Non Celiac Gluten Sensitivity, finns det?

Transkript

1 Non Celiac Gluten Sensitivity, finns det? En litteraturöversikt av Lina-Maria Bergh ST-läkare i Allmänmedicin, BålstaDoktorn Handledare: Johanna Törmä

2 Sammanfattning Inledning NCGS, Non Celiac Gluten Sensitivity, är ett relativt nytt begrepp som kännetecknas av gastrointestinala och/eller extraintestinala symptom relaterade till intag av gluten, hos personer utan celiaki eller veteallergi. Intresset för glutenfri kost och marknaden för glutenfria produkter har ökat stort de senaste åren. Även antalet som upplever kroppsliga besvär av gluten blir fler och primärvården stöter ofta på patienter som uteslutit gluten på grund av självupplevd glutenkänslighet. Detta gör fenomenet NCGS till en viktig fråga i den allmänmedicinska praktiken. Syfte Syftet med denna litteraturöversikt är att undersöka vilket stöd som finns i den medicinska litteraturen för att NCGS existerar. Metod En sökning i PubMed genomfördes med frasen non celiac OR nonceliac OR non-celiac OR non coeliac gluten sensitivity. En litteraturgranskning av sju artiklar genomfördes, varav sex var randomiserade -kontrollerade studier och en var en prospektiv klinisk studie utan kontrollgrupp. Resultat Fyra av studierna rapporterar signifikant ökade symptom av gluten jämfört med. Studiekvaliteten bedömdes låg hos två av dessa. Den studie som bedömdes vara av högst kvalitet kunde ej påvisa ökade symptom av gluten jämfört med, när kosten i båda grupperna samtidigt innehöll reducerad mängd fermenterbara svårabsorberade kolhydrater, FODMAP. Slutsats Evidensen för att NCGS existerar är otillräcklig. Om NCGS existerar är det endast ett litet antal av alla som upplever symptom av glutenintag som skulle kunna betraktas ha NCGS. 2

3 Inledning Uppfattningen att en glutenfri kost har stora hälsofördelar är idag vida spridd (1). Marknaden för glutenfria produkter har ökat lavinartat och rapporter har visat att upp till en tredjedel av vuxna amerikaner kan tänka sig att utesluta gluten ur sin kost (2). Att uppleva besvär av gluten utan diagnos på celiaki eller veteallergi kallas i litteraturen för Non celiac gluten Sensitivity, NCGS. NCGS är ett relativt nytt begrepp som kännetecknas av gastrointestinala och/eller extraintestinala symptom relaterade till intag av gluten, hos personer utan celiaki eller veteallergi (3). Fenomenet och dess vara eller icke vara har debatterats hårt i både den medicinska och icke-medicinska litteraturen (4). Ännu finns ingen specifik biomarkör eller histologisk bild för att påvisa NCGS (5) och den eventuella patofysiologin är oklar (3). Exponering för gluten har i vissa studier på både djur och människa visats framkallat en låggradig tarminflammation (6), medan andra studier ej kunnat visa detsamma (7). Samma motstridiga resultat har rapporterats gällande ökad tunntarmspermeabilitet (6,8). Symptomen vid NCGS är varierande. De uppkommer oftast kort efter intag av gluten, inom några timmar till dagar (9). De gastrointestinala manifestationerna är buksmärta, diarré, förstoppning, illamående och uppblåsthet, de extraintestinala huvudvärk, trötthet, hjärndimma, muskuloskelettal smärta och nedstämdhet (3). Det finns en komplex överlappning mellan NCGS och IBS (Irritable Bowel Syndrome). Symptomen är ofta desamma som vid IBS och många med IBS utesluter gluten och upplever förbättring (10). Dock har man hos IBS-patienter kunnat visa en känslighet mot så kallade FODMAP. FODMAP är förkortning för Fermenterbara Oligo-Di-Monosackarider och Sockeralkoholer (Eng. Polyols), vilket innebär svårabsorberade jäsbara kolhydrater som finns i en mängd grönsaker, frukt och gluteninnehållande spannmål, dvs. vete, råg och korn. Det finns därför teorier att den positiva effekten av en glutenfri diet hos IBS-patienter är en konsekvens av reducerat intag av FODMAP (3). Eftersom inga biokemiska eller histologiska markörer finns tillgängliga har en expertgrupp i Salerno, år 2015, tagit fram de sk. Salerno-kriterierna, i vilka de anger hur NCGS kan diagnosticeras. Först bör man utvärdera det kliniska svaret på en glutenfri diet i minst 6 veckor, genom en standardiserad symptomskattning innehållande 15 gastrointestinala och 13 extra-intestinala symptom. De som svarar på en glutenfri diet ska gå vidare till en kontrollerad provokation med cross-over design. Glutenpreparatet bör innehålla ca 8 gram gluten, i övrigt vara identiskt med preparatet, och man föreslår en testperiod på vardera en vecka med minst en veckas wash-out emellan. Daglig symptomskattning där en total skillnad i försämring på 30% av intag av gluten jämfört med föreslås konfirmera NCGS (9). Med tanke på det ökade antalet patienter som hävdar en känslighet mot gluten, och ofta själva utesluter gluten utan en verifierad diagnos behöver primärvården veta hur dessa patienter kan handläggas. Syfte Syftet med denna litteraturöversikt var att undersöka huruvida det i den medicinska litteraturen finns stöd för diagnosen NCGS. 3

4 Metod En litteratursökning genomfördes i september 2017, i PubMed medicinska litteraturdatabas. Följande fras användes vid sökningen: non celiac OR nonceliac OR non-celiac OR non coeliac gluten sensitivity. Sökningen begränsades till publikationer de senaste 10 åren, skrivna på engelska. Därefter filtrerades endast kliniska prövningar fram, översiktsartiklar uteslöts således. De inkluderade studierna granskades enligt SBU s mallar för kvalitetsgranskning. Resultat Litteratursökningen gav initialt 424 stycken träffar, varav 33 stycken var kliniska prövningar. Titlar granskades och för de relevanta titlarna bedömdes sammanfattningar (Eng. abstracts) De artiklar inkluderades som bedömdes besvara den aktuella frågeställningen. Därtill tillkom en artikel som inte framkom vid litteratursökningen men som refererades till av flera av de övriga inkluderade artiklarna. Flödesschema över de inkluderade och exkluderade artiklarna redovisas i Figur 1. non celiac OR nonceliac OR non-celiac OR non coeliac gluten sensitivity, 424 st. Kliniska prövningar, 33 st. Exkluderade p.g.a.: titel besvarar ej Frågeställning, 25 st. Relevanta titlar, 8 st. Inkluderad p.g.a.: refererad till i andra studier, 1 st. Exkluderade p.g.a.: sammanfattning besvarar ej Frågeställning, 2 st. Inkluderade studier, 7 st. Figur 1. Flödesschema över inkluderade och exkluderade artiklar. 4

5 Totalt inkluderades 7 stycken artiklar. En var en prospektiv klinisk prövning utan kontrollgrupp, övriga sex studier var randomiserade -kontrollerade studier, varav fyra med cross-over design. Samtliga studier uteslöt celiaki före randomisering, med adekvata metoder och på gluteninnehållande diet. Dock redovisar endast två av studierna hur lång tid (8 veckor) deltagarna åt en gluteninnehållande diet före utredning (1,4). Två studier redovisade ej huruvida veteallergi uteslutits, övriga fem uteslöt veteallergi med provtagning av IgE-antikroppar mot vete och/eller pricktest. Icke- IgE-medierad veteallergi uteslöts ej. Studiedeltagarna rekryterades från olika antal gastroenterologiska öppenvårdsmottagningar (1,4,11 13) eller via annonser i dagstidningar och nyhetsbrev (14,15). De rekryterade var antingen patienter med IBS-diagnos som upplevt symtomförbättring av glutenfri kost (11,14,15), eller personer som sökt sjukvård på grund av självupplevd känslighet för gluten (1,4,12,13). De sju studierna skiljde sig åt i ett flertal faktorer. Antal studiedeltagare, tidsintervall för glutenfri diet före provokation, mängd och form av gluten som användes, provokationstid och washout-tid varierade mellan prövningarna. Detta redovisas närmare i Tabell 1. Tabell 1. De sju studiernas karaktäristika. Artikel Biesiekierski et al, 2011 (14) Biesiekierski et al, 2013 (15) Shahbazkhani et al, 2013 (11) Di Sabatino et al, 2015 (4) Zanini et al, 2015 (12) Capannolo et al, 2015 (1) Elli et al, 2016 (13) GFD 2 Studiedesign Antal studiedeltagare Provokationstid Intervention (mängd gluten) /Kontroll RCT 1 34 st. 6v 6v muffins + bröd (16g/d) / RCT med cross-over x st., 22 st. 6v 1v, 3d gluten-isolat tillsatt i måltider, (2g/d alt. 16g/d) / RCT 72 st. 6v 6v mjöl, blandades med vatten till en lösning (52g/d) / RCT med cross-over RCT med cross-over Prospektiv klinisk studie RCT med cross-over 59 st. 1v 1v kapslar (4,4g/d) / 35 st. 3mån 10d mjöl, att strö över maten (7,9g/d) / 364 st. 6mån 4v kostråd (mängd gluten ej kontrollerat) / ingen kontroll 97 st. 3v 1v kapslar (5,6g/d) / 1. Randomiserad kontrollerad studie. 2. Glutenfri diet. 3. Studien upprepades i form av en 3- dagarsprovokation. 5

6 Studierna använde olika primära och sekundära utfallsmått, se Tabell 2. De mätmetoder som användes för primära utfallsmått var olika skalor för symptomskattning. En studie använde en egen skapad numerisk skala, i form av symptomgradering av 28 olika symptom mellan 0 och 3 i svårighet (4), en annan GSRS (Gastrointestinal Symptoms Rating Scale 0 7) och VAFS (Visual Analog Fatigue Scale) (12) och fyra studier använde VAS (Visual Analog Scale), för olika antal gastrointestinala och extraintestinala symptom, såsom smärta, uppblåsthet, avföringskonsistens, illamående, yrsel, hjärndimma och trötthet (11,13 15). Samtliga studier utom en (13) inkluderade både gastrointestinala och extraintestinala symptom i symptomskattningen. Studierna hade även olika sätt att definiera NCGS, som primärt eller sekundärt utfallsmått. Fyra studier definierade samtliga med symptomförsämring av gluten som NCGS (1,11,12,15), oavsett hur många som reagerat på när detta använts som kontroll. Två studier valde att identifiera de med sann NCGS genom att sätta en cut-off vid +2SD på poängsumma (4) respektive en ökning av medelvärde på 7 olika symptom 3 cm på en tiogradig VAS-skala (13). Fyra av de sju studierna undersökte som sekundära utfallsmått nivåerna av olika inflammatoriska biomarkörer, såsom gliadinantikroppar (4,14,15), transglutaminasantikroppar (11), fekalt laktoferrin (14), c-reaktivt protein (14), glutenspecifika T-celler (15), intraepitelial lymfocytos (4) och tarmpermeabilitet (14). Tabell 2 visar studiernas primära utfallsmått, resultat, samt kvalitetsbedömning. Artikel Primärt utfallsmått Resultat Kvalitetsbedömning Biesiekierski et al, 2011 (14) Biesiekierski et al, 2013 (15) Shahbazkhani et al, 2013 (11) Di Sabatino et al, 2015 (4) Zanini et al, 2015 (12) Capannolo et al, 2015 (1) Elli et al, 2016 (13) Andel som upplever försämring i fler än hälften av symptomen Förändring i grad av symptom enligt VAS. Grad av symptom enligt VAS. Andel som p.g.a. symptom korrekt identifierade att ha fått gluten. Andel som upplevde gluten-relaterade symptom. Förändring i grad av symptom enligt VAS. Signifikant fler upplevde försämring i glutengrupp (68%) jämfört med grupp (40%). Ingen signifikant skillnad i VASmedelvärde i glutengrupp jämfört med grupp. Glutenspecificitet kunde ej reproduceras. Signifikant ökade symptom i glutengrupp (74,3%) jämfört med grupp (16,2%). Signifikant ökad poängsumma (48p) i glutengrupp jämfört med grupp (34p). 34% identifierade korrekt gluten. 49% identifierar som gluten. 7% rapporterade glutenrelaterade symptom. PPV 7%. Signifikant högre VAS-score i glutengrupp (6,1±2,4) jämfört med (5,3±2,5) Låg kvalitet Hög kvalitet Låg kvalitet Medelhög kvalitet. Medelhög kvalitet. Förändring av poängsumma på symptomskala. Låg- Medelhögkvalitet Medelhög kvalitet. 6

7 Resultatanalys Av de sex randomiserade -kontrollerade studierna rapporterade fyra signifikant ökade symptom vid glutenprovokation jämfört med (4,11,13,14), övriga två rapporterade ingen signifikant skillnad i grad av symptom mellan glutengrupp och grupp (12,15), se Tabell 2. I en av de senare var alla måltider, mellanmål och snacks distribuerade under studietiden, samtliga med reducerat innehåll av FODMAP. Provokationen upprepades också med reducerat antal deltagare ur samma studiepopulation ett antal månader senare, och de som uppgett försämring vid glutenprovokation i den första omgången var inte desamma som upplevde försämring av gluten i den upprepade provokationen, dvs. glutenspecificitet kunde ej reproduceras (15). Fem av de randomiserade kontrollerade studierna drog slutsatser om prevalensen av NCGS i sin studerade population. Hos personer som upplever en känslighet för gluten varierade prevalensen av NCGS från 5% till 74% (1,4,11 14). Den icke-kontrollerade prospektiva kliniska prövning som granskades rapporterade en förekomst av NCGS hos ca 7% av alla de som inför studiestart rapporterade en försämring av intag av gluten, samt ett positivt prediktivt värde (PPV) på 7% för att ha NCGS om man har en självupplevd glutenkänslighet (1). Ingen av studierna som inkluderade mätning av olika inflammatoriska biomarkörer påvisade någon signifikant förändring av nivåerna av dessa efter glutenprovokation (4,11,14,15). Kvalitetsanalys En sammanställning av kvalitetsbedömningen ses i Tabell 2. Två av de randomiserade kontrollerade studierna som rapporterade signifikant försämring av gluten jämfört med bedömdes vara av låg kvalitet (11,14). De hade båda stor risk för confounders i form av övrig kost under den långa studietiden, dålig kontroll av följsamhet till interventionen, och använde sig ej av cross-over-design vilket är den rekommenderade metoden i prövningar som dessa (3). Den ena studien hade endast 34 stycken studiedeltagare, trots att de genomfört en powerberäkning där 60 stycken studiedeltagare behövdes (14). Den andra uppvisade så bristfällig redovisning av metod och analys att den ej bedömdes reproducerbar, och presentationen av resultatet var ofullständigt och svårbegripligt (11). Därtill innehöll samma artikel tryckfel och tvivelaktiga kontaktuppgifter till författarna. Övriga två randomiserade -kontrollerade studier som rapporterade signifikant försämring av gluten jämfört med bedömdes vara av medelhög kvalitet (4,13). Båda riskerade confounders i form av övrig kost under provokationstiden, som dock bara var en vecka dessa fall. Den ena säkerställde en glutenfri diet före studiestart på endast en vecka, och likaså en kort washout mellan intervention och kontroll (och vice versa) vilket innebär en risk för carry-over effekt (4). Huvudförfattaren i den andra artikeln arbetar som rådgivare åt Schär, ett företag som tillverkar glutenfria produkter (13). Densamme har tillsammans med tre av de övriga författarna till samma artikel utvecklat ett kommersiellt gluten sensitivity detection test vilket bedömdes innebära risk för intressekonflikt. Den ena av de två studier som ej kunde rapportera någon skillnad mellan glutengrupp och grupp bedömdes vara av medelhög kvalitet (12). I likhet med tidigare nämnda studier var kosten utanför provokation eller ej kontrollerad. Denna artikel drog en tvivelaktig slutsats att 34% hade NCGS på grund av att de korrekt kunde identifiera att ha fått gluten (p.g.a. att de upplevde symptom) trots att betydligt fler, 49%, identifierade som att ha fått gluten. Den studie som bedömdes vara av hög kvalitet påvisade ingen skillnad mellan glutengrupp och grupp, när man samtidigt kontrollerade för intag av FODMAP. Denna bedömdes ha lägst risk för systematiska fel. Då samtliga måltider under studietiden var kontrollerade var risken för confounders i form av övrig kost låg. Studien reproducerade också sig själv, vilket bedömdes vara en styrka. 7

8 Den icke-kontrollerade prospektiva kliniska prövning som inkluderades bedömdes vara av låg till medelhög kvalitet (1). Antalet deltagare var betydligt högre än i de övriga studierna, vilket var en fördel. Dock fanns ingen kontrollgrupp och studiedeltagarna var ej blindade utan utförde själv provokationen. Således visste deltagarna att de exponerade sig för gluten. Elimination och provokation av gluten utfördes av deltagarna själva, efter kostrådgivning, men utan någon närmare specifikation av exempelvis mängd gluten, vilket ökade risken för olika exponering mellan deltagarna. Diskussion Sammantaget bedöms det finnas otillräckligt stöd i forskningen för att NCGS existerar som egen klinisk entitet, och gör den det är prevalensen förmodligen låg i förhållande till antalet som uppger subjektiv glutenkänslighet. Förutom att resultaten var motstridiga var även heterogeniteten hög mellan studierna vilket försvårar att dra en generell slutsats. De varierade i metodologi samt hade egna definitioner av vad som kan betraktas som NCGS. Även kvaliteten varierade. Ingen studie reproducerade en annan befintlig studie men en av dem reproducerade sig själv, med samma deltagare, och ansågs vara den mest trovärdiga. Det hade varit intressant att upprepa någon av de studier som fått positiva resultat för att minska heterogeniteten. Den studie som bedömdes som mest trovärdig var också den enda som kontrollerade samtliga måltider, mellanmål och snacks under studietiden för att intervention och kontrollgrupp skulle få så likartad exponering som möjligt. De övriga randomiserade kontrollerade studierna riskerade en viktig confounder i form av kosten utanför interventionen alternativt kontrollen, som förutom att den skulle vara glutenfri skiljde sig mellan deltagarna. Även i kohortstudien var exponeringen olika. Samtliga studier använde subjektiva utfallsmått. Då inga objektiva mått såsom biomarkörer finns att tillgå är detta ofrånkomligt men ökar risken för bias och resultaten måste därför bedömas med försiktighet. Ytterligare ett tecken på svårigheten att utforma denna typ av prövningar är den stora nocebo-effekt som kunde observeras i samtliga studier. Kanhända upplever IBS-patienter med en känslighet för kroppens signaler symptom oavsett vilken intervention man prövar? Detta särskilt under omständigheter som kan innebära stress, vilket medverkan i en studie skulle kunna göra. En svaghet hos studierna var att ingen av dem uteslöt icke-ige-medierad veteallergi, alternativt diskuterar varför de bortsåg från denna utredning. Icke-IgE-medierad veteallergi är liksom Ig-Emedierad ovanlig, och ses främst hos barn (16). Statistiskt torde detta därför inte ha påverkat resultaten i studierna. Histologiskt finner man hos veteallergiker en inflammatorisk bild i tarmslemhinnan, med eosinofil lymfocytos (16). Inflammatoriska biomarkörer inklusive intraepitelial lymfocytos var ej signifikant förhöjda i de aktuella granskade studierna. Det har uppstått en diskussion om huruvida det egentligen är någon annan komponent i vete än just gluten som är orsak till de kostrelaterade besvär som så många beskriver. Albuminer i spannmål, t.ex. ATI (Amylas-tryptas inhibitor) är ett sådant (9). Som nämnts i inledningen får också vissa med IBS symptom av FODMAP, och att det således skulle vara FODMAP i spannmål som ger upphov till de symptom som tolkas som glutenrelaterade. Denna teori stöds även av den studie i denna översikt som bedömdes ha högst kvalitet (15). Det är dock viktigt att FODMAP inte utesluts regelmässigt och utan uppföljning då en sådan kost kan vara negativ ur nutritionssynpunkt (11) Fler äter idag glutenfritt på grund av självdiagnosticerad glutenintolerans, än på grund av celiaki (12). Sjukvården bör avråda starkt från detta. På glutenfri diet läker tarmvilli och antikroppstitrar sjunker (17), vilket gör att en eventuell celiakidiagnos kan förbises. Efter en korrekt utredning står det naturligtvis varje människa fritt att äta som hon vill, men att ställa diagnosen NCGS ter sig svårt i den allmänmedicinska praktiken. Den procedur som rekommenderas enligt Salerno-kriterierna är för omfattande. Ett enklare eliminations- och provokationstest är genomförbart men kommer innebära överdiagnostik. Antalet som upplever en glutenkänslighet är så mycket större än de som 8

9 eventuellt har NCGS. Livsmedelsindustrin gör stora vinster på det massiva intresset för glutenfria produkter. Den glutenfria trenden måste därför ses i ljuset av de stora ekonomiska intressen som finns för vi ska tro att gluten är dåligt för vår hälsa och välbefinnande. Även hos forskare i ämnet kan ett ekonomiskt intresse av en fortsatt glutenfri trend inte uteslutas. Denna studie är en litteraturöversikt, med sina egna begränsningar. I detta fall har endast en sökmotor använts och fler kliniska prövningar kan finnas på ämnet som således inte inkluderats i denna översikt. Kvalitetsbedömningen har gjorts av endast en person och en annan bedömning skulle kunna ha gjorts om fler hade medverkat i denna. Slutsats Otillräcklig evidens föreligger för att NCGS existerar. Om så är fallet är det endast ett litet antal av alla som upplever symptom av glutenintag som skulle kunna betraktas ha NCGS. Fler studier behövs i ämnet, dessa bör ha cross-over design och i möjligaste mån kontrollera för andra faktorer i kosten, helst genom att allt utom gluteninnehåll är detsamma mellan grupperna. 9

10 Referenser 1. Capannolo A, Viscido A, Barkad MA, Valerii G, Ciccone F, Melideo D, et al. Non-Celiac Gluten Sensitivity among Patients Perceiving Gluten-Related Symptoms. Digestion. 2015;92(1): Molina-Infante J, Santolaria S, Sanders DS, Fernández-Bañares F. Systematic review: noncoeliac gluten sensitivity. Aliment Pharmacol Ther May;41(9): Catassi C, Bai JC, Bonaz B, Bouma G, Calabrò A, Carroccio A, et al. Non-Celiac Gluten sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients Sep 26;5(10): Di Sabatino A, Volta U, Salvatore C, Biancheri P, Caio G, De Giorgio R, et al. Small Amounts of Gluten in Subjects With Suspected Nonceliac Gluten Sensitivity: A Randomized, Double- Blind, Placebo-Controlled, Cross-Over Trial. Clin Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc Sep;13(9): e3. 5. Bardella MT, Elli L, Ferretti F. Non Celiac Gluten Sensitivity. Curr Gastroenterol Rep Dec;18(12): Vazquez-Roque MI, Camilleri M, Smyrk T, Murray JA, Marietta E, O Neill J, et al. A controlled trial of gluten-free diet in patients with irritable bowel syndrome-diarrhea: effects on bowel frequency and intestinal function. Gastroenterology May;144(5): e3. 7. Bucci C, Zingone F, Russo I, Morra I, Tortora R, Pogna N, et al. Gliadin does not induce mucosal inflammation or basophil activation in patients with nonceliac gluten sensitivity. Clin Gastroenterol Hepatol Off Clin Pract J Am Gastroenterol Assoc Oct;11(10): e1. 8. Sapone A, Lammers KM, Casolaro V, Cammarota M, Giuliano MT, De Rosa M, et al. Divergence of gut permeability and mucosal immune gene expression in two gluten-associated conditions: celiac disease and gluten sensitivity. BMC Med Mar 9;9: Catassi C, Elli L, Bonaz B, Bouma G, Carroccio A, Castillejo G, et al. Diagnosis of Non-Celiac Gluten Sensitivity (NCGS): The Salerno Experts Criteria. Nutrients Jun 18;7(6): El-Salhy M, Hatlebakk JG, Gilja OH, Hausken T. The relation between celiac disease, nonceliac gluten sensitivity and irritable bowel syndrome. Nutr J Sep 7;14: Shahbazkhani B, Sadeghi A, Malekzadeh R, Khatavi F, Etemadi M, Kalantri E, et al. Non- Celiac Gluten Sensitivity Has Narrowed the Spectrum of Irritable Bowel Syndrome: A Double- Blind Randomized Placebo-Controlled Trial. Nutrients Jun 5;7(6): Zanini B, Baschè R, Ferraresi A, Ricci C, Lanzarotto F, Marullo M, et al. Randomised clinical study: gluten challenge induces symptom recurrence in only a minority of patients who meet clinical criteria for non-coeliac gluten sensitivity. Aliment Pharmacol Ther Oct;42(8): Elli L, Tomba C, Branchi F, Roncoroni L, Lombardo V, Bardella MT, et al. Evidence for the 10

11 Presence of Non-Celiac Gluten Sensitivity in Patients with Functional Gastrointestinal Symptoms: Results from a Multicenter Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Gluten Challenge. Nutrients Feb 8;8(2): Biesiekierski JR, Newnham ED, Irving PM, Barrett JS, Haines M, Doecke JD, et al. Gluten causes gastrointestinal symptoms in subjects without celiac disease: a double-blind randomized -controlled trial. Am J Gastroenterol Mar;106(3): ; quiz Biesiekierski JR, Peters SL, Newnham ED, Rosella O, Muir JG, Gibson PR. No effects of gluten in patients with self-reported non-celiac gluten sensitivity after dietary reduction of fermentable, poorly absorbed, short-chain carbohydrates. Gastroenterology Aug;145(2): e Cianferoni A. Wheat allergy: diagnosis and management. J Asthma Allergy. 2016;9: Hære P, Høie O, Schulz T, Schönhardt I, Raki M, Lundin KEA. Long-term mucosal recovery and healing in celiac disease is the rule - not the exception. Scand J Gastroenterol Dec;51(12):