Kan behandlingsrefraktär kronisk ITP hos barn behjälpas av Trombopoetinanaloger?

Transkript

1 Kan behandlingsrefraktär kronisk ITP hos barn behjälpas av Trombopoetinanaloger? Abstrakt Immunmedierad trombocytopen purpura (ITP) är en sjukdom som på många sätt kan påverka och begränsa patientens liv. Den största risken med sjukdomen är kraftiga blödningar varför patienten kan behöva undvika eventuella aktiviteter med ökad skaderisk. Behandlingen mot sjukdomen delas upp i akut behandling, den behandling som ges i samband med blödningssymptom och kronisk behandling som ges för att öka sannolikheten för att sjukdomen skall gå i remission och för att förbättra livskvaliteten. En av de första patienterna som har erhållit Trombopoetin-analog (TPO-analog) på Huddinge sjukhus har nu använt läkemedlet i fyra månader. Hon insjuknade i ITP vid elva månaders ålder och har levt med sin sjukdom i över sju år. Då behandlingen till stor del syftar till att förbättra livskvaliteten och höja nivåerna av cirkulerande trombocyter är frågan om behandlingen lyckas åstadkomma detta. Endast en kontrollerad och storskalig studie har genomförts där behandling med TPOanalog av kronisk ITP hos barn studerades i avseendet livskvalitet, och där kunde inte någon förbättring av livskvalitet påvisas. I Sverige ser dock riktlinjerna ut som så att eventuella behandlingar med TPO-analoger skall individualiseras. Vår slutsats blir därför att vi inte kan utesluta att TPO-analoger förbättrar livskvalitén på individnivå bland patienter där behandling med TPO-analoger är indicerad. Introduktion Immunmedierad trombocytopen purpura (ITP) är en sjukdom där antikroppar angriper trombocyter som sedan destrueras i framför allt mjälten. Det är okänt varför dessa antikroppar börjar produceras men en föregående viral infektion är en hypotes. ITP delas in i en akut form som varar i mindre än 6 månader, och en kronisk form med en duration längre än 6 månader (1). Risken med ITP är kraftiga blödningar. Den mest allvarliga och farligaste blödningen är intrakraniell blödning med det är en ovanlig komplikation och drabbar ungefär 0,1-0,8 % av alla barn med ITP (2). Många barn med ITP uppvisar endast lätta till måttliga blödningssymptom och dessa kan i de allra flesta fallen behandlas med expektans (1). Vid en mer allvarlig blödning syftar den akuta behandlingen att snabbt öka antalet cirkulerande trombocyter. Olika behandlingsmöjligheter finns i det akuta skedet och innefattar: kortikosteroider, intravenösa immunoglobuliner (IVIg) och trombocyttransfusion (1). De flesta barn med en kronisk ITP har en benign form där blödningssymptomen är få och behandling endast krävs i samband med trauma, kirurgi och tandextraktioner. Denna milda form av kronisk ITP går ofta i spontan remission (60-80 %) (1). Kronisk ITP kan också förekomma i en mer allvarlig form där blödningssymptomen är mer uttalade. Eventuell behandling av kronisk ITP skall vara individualiserad och utgå ifrån barnets symptom, blödningsbenägenhet, ålder, aktivitetsnivå och barnets liv i stort (1). Behandlingen vid 1

2 kronisk ITP syftar till att minska symptom, förbättra livskvalitén och i bästa fall även få sjukdomen att gå i remission. Olika läkemedel används idag vid kronisk ITP: Dexamethason, högdos metylprednisolon, Rituximab och Trombopoetin-analoger (TPO-analoger) (eltrombopag och romiplostim) (1). Utöver risken för blödning påverkar ITP livet i övrigt. Vid trombocytpartikelkoncentration (TPK) < /L skall barnet undvika aktiviteter med förhöjd skaderisk, exempelvis hockey och fotboll (1). För små barn som ramlar mycket kan en mjuk hjälm behöva användas. På längre sikt kan sjukdomen påverka individen vid val av yrke. Dessa patienter bör undvika yrken med tät fysisk kontakt, till exempel polis, brandman och snickare. Även yrken där personen har ansvar för andra människors säkerhet så som sjökapten, pilot och lokförare bör undvikas (1). Följande fallbeskrivning rör en ung flicka som drabbats av ITP. Detta fall illustrerar de olika faserna av ITP och olika behandlingsstrategier som finns för att bota och lindra sjukdomen. Fallbeskrivning En elva månader gammal flicka söker med sina föräldrar vårdcentralen på grund av hematom på underbenen sedan en månad. Flickan föddes i fullgången tid, normal graviditet och hon var tidigare frisk. Flickan har två äldre bröder och hon har ingen ärftlighet för blodsjukdomar. På vårdcentralen tas blodstatus och 3 veckor senare skrivs en remiss till ALB barnakut då TPK på vårdcentralen hade varit /L. På akuten tas blodstatus om som visar TPK /L men i övrigt normalt blodstatus. Den preliminära bedömningen blir trolig ITP och remiss skrivs till barn- och ungdomsmedicinsk mottagning (BUMM) för uppföljning två dagar senare. TPK följs sedan veckovis via BUMM och värdet varierar mellan <3 och 28 men då avsaknad av symptom bedömdes att kontrollerna kunde glesas ut till var 3e vecka. Två månader efter första kontakten med sjukvården söker flickan akuten då hon har ramlat i hemmet och slagit i huvudet. Flickan har ett stort hematom över pannan och runt ögonen och det framkommer att hon har blött i munnen och svalt ner blod. TPK < /L och Hb 112. Då blödningen har avstannat avstås behandling och hon får komma på en kontroll på BUMM två dagar senare. Vid kontrollen har Hb sjunkit till 95. Flickan har även haft melena men detta har nu försvunnit. Patienten skickas till akuten då man anser att Hb har sjunkit för mycket. På akuten fattas beslut om att ge patienten behandling med IVIg samma dag och en ny dos efter två dagar. Efter första dosen får patienten gå hem på permission men efter en dag inkommer patienten akut då hon har blivit slö, kräks, har feber och hon vill inte äta. Symptomen bedöms vara en biverkan av IVIg och dos två ges endast som halvdos. Fyra dagar efter andra dosen är TPK /L och fortsatt IVIg avvaktas då flickan bedöms ha svarat dåligt på behandlingen. Immunoserologi tas för att utesluta annan orsak (exempelvis Systemisk lupus erythematosus och Reumatoid artrit) till trombocytopeni men proverna visar negativitet för antinukleära-antikroppar. 2

3 En månad efter IVIg-behandlingen, övervägs kortisonbehandling på grund av patientens aktivitetsnivå men innan behandlingen inleds görs en cristapunktion som visar en bild talande för ITP. Inga trombocytantikroppar kunde detekteras i perifert blod. På grund av biverkningarna av kortison avstås behandlingen i nuläget. Sex månader efter den initiala kontakten med sjukvården börjar flickan på dagis och hennes ITP har övergått i en kronisk form och ytterligare sex månader senare beslutar man om att ge flickan kortisonbehandling på grund av hennes aktivitetsnivå och blödningsrisk då TPK < /L. Prednisolon sätts in och efter två veckor är TPK oförändrat. Prednisolon trappas ut då utebliven effekt och flickan återgår till kontroller av TPK var tredje vecka. Det går bra för flickan på dagis och hon utvecklas normalt. Använder en mjuk hjälm under dagarna för att skydda vid eventuella fall. Hon får Cyklokapron utskrivet för att kunna ta vid en eventuell blödning i väntan på att komma in till akuten. Under de kommande åren söker flickan enstaka gånger på grund av blödningssymptom, till exempel en fläskläpp och ett hematom på huvudet, men inga insatser görs. Vid 6 års ålder, fem år efter den första kontakten med sjukvården, är TPK < /L och nytt försök med Betapred görs. TPK stiger initialt till /L men sjunker sedan åter till < /L och bedömning görs att flickan skall erhålla Prednisolon vid en eventuell akut blödning. Ett år senare diskuteras eventuell ny behandling då läkarna anser att TPK-värdet är för lågt, behandling med Ciklosporin föreslås. Föräldrarna är skeptiska till behandlingen och vill avvakta. Ytterligare ett år senare har patienten framfört önskemål till föräldrarna om att få klättra i träd och ta hål i öronen varför föräldrarna nu väljer att acceptera behandling och Prograf (Tacrolimus) sätts in, initialt ett års behandling. En månad efter insatt behandling har TPK stigit till /L men sjunker sedan till /L. Betapred sätts in och på tre dagar stiger TPK till /L men ytterligare en vecka senare är TPK /L. Efter tre månaders behandlingstid sätts Prograf ut på grund av utebliven effekt. Föräldrarna är negativt inställda till behandling av ITP då de anser att sjukdomen aldrig har påverkat flickan. Föräldrarna accepterar dock en ny diskussion kring eventuella behandlingsmetoder. Förslag ges till föräldrarna att börja med behandling med Revolade (eltrombopag) men föräldrarna väljer att avvakta. En månad senare ringer patientens moder och ber om ett recept på Revolade och patienten sätts in på 50mg x1. TPK stiger snabbt till /L. Dosen höjs till 75mg x1 och TPK fortsätter att stiga till /L. Lever- och njurprover är utan anmärkning. Patienten avbokar det senaste mötet men prover som lämnats inför besöket visar TPK /L. Diskussion ITP kan påverka barn på olika sätt. Vi har presenterat ett fall där ett barn med kronisk ITP framför allt besvärats av aktivitetsinskränkning. I skrivande stund har barnet i fråga 3

4 nyligen inlett medicinering med TPO-analogen eltrombopag, och barnet tycks svara bra på behandlingen. Vi diskuterar här mer generellt hur TPO-analoger kan behjälpa barn med kronisk ITP, dels strikt medicinskt och därtill i avseendet hälsorelaterad livskvalitet. Andra linjens behandlingsalternativ av ITP har historiskt sett varit knappa. Splenektomi var ett av de tidigare alternativen för refraktära patienter, detta är dock en invasiv åtgärd som bland annat ökar risken för sepsis (3). Med bättre förståelse av ITPs patofysiologi började immunosuppressiva agenter såsom rituximab att användas med viss framgång. Rituximab används dock restriktivt på grund av risk för allvarliga biverkningar, till exempel persisterande hypogammaglobulinemi (1). En milstolpe i terapiutvecklingen var upptäckten av att det vid ITP kan förekomma antikroppar som orsakar apoptos-lika förändringar i megakaryocyter, med nedsatt trombocytproduktion som följd. Trombopoetin som ett ickeimmunosuppressivt behandlingsalternativ började undersökas. För närvarande är två TPOanaloger godkända av U.S. Food and Drug Administration: eltrombopag och romiplostim (3). Båda substanser har i studier visats öka TPK, reducera blödningincidens och -grad, och förbättra hälsorelaterad livskvalitet hos vuxna (3). Validering av TPO-analoger som behandling för barn har dock dröjt, och 2011 kunde the American Society of Hematology i sina riktlinjer inte kommentera angående användning av TPO-analoger hos barn på grund av brist på studier (3) publicerade John D Grainger et al. en randomiserad och kontrollerad studie i The Lancet där barn med kronisk ITP behandlades med eltrombopag (4). Den genomfördes på 38 sjukhus världen över, och barn i åldrarna 1-17 år med TPK mindre än /L inkluderades. 92 patienter deltog, varav 63 fick eltrombopag och 29 placebo. Studien var dubbelblindad och pågick i 13 veckor. 40% av patienterna som fick eltrombopag (25 patienter) uppnådde det primära utfallsmåttet, nämligen att ha TPK över /L i slutet av studieperioden. I kontrast uppnåddes detta utfallsmått bara 3% av patienterna som fick placebo (1 patient). Som sekundärt utfallsmått hade studien bland annat blödningsincidens och -grad, och även i denna aspekt observerades en signifikant förbättring i gruppen av patienter som fick eltrombopag gentemot placebogruppen. Således validerades eltrombopag som behandling av kronisk ITP hos barn, och därmed är TPO-analogen strikt medicinskt gynnsam för dessa barn. Eltromopags påverkan på livskvaliteten hos barn med kronisk ITP har emellertid ej ännu studerats storskaligt och kontrollerat. Däremot har detta gjorts för den andra TPO-analogen, romiplostim publicerades en randomiserad och kontrollerad studie i The Lancet av Michael D Tarantino et al. där kronisk ITP behandlades med romiplostim (5). Utöver utfallsmåtten TPK och blödningsincidens och -grad, så var hälsorelaterad livskvalitet ett sekundärt utfallsmått. Såsom i den tidigare presenterade studien, var barnen här mellan 1-17 år och hade ett TPK-värde på < /L. Patienter rekryterades från 27 sjukhus i USA, Kanada och Australien. 62 patienter deltog, varav 42 fick romiplostim och 20 placebo. Studien var dubbelblindad och pågick i 24 veckor. Hälsorelaterad livskvalitet mättes med hjälp av ett frågeformulär, the Kid s ITP Tool (KIT) (6). Formuläret innehåller 26 frågor gällande besvär vid pediatrisk kronisk ITP, till exempel Jag var ledsen att jag inte kunde göra de aktiviteter jag vill göra, var ledsen att jag inte kunde göra saker med mina vänner, 4

5 irriterade mig på mina blåmärken och skavsår (översatta från (6) av undertecknade). Barnen fick svara aldrig, sällan, ibland, ofta eller alltid (vid låg ålder på barnet fick föräldrarna fylla i ett formulär, the Parent Proxy version ) (6). Formuläret fylldes i vecka 1, 8, 16 och 25, och påverkan på livskvalitet bedömdes genom jämförelser av patienternas KITresultat vid vecka 1 med deras senare utvärderingar. Studieresultaten avseende TPK och blödningsincidens och -grad överensstämde med resultaten som Grainger et al. fick: TPK steg och blödningar minskade hos barnen som fick behandling. I avseendet hälsorelaterad livskvalitetet sågs däremot ingen förbättring i gruppen som fick romiplostim. Att ingen skillnad i hälsorelaterad livskvalitet har kunnat påvisas kan tyckas förvånande i och med den strikt medicinska förbättringen som behandlingen medför. Ty hälsorelaterad livskvalitet kan intuitivt tyckas vara direkt avhängig av de medicinska parametrarna som TPO-analoger förbättrar: till exempel minskning av blödningsbesvär, och lindrigare aktivitetsinskränkning. Likväl kan scenarion föreställas där dessa aspekter av ITP ej besvärar ett barn: till exempel då barnet har få eller inga blödningar, eller då en aktivitetsinskränkning trots allt inte inskränker på barnets intressen. Därtill kan medicinering med TPO-analoger ha negativa konsekvenser för ett barns hälsorelaterade livskvalitet, då eventuella biverkningar av läkemedlet kan besvära barnet. Tarantino et al. observerade biverkningar såsom huvudvärk, övre luftvägsinfektion och orofaryngeal smärta. Det ska dock poängteras att biverkningar varken rapporterades som frekventa eller allvarliga. Frånvaron av positivt resultat i avseendet hälsorelaterad livskvalitet, och betraktelserna presenterade i föregående stycke, kan ses som en påminnelse om vikten av att behandlingen av ITP individualiseras. Ett barn som irriterar sig på frekventa blödningar och som vill till exempel spela fotboll bör behandlas, och framgångsrik behandling kommer vara värdefullt för barnet. Däremot bör behandlingsbehovet ifrågasättas hos ett barn som sällan besväras av blödningar, och som ej påverkas negativt av aktivitetsinskränkningar (om barnet i fråga ej har något intresse av aktiviteter med ökas skaderisk). Att romiplostim i den sistnämnda studien inte förbättrar barns hälsorelaterad livskvalitet på gruppnivå utesluter inte att specifika individer behjälps av behandlingen. Konklusion TPO-analoger är en ny grupp läkemedel som utgör en möjlighet att effektivt behandla kronisk ITP hos barn. Individualiserad behandling är av ytterst vikt, och två viktiga aspekter vid ställningstagandet till medicinering med TPO-analog är till vilken grad barnet besväras av blödningar och bieffekter av annan medicinering, och huruvida den eventuella aktivitetsinskränkningen påverkar barnets livskvalitet Erika Unsbo Torkel Mattesson 5

6 Bibliografi 1. I Treutiger, G Elinder. Vårdprogram för barn med ITP. Vårdplaneringsgruppen för pediatrisk hematologi. Uppdaterat 2012 för VPH av I Treutiger 2. JB Bussel Immune thrombocytopenia (ITP) in children: Clinical features and diagnosis, uptodate.com retrieved 10 Dec CE Neunert, RF Grace. Thrombopoietin-receptor agonists in children with immune thrombocytopenia. Published Online July 29, S (15) JD Grainger, F Locatelli, T Chotsampancharoen, E Donyush, B Pongtanakul, P Komvilaisak, D Sosothikul, G Drelichman, N Sirachainan, S Holzhauer, V Lebedev, R Lemons, D Pospisilova, U Ramenghi, JB Bussel, KK Bakshi, M Iyengar, GW Chan, KD Chagin, D Theodore, LM Marcello, CK Bailey. Eltrombopag for children with chronic immune thrombocytopenia (PETIT2): a randomised, multicentre, placebocontrolled trial. Lancet 2015; 386: MD Tarantino, JB Bussel, VS Blanchette, J Despotovic, C Bennett, A Raj, B Williams, D Beam, J Morales, MJ Rose, N Carpenter, K Nie, M Eisen. Romiplostim in children with immune thrombocytopenia: a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet 2016; 388: Klaassen RJ, Blanchette VS, Barnard D, et al. Validity, reliability, and responsiveness of a new measure of health-related quality of life in children with immune thrombocytopenic purpura: the Kids ITP Tools. J Pediatr 2007; 150: