som läkemedel för att förhindra avstötning efter organtransplantationer. Registrerade läkemedel med ciklosporin är Ciklosporin IVAX, Sandimmun och Sandimmun Neoral. Reumatologisk indikation i FASS är svår, aktiv reumatoid artrit, där annan antireumatisk behandling varit ineffektiv eller olämplig. Enligt Svensk Reumatologisk Förenings behandlingsrekommendationer för Reumatoid Artrit2012 kan ciklosporin i kombination med metotrexat övervägas vid måttlig sjukdomsaktivitet om effekten av metotrexat i monoterapi är otillräcklig och få eller inga ogynnsamma prognostiska faktorer föreligger. Andra icke reumatologisk indikationer: Steroidberoende nefrotiskt syndrom beroende på njursjukdom såsom Minimal change nefropati. Svår psoriasis Svår atopisk dermatit För prevention av transplantatavstötning efter organtransplantation Används även för immunsuppression efter transplantation. Ciklosporin verkar genom lymfocytpåverkan. Detta sker genom att produktionen och frisättningen av lymfokiner, inklusive interleukin 2 (T-cell growth factor, TCGF) hämmas och vilande lymfocyter i cellcykeln tycks blockeras. Flertal faktorer skall beaktas för att minimera risk för negativ påverkan på behandlade patienter. Kända biverkningar är hypertoni, hyperlipidemi, hyperuricemi och njurfunktionspåverkan. Före behandling samt åtminstone ytterligare en gång efter en månad bör lipider (fastande) analyseras. Blodtrycket bör kontrolleras minst 2 gånger innan behandlingsstart och fortsatta regelbundna kontroller under pågående behandling. Vid hypertoni bör lämplig antihypertensiv behandling insättas, obs ej diltiazem eller verapamil Interaktioner mellan ciklosporin och andra läkemedel kan ge allvarliga biverkningar. Kontroll av interaktion bör göras. Exempel på viktiga sådana är: Statiner. Ökade plasmakoncentrationer av HMG-CoA-reduktashämmare som statiner, medför ökad risk för muskeltoxicitet. Undvik kombination om möjligt, annars krävs täta kontroller Klorokin och Verapamil: Kombinationsbehandling kan ge höga plasmakoncentrationer av ciklosporin med kreatininpåverkan. Tendens till liknande effekt av Kolchicin NSAID: Ökad risk för njurfunktionsstörningar. Felodipin: Ciklosporin ökar felodipinkoncentrationen med %. Nifedipin: Samtidig användning av nifedipin bör undvikas hos patienter som utvecklar gingivahyperplasi under behandling med ciklosporin (56). 19

20 Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom Kim et al 2001(110) visade att blodtrycket steg signifikant vid tillägg av ciklosporin till metotrexat vid RA behandling och Kvien et al (111) visade 2002 signifikanta blodtrycksstegringar vid behandling med ciklosporin jämfört med parenteralt guld. Flera mindre äldre studier från 1990 talet finns som designades för att studera ciklosporins effekt där information finns om antalet personer som utvecklade hypertoni. Mikulis (112) 2005 visade i registerstudie från Storbritanniens register från general practitioners vilket inkluderade 1,7 miljoner patienter/patientbesök under aktuell tidsperiod, att giktpatienter behandlades med ciklosporin i 0,5 % av fallen i jämförelse med 0,1 % i kontrollgrupp med artros. Tabell&5.&Studier&av&ciklosporins&kardiovaskulära&riskfaktoreffekter& Författare, År Diagnos Studie, Design Resultat Kim et all 2001(110) RA Öppen studie (N=34) 24 veckor sedan byte till hydroxyklorokin 16 veckor Signifikant blodtrycksstegring efter tillägg av ciklosporin, ca 50 % ACR 20 förbättring Kvien et al 2002(111) Del av SINEVA studien RA Randomiserad kontrollerad studie ciklosporin alt inj Guld(N=375) Signifikant blodtrycksstegring i ciklosporingruppen systoliskt och diastoliskt Mikulis 2005(112) Gikt Registerstudie. Retrospektiv Kohort Fall (N=56483 med gikt, med artros) 0,5 % resp. 0,1 % med ciklosporinbehandling i diagnosgrupp gikt resp. artros Studier avseende effekt på sammantagen kardiovaskulär risk vid inflammatorisk reumatisk sjukdom Solomon et al visade på ökad kardiovaskulär risk vid behandling med ciklosporin i monoterapi och i kombination med glukokortikoider hos patienter med RA (OR 1.8) (113). & Tabell&6.&Studier&av&ciklosporins&kardiovaskulära&effekter& Författare, År Diagnos Studie, Design Resultat Solomon et al, 2006 (113) RA Nested Case Control. Prospektiv Fall (N=946) Kohort (N=3501) OR (AMI+stroke sjukhusvårdad) 1.8, 95 % CI ) 20

21 Studier avseende effekt på kardiovaskulär risk eller riskfaktorer vid annan sjukdom och i normalpopulation Ökad arterioskleros, viktuppgång, njurfunktionspåverkan, och hypertoni har konstaterats i studier av patienter som genomgått transplantationer framförallt njurtransplantationer (referenserna är utvalda som exempel) ( ). Med tanke på substansens användningsområden och indikationer är studier begränsade för sjukdomar i normalbefolkningen. Vid plaque psoriasis med lågdosbehandling ciklosporin har ökade lipidnivåer konstaterats (118). Sammanfattning - Kunskap anseende ciklosporins effekter inklusive påverkan på kardiovaskulära riskfaktorer och kardiovaskulär risk har baserats till övervägande del på studier på patienter som genomgått njurtransplantation. - Studier på transplanerade patienter visar tydlig negativ effekt av läkemedlet på flera kardiovaskulära riskfaktorer: o Hypertoni o Hyperlipidemi o Hyperglykemi o Interaktion av läkemedel med positiv kardiovaskulär effekt t.ex. statiner - Ciklosporin är inte första linjens behandlingsalternativ vid reumatisk sjukdom. Noggranna kontroller av riskfaktorer bör genomföras för att minimera patientens kardiovaskulära risk om behandling sker. 21

22 Läkemedelsbehandling och kardiovaskulär risk - GULDPREPARAT Anna Södergren ( ) Bakgrund Det finns idag två guldpreparat registrerade för behandling av reumatologisk sjukdom i Sverige. Natriumaurotiomalat (Myocrisin) har indikationen aktiv progressiv destruktiv reumatoid artrit (RA), som inte kan kontrolleras med smärtstillande medel eller antiflogistika (119) och Auranofin (Ridaura) har indikationen aktiv RA hos vuxna (120). Bägge preparaten används dessutom till andra artritsjukdomar som psoriasisartrit, spondartrit samt odifferentierad artrit. Natriumaurotiomalat ges som intramuskulära injektioner, med maxdos 50 mg per vecka, men vanligtvis med glesare intervall. Auranofin doseras som per orala tabletter á 3 mg oftast 1 tablett 2 gånger dagligen. Efter per oralt intag av Auranofin absorberas ca 25 % av aktiv substans medan Natriumaurotiomalat absorberas snabbt och fullständigt från injektionsplatsen, ca 40 % av absorberat guld är bundet till röda blodkroppar och 60 % är bundet till plasmaproteiner (119, 120). Guld har visats ha anti-inflammatoriska egenskaper genom inhibition av enzymer och deras frisättning (proteaser och lysosomala enzymer), inhibera fagocytos och produktion av superoxidradikaler hos stimulerade granulocyter samt genom påverkan på kollagen (119, 120). Framförallt verkar guld sin effekt intracellulärt genom att påverka signalvägar vilken i sin tur leder till minskad cytokinfrisättning (121). Även den sulfhydrylgrupp som guld är bundet till verkar ha antiinflammatoriska egenskaper, dock i större utsträckning hos Natriumaurotiomalat jämfört med Auranofin (122). Studier avseende effekt på kardiovaskulära riskfaktorer vid inflammatorisk reumatisk sjukdom Endast ett fåtal studier designade för att studera påverkan på kardiovaskulära riskfaktorer vid behandling med guldpreparat har identifierats. En studie visar signifikant sänkta nivåer av high density lipoproteiner (HDL)-nivåer samt höjda nivåer av triglycerider (123). En annan studie visar på signifikant ökade nivåer av såväl total kolesterol, low density lipoproteiner (LDL) som HDL hos 11 patienter med RA behandlade med Natriumaurotiomalat i kombination med NSAID-preparat (124). Det är oklart om dessa förändringar i lipidnivåer i plasma beror på läkemedelsbehandlingen i sig eller på en sänkning av sjukdomsaktiviteten under behandling. I en del, i första hand, äldre studier finns en så kallad nitritiod reaktion beskriven, vilken ger vasodilatation med hypotension och därmed sammanhängande symtom (125, 126). I nyare beskrivningar av läkemedlen beskrivs detta snarare som anafylaktiska reaktioner (119, 120). Risken för denna typ av reaktion verkar vara högre vid injektionsbehandling än vid tablett behandling. Fallbeskrivningar finns där denna typ av reaktion har lett till såväl stroke som myokard infarkt (126), men genesen till dessa allvarliga händelser kan inte härröras till aterosklerotiska processer. Risken för hypotensiva episoder ökar vid samtidig behandling med angiotensin converting enzym (ACE) -hämmare (126), varför denna typ av preparat ej bör kombineras med guldpreparat. 22