neurologi 25 år EPILEPSI Epilepsi och psykiatrisk komorbiditet Ketogen kost mot epilepsi? Epilepsi i barndomen Dyslexi och cerebrala heterotopier

Transkript

1 NUMMER ÅRGÅNG 25 neurologi MOVEMENT DISORDERS Luktförmågan vid Parkinsons sjukdom Retts syndrom vs autism Elektrodens lokalisation avgörande Parkinsonkongress i Dublin Parkinsons sjukdom och alkohol Dystoni BEROENDE Antipsykosmedel mot alkoholabstinens Sömnbesvär varar länge Långverkande naltrexon EPILEPSI Epilepsi och psykiatrisk komorbiditet Ketogen kost mot epilepsi? Epilepsi i barndomen Dyslexi och cerebrala heterotopier NEUROLOGI Konferenstips 25 år ORION PHARMA NEUROLOGI Asbjörn Fölling ( ) anses vara den mest ansedda medicinska vetenskapsman som inte fått nobelpriset. Fölling är mannen bakom upptäckten av den hereditära sjukdom som sedermera fick hans namn: Föllings sjukdom, eller mer vetenskapligt fenylketonuri (PKU), vilken leder till mental retardation som obehandlad leder till för tidig död. Fölling började som kemist, fortsatte medicinska studier och avhandling vid universitetet i Kristiania. Han etablerade sig i Oslo med första professuren 1932 i näringsforskning, sedan följde en professur i fysiologi 1935 och 1953 blev han professor i biokemi och chef för Centrallaboratoriet vid Rikshospitalet i Oslo. Innan han fokuserade på sitt vetenskapliga arbete i Norge gjorde Fölling flera studieresor av skiftande slag till Danmark, England, USA och Österrike. Diagnostiseringen och behandlingen av PKU är naturligtvis Föllings stora livsgärning som räddat tusentals människoliv, men icke att förglömma är också hans insats att vidga vyerna kring kunskapen om att psykiatrisk sjukdom kan ha kemiskt ursprung.

2 Tidningen finns även på Internet: NUMMER MOVEMENT DISORDERS Bäste läsare av ORION PHARMA NEUROLOGI Nummer 3 av årets utgivningar sker i såväl pappersformat som i en nätversion. Under sommarmånaderna har redaktionen plockat ut några godbitar ur de vetenskapliga publikationerna inom områdena movement disorders, epilepsi och beroendesjukdomar. Därtill kommer en rapport från parkinsonkonferensen i Dublin. OrionPharma Neurologi är inne på sin 25:e årgång. Genom åren har vi gjort några läsar-enkäter och nu är det dags igen. Med hjälp av dina svar kan vi få vägledning om vad du som läsare tycker om tidningen och hur den läses. Du hittar enkäten mitt i tidningen. Vi är mycket tacksamma om du kan ge oss några minuter för att svara på frågorna. Alla inkomna svar belönas med en Trisslott. Genom åren har det blivit många berömdheter på vårt omslag. Det har blivit ett riktigt populärt inslag - en bild och en kort-kort presentation av en person som gjort något berömvärt inom våra tre områden. I samband med 25-årsjubileet har vi sammanställt alla gubbar och gummor på ett USB-minne, som också innehåller alla utgåvor av OPN. Kontakta Britt-Marie Hagert (tel ) eller britt-marie.hagert@ orionpharma.com på Orion Pharma om du är intresserad av att ha hela samlingen. Redaktionen Lars Forsgren (LF) Mårten Kyllerman (MK) Per Odin (PO) Bengt Sternebring (BS) 25 år ORION PHARMA NEUROLOGI Luktförmåga kopplat till kognition och psykos vid Parkinsons sjukdom... 3 Handstereotypiers karaktär differentierar patienter med Retts syndrom från patienter med autism... 4 Lokalisationen av elektroden inom nucleus subthalamicus är avgörande för effekten vid djupelektrodstimulering... 5 Kongress i Dublin om Parkinsons sjukdom och andra rörelsestörningar... 6 Psykos vid Parkinsons sjukdom utan demens... 8 Påverkar alkoholkonsumtionen risken att utveckla Parkinsons sjukdom?... 9 Dystoni: åtta viktiga frågor i diagnostiken EPILEPSI Epilepsi och psykiatrisk komorbiditet Ketogen kost mot epilepsi Holländsk studie om epilepsi i barndomen Topiramat påverkar risken för valproatorsakad encefalopati Periventrikulära nodulära heterotopier och dyslexi och epilepsi BEROENDE Atypiska antipsykotiska läkemedel mot alkoholabstinens Långdragna sömnbesvär vid alkoholberoende ska behandlas Långverkande naltrexon vid heroinberoende NEUROLOGI Konferenstips neurologi Orion Pharma NEUROLOGI ges ut av: Orion Pharma AB Box 520, Sollentuna Telefon Telefax E-post info@orionpharma.se Den elektroniska versionen av tidningen finner du på REDAKTÖR Bengt Sternebring, Beroendecentrum, Malmö Psykiatri Skåne ANSVARIG UTGIVARE Erika Törnvall Lydén, Orion Pharma AB REDAKTION Lars Forsgren, Neurologkliniken, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Mårten Kyllerman, Barnmedicinska kliniken, Drottning Silvias Barnsjukhus, Göteborg Per Odin, Neurologkliniken, Bremerhaven och Lund TRYCK Tryckfolket, Malmö, 2012 ISSN X Artiklar med fullständigt författarnamn får ej kopieras utan tillstånd ( Orion Pharma), medan artiklar med signatur får kopieras fritt med angivande av källa. Tidskriften ges ut i Sverige, Norge och Danmark. Valet av artiklar är fritt och personligt och utgår från redaktionens egna intressen och inriktningar. En gemensam målsättning är dock att innehållet skall vara av såväl kliniskt som vetenskapligt intresse. Originalartiklar kan beställas från närmaste universitetsbibliotek. Omslagsbild: Asbjörn Fölling 2 Orion Pharma NEUROLOGI nr

3 MOVEMENT DISORDERS Luktförmåga kopplat till kognition och psykos vid Parkinsons sjukdom Denna studie visar att sämre luktförmåga var relaterad till ökad förekomst av psykotiska symtom (illusioner eller hallucinationer) samt sämre exekutiva funktioner och korttidsminne. Morley JF, Weintraub D, Mamikonyan E, et al. Olfactory dysfunction is associated with neuropsychiatric manifestations in Parkinson s Disease. Mov Disord 2011;26: Det är sedan länge känt att flertalet med Parkinsons sjukdom har stört luktsinne, som hos många har funnits i flera år innan de första motoriska symtomen manifesteras. Under det senaste decenniet har icke-motoriska symtom vid sjukdomen uppmärksammats alltmer. Finns det någon koppling mellan störd luktfunktion och andra symtom vid Parkinsons sjukdom, motoriska och icke-motoriska? Detta belyses i en studie utgående från två neurologiska kliniker i USA. Studien baseras på 248 patienter med Parkinsons sjukdom enligt diagnostiska kriterier (Gelb possible eller probable Parkinson). Det är en tvärsnittsstudie där deltagarna hade en medelålder på 64 år och 75 % var män. Den genomsnittliga sjukdomsdurationen var nästan sju år. Den genomsnittliga utbildningslängden var 16 år och 5 % var rökare. Lukten testades med ett kommersiellt tillgängligt luktbatteri (UPSIT). Diverse psykiatriska instrument användes för att bedöma depression (Geriatric Depression Scale-15, Inventory of Depression Symptomatology), ångest (SAI), apati (Apathy Scale) och psykos (Parkinson s Psychosis Rating Scale). Förekomst av illusioner och hallucinationer bedömdes som psykos. Global kognitiv funktion bedömdes med Minimental test (MMSE), korttidsminne med HVLT-R, exekutiva funktioner med Tower of London och Stroops inhibitionstest, samt uppmärksamhet med digit span i WAIS. Baserat på luktförmågan enligt UPSIT dikotomiserades patienterna i två lika stora grupper, en med bättre och en med sämre luktförmåga. Gruppen med sämre luktförmåga var äldre och i större utsträckning män. Andelen rökare och utbildningslängd skilde sig inte åt mellan grupperna. Gruppen med sämre luktförmåga hade också sjukdomen i ett mer avancerat stadium (enligt Hoehn-Yahr skalan), sämre motorisk funktion (enligt UPDRS-III skalan), och stod på högre L-dopa doser. Sjukdomsdurationen skilde sig inte mellan grupperna. De fl esta psykiatriska funktioner (depression, ångest, apati) var inte relaterade till luktförmågan. Däremot var psykotiska symtom signifi kant vanligare i gruppen med sämre luktförmåga (30 %) jämfört med gruppen med bättre luktfunktion (12 %). Vid jämförelse av kognitiva funktioner presterade gruppen med sämre luktförmåga signifikant sämre på alla tester. Vid undersökning av faktorers oberoende effekt fann man att sämre luktförmåga tillsammans med ålder och hög L-dopa medicinering var relaterat till psykos (gränsvärdessignifi - kans). Sämre exekutiv funktion (enligt Tower of London) och kortidsminne var signifi kant associerat med sämre luktförmåga och mer avancerad sjukdom (enligt Hoehn och Yahr). Sämre korttidsminne var också kopplat till längre sjukdomsduration. Den kliniska tillämpningen av fynden är svår. KOMMENTAR Denna studie visar att sämre luktförmåga var relaterad till ökad förekomst av psykotiska symtom (illusioner eller hallucinationer) samt sämre exekutiva funktioner och korttidsminne. Studien är sjukhusbaserad och bygger på en selekterad patientpopulation som är yngre (medelåldern vid första motoriska symtomen är cirka 57 år) och består av en större andel män än vad som gäller för den allmänna populationen med Parkinsons sjukdom. Därför återstår det att se om resultaten kommer att vara reproducerbara i andra studier. En del av fynden torde dock stå sig med tanke på det stora antalet patienter som ingick. Den kliniska tillämpningen av fynden är svår. Flertalet (minst 80 %) av parkinsonpatienter har dålig luktförmåga. Alla dessa kommer inte att få psykotiska symtom och utveckla kognitiv dysfunktion, åtminstone på kort sikt. Å andra sidan kanske man säga att om man har normal luktförmåga så är risken för ovanstående utveckling liten. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

4 MOVEMENT DISORDERS Handstereotypiers karaktär differentierar patienter med Retts syndrom från patienter med autism Ett fint exempel på hur man fortfarande med kombination av nogrann klinisk observation och gedigen erfarenhet kan differentiera komplexa kliniska sjukdomsbilder. Goldman S, Temudo T. Hand stereotypies distinguish Rett syndrome from autism disorder. Mov Disord 2012;27: Retts Syndrom (RTT) och Autism (AD) är 2 sporadiska neurologiska utvecklingsstörningar som förekommer hos barn % av RTT fallen är kopplade till MECP2 gen mutation, medan AD har en mer komplex polygenetisk bakgrund. Speciellt hos svårare sjuka barn fi nns Att skilja de två sjukdomstillstånden är viktigt, inte minst eftersom prognosen skiljer ordentligt. det stora överlappningar i symptomatologin, inklusive bristande social integrering, svårighet att kommunicera, irritabilitet och ångest. Ett typiskt symtom vid RTT är hand-tvättnings stereotypier. Men RTT kan även ha många andra stereotypier, och även i detta avseende fi nns det överlappningar med symtomatologin vid AD. Även AD har ofta handstereotypier. Att skilja de 2 sjukdomstillstånden är viktigt, inte minst eftersom prognosen skiljer ordentligt; RTT har dålig långtidsprognos, medan AD s prognos är mindre dramatisk. Författarna till den här refererade artikeln har detaljstuderat den kliniska symtomatologin hos 20 barn med säkerställd RTT och 20 barn med säkerställd AD. Tre experter bedömde video-inspelningar av barnen och man har fokuserat handstereotypierna. Man utvecklade ett scoring system som omfattade typ av handrörelse, handposition, lateralitet och komplexitet. Alla barn visade mer än en typ av handstereotypi, varvid RTT barnen hade betydligt större variabilitet avseende stereotypierna. Man fann att handrörelserna vid RTT var mer kontinuerliga, vid AD intermittenta. Vid RTT hölls händerna nära kroppen, vid AD hölls händerna borta från kroppen. Stereotypierna vid RTT var mer proximala, vid AD mer distala. Vid RTT hade patienten ofta något objekt Andreas Rett i handen, vid AD i regel ej. Vid AD tittade patienten på sin hand, vid RTT ej. Författarna summerar att man hittat uttalade skillnader i fenomenologin av handstereotypier vid dessa båda sjukdomstillstånd, skillnader som kan vara av värde i den kliniska differentialdiagnostiken. KOMMENTAR Den föreliggande artikeln är ett fint exempel på hur man fortfarande med kombination av noggrann klinisk observation och gedigen erfarenhet kan differentiera komplexa kliniska sjukdomsbilder. Numera kan man visserligen med hög säkerhet diagnostisera RTT med humangenetisk metodik. Trots detta är det självfallet av värde att redan från klinisk bild kunna differentiera sjukdomsbilderna. Genetisk diagnostik erbjuds inte överallt och är inte alltid finansierbar. PO 4 Orion Pharma NEUROLOGI nr

5 Lokalisationen av elektroden inom nucleus subthalamicus är avgörande för effekten vid djupelektrodstimulering MOVEMENT DISORDERS Elektrodplaceringen är av yttersta vikt för resultatet och denna studie ger viktiga data om exakt målområde. Wodarg F, Herzog J, Reese R, et al. Stimulation site within the MRI-defi ned STN predicts postoperative motor outcome. Mov Disord 2012;27:874-9 Högfrekvens-stimulation av Nucleus Subthalamicus (STN) har sedan de första försöken med denna metod 1993 utvecklad sig till en standardterapi vid avancerad Parkinsons sjukdom. Genomsnittligen halveras symtombördan i off och patienterna får en avsevärt bättre hälso-relaterad livskvalitet. Ett huvudproblem med metoden är att det fi nns en stor spridning avseende graden av effekt, så att en del patienter inte får den förväntade graden av förbättring. Man har hittat kopplingar mellan sämre terapiresultat och faktorer som högre ålder, längre sjukdomstid och sämre preoperativt svar på L-dopa. Men utöver detta har det funnits indikationer på att den exakta elektrodplaceringen inom Nucleus Subthalamicus kan ha betydelse. I den föreliggande artikeln har Jens Volkmann och medarbetare undersökt förhållandet mellan elektrodplacering och effekt. Med hjälp av en T2-vägd MRT-undersökning har man bestämt positionen av den aktiva elektroden inom den MRT-defi nierade STN. Man gjorde detta hos 30 patienter som alla hade bilateral STN-stimulation. Retrospektivt definierade man de individuella gränserna av STN och bestämde exakt var i STN den aktiva elektroden var placerad. Av de variabler som undersöktes var de facto placeringen av den aktiva elektroden inom STN den enda som hade signifi kant betydelse för resultatet av behandlingen, mätt i form av förbättring av UPDRS-III. Man hittade ingen korrelation mellan slutresultat och andra faktorer som till exempel ålder, sjukdomslängd, hur svåra symtom patienten har, respektive preoperativ effekt av L-dopa. En lateral placering av elektroden inom STN ledde till bättre effekt, lägre stimulationsparametrar och mindre behov av postoperativ dopaminerg terapi. En medial placering av elektroden ledde till sämre effekt. Vidare visade det sig att en anterolateral placering hade ytterligare bättre effekt jämfört med en posterolateral placering. Biverkningar i form av kontraktioner och dysartri kom visserligen vid en lägre spänning vid lateralt läge jämfört med medialt läge, men stimulationen var också effektivare vid en lägre spänning, så att man totalt sett hade ett acceptabelt terapeutiskt fönster. Lateraliteten av stimulationselektroden förklarade totalt 30% av variansen i klinisk effekt. Resultaten talar för att T2-vägd MRT bör spela en stor roll när man kalkylerar optimal elektrodplacering pre-operativt. Författarna framhåller emellertid att mikroelektrodavledning och teststimulation också spelar en viktig roll för en korrekt placering av elektroderna. KOMMENTAR Djupelektrodstimulering i Nucleus Subthalamicus har visat sig ha mycket omfattande effekter avseende motorisk symtomatologi och livskvalitet, när den används hos patienter med avancerad Parkinsons sjukdom. Alltsedan metoden etablerades har emellertid ett huvudproblem varit att olika patienter fått väldigt olika grad av förbättring. Den föreliggande artikeln, från en av de världsledande grupperna inom detta område, visar att elektrodplaceringen är av yttersta vikt för resultatet och ger viktiga data om exakt målområde. Detta är ytterst viktiga informationer, med relevans för alla som arbetar med djupelektrodstimulering vid Parkinsons sjukdom. PO Orion Pharma NEUROLOGI nr

6 MOVEMENT DISORDERS Kongress i Dublin om Parkinsons sjukdom och andra rörelsestörningar KONGRESS Lars Forsgren Den årliga internationella kongressen som organiseras av the Movement Disorder Society (MDS) hölls i år hölls för sextonde gången, och platsen för årets kongress var Dublin. Undertecknad deltog i ett endags förmöte om dystoni som anordnades av ett nätverk för dystoniforskning. Ett fyraårigt stöd utgår från EU för att skapa ett nätverk som tillsammans utvecklar dystoniforskningen. Nätverket leds av professor Alberto Albanese från Milano och detta var nätverkets första möte, med deltagare från många europeiska länder, inklusive de skandinaviska. Dagen för mötet var Bloomsday. Bloomsday firas den 16 juni varje år i Dublin till minne av författaren James Joyce. Namnet och dagen anspelar på Joyce klassiska roman Ulysses som beskriver en dag, den 16 juni 1904, i romanfiguren Leopold Blooms liv. Programmet var fullpackat av intressanta föreläsningar och workshops från åtta på morgonen till långt inpå kvällarna. Över 5000 registrerade deltagare från alla kontinenter och 82 länder fanns på plats vilket uppgavs vara rekord för en MDS-kongress. Neurotrofa faktorer En översikt över behandling av Parkinsons sjukdom (PS) med neurotrofa faktorer hölls av Warren Olanow från New York. De celler man försöker rädda med neurotrofa faktorer är dopaminerga celler, eller mera specifi kt, dopaminerga celler som börjar svikta i sin funktion. Problem som tidigt uppmärksammades vid behandling med neurotrofa faktorer var att dessa inte kan ta sig över blodhjärnbarriären samt risken att utveckla tumörer. I en tidig studie gavs GDNF intraventrikulärt. Denna studie gav inte önskade effekter och dessutom många biverkningar. Studier där man infunderat GDNF direkt i hjärnan, i putamen, visade i två öppna studier publicerade 2003 och 2005 lovande resultat. Men, en större dubbel-blind studie publicerad 2006 visade ingen signifi kant skillnad mot placebo och dessutom fann man att 50 % utvecklade antikroppar mot GDNF. Den strategi som idag mest används för tillförsel av neurotrofa faktorer i hjärnan är via virus som innehåller en gen som kodar för en neurotrof faktor. Den virusvektor som har använts är ett adenovirus, AAV2. Neurturin (NRTN) är en neurotrof faktor som tillhör GDNFfamiljen. En öppen studie med AAV2-NRTN som sprutats in i putamen på sex patienter visade lovande resultat. Men även här visade en efterföljande dubbelblindstudie ingen förbättring jämfört med placebogruppen (grupp med shamkirurgi) efter 12 månader. När blindningen En svaghet med alla ovanstående behandlingar är att de endast stöder dopaminerga cellers funktion. bröts hade en subgrupp behandlats i 18 månader och för dessa sågs en betydande förbättring i primära och sekundära endpoints. Biverkningarna var beskedliga. Man kan således ännu inte avfärda denna metod och en ny studie pågår. I den nya studien (CERE-120) så tillför man fyra gånger mer NRTN till putamen och dessutom ges NTN direkt till substantia nigra. Skälet till att även tillföra NRTN till substantia nigra är otillräcklig retrograd transport av NRTN från putamen till substantia nigra, där de degenererande cellkropparna fi nns och där den genreparerande processen tros äga rum. Inkluderingen av patienter till studien är avslutad och resultat väntas nästa år. En svaghet med alla ovanstående behandlingar är att de endast stöder 6 Orion Pharma NEUROLOGI nr

7 MOVEMENT DISORDERS dopminerga cellers funktion. Idag vet man att många svåra icke-motoriska symtom vid PS beror på sviktande funktion hos andra nervceller än dopaminceller. Det allra senaste är studier där man ger små molekyler som kan passera blod-hjärnbarriären och uppreglera fl era faktorer som är viktiga för cellers funktion. Lovande resultat fi nns på djurmodeller av PS. En studie på patienter med PD (CONFIDENT-PD) använder en peptid (PYM50028) och resultat väntas under Med detta medel har man sett positiva effekter på djur även om det getts 16 veckor efter att djuret fått ett neurotoxin. Nya administrationsvägar David Grosset från Skottland höll en föreläsning med titeln Making dopamine treatments better: Still fl ogging a dead horse? Hans svar var att dopaminerg behandling är den mest effektiva behandling vi har idag mot PS och kommer att förbli så under lång tid. Utveckling av dopaminerg behandling pågår, bland annat nya administrationssätt. En inhalationsberedning av L-dopa (CVT-301) och en inhalationsberedning av apomorfi n är under utprovning. Med inhalation fås ett snabbt tillslag av effekten, vilket många patienter med PS i avancerad fas har behov av. Genetiska nyheter Det troligen mest centrala proteinet i patogenensen av PS är alfa-synuclein. De mutationer i alfa-synucleingenen som man känner till sedan fl era år är tre olika mutationer med utbyte av ett baspar (missense mutationer) samt en dubblering eller tripplering av den normala genen. Således kan både ett förändrat protein och för mycket av det normala proteinet vara orsak till PS. En ny alfasynucleinmutation (H50Q) har nu upptäckts av en grupp i London (Proukakis C et al). Upptäckten gjordes på analys av hjärnvävnad från en patient med obduktionsverifi erad sporadisk PS och en mitokondriellcomplex I defekt i substantianigra. Mutationen sitter i ett område som kan vara viktig för kopparbindning. Mennoniter är personer som tillhör en frikyrklig rörelse som bland annat förespråkar vuxendop och pacifism. Molly Malone, Dublin. Foto Sternebring Rörelsen fi nns i många länder, bland annat i Tyskland, USA och Kanada. I en kanadensisk mennonitisk släkt med fl era fall med PS och en autosomal dominant nedärvning undersöktes DNA på 57 personer (Vilarino-Giell C et al; Appel- Cresswell S et al). Hos 16/57 fann man en mutation i DNAJ-genen och 11 av dessa hade typisk klinik tydande på PS och god effekt av L-dopa, inklusive L-doparelaterade motoriska komplikationer. PET-undersökning visade fynd förenliga med PS. Medeldebutåldern var 67 år. DNAJ har såvitt jag förstår en roll som molekylär chaperon (också kallad heat chock proteins). Molekylära chaperoner är proteiner som engageras i veckning av proteiner och omhändertagande av felveckade proteiner. DNAJ går även under beteckningen Hsp40. Fyndet av en DNAJ mutation kopplad till PS gör att vi får ett första humant genetiskt fynd som direkt stöder teorin att PS kan bero på felveckning av proteiner, alternativt bristande omhändertagande av felveckade proteiner. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

8 MOVEMENT DISORDERS Psykos vid Parkinsons sjukdom utan demens Flera undersökningar visar att psykotiska symtom tillhör de symtom som mest påverkar patient, anhöriga och hälsoekonomi vid Parkinsons sjukdom. Lee AH, Weintraub D. Psychosis in Parkinson s disease without dementia: common and comorbid with other non-motor symptoms. Mov Disord 2012;27: Icke-motoriska symtom och i synnerhet psykiatriska symtom är mycket vanliga vid Parkinsons sjukdom. Punktprevalensen för depression ligger mellan 20 och 40 %, för demens mellan 20 och 30 % samt för psykos mellan 15 och 30 %. Den kumulativa prevalensen är åtskilligt högre. En nyare studie visar att 60 % av patienterna har hallucinationer eller illusioner under loppet av en 10-årsperiod. Förekomsten av hallucinationer har visats öka belastningen för anhöriga och är den viktigaste riskfaktorn för behov av sjukhemsvård. Den dopaminerga terapin är en viktig orsak bakom de psykotiska symtomen, men även demens, psykiatrisk co-morbiditet och sömnstörningar spelar en viktig roll. Demens och psykos korrelerar starkt, men psykos förekommer också utan demens. Kunskapen kring psykos hos icke-dementa är relativt begränsad. Syftet med den aktuella studien var att undersöka hur vanligt det är med psykossymtom hos icke-dementa, liksom vilka andra kliniska faktorer som är associerade med psykos i dessa patientgrupper. Författarna undersökte 191 ickedementa parkinsonpatienter från två movement disorder centra avseende neuropsykiatriska komplikationer. Patienterna genomgick en detaljerad neurologisk och neuropsykiatrisk bedömning. Parkinson Psychosis Rating Scale användes för att bedömma hallucinationer, illusioner samt lätta psykossymtom (illusioner och felidentifi ering av personer). Psykotiska symtom förelåg hos 21,5 % av patienterna. Visuella hallucinationer var vanligast (13,6 %), följt av auditativa hallucinationer (6,8 %), illusioner eller felidentifi ering av person (7,3 %) samt paranoida ideer (4,7 %). Hos patienter med två psykotiska symtom, förekom hallucinationer och illusioner eller felidentifi ering av personer oftast tillsammans (3,1 %). Visuella och auditativa hallucinationer förekom samtidigt hos 1,6 % av patienterna. Mer avancerat Hoehn & Yahr stadium, längre sjukdomshistoria och högre UPDRS III (motor) score korrelerade med ökad risk för psykotiska symtom. Intressant nog visade ålder och dopaminerg terapi ingen korrelation med förekomst av psykossymtom (skillnad gentemot när psykossymtom förekommer hos dementa parkinsonpatienter). Avseende ickemotoriska symtom hittade man en association mellan psykos och depression, ångest, trötthet under dagen samt REM sleep behaviour disorder (RBD). Risken att ha psykotiska symtom var 5 gånger högre hos patienter som hade depression eller störningar i sömn/ vakenhets-reglering. Författarna drar slutsatsen att psykotiska symtom är vanliga också hos parkinsonpatienter utan demens. Vidare att psykossymtom här korrelerar med fl era andra icke-motoriska symtom. Man rekommenderar att alla parkinsonpatienter regelbundet screenas för psykossymtom (och andra icke-motoriska symtom). Resultaten tyder på att det kan fi nnas gemensamma orsaker bakom perceptionsstörningar, sinnesstämning, sömn-vakenhetskontroll och uppseglande kognitiva störningar vid Parkinsons sjukdom. KOMMENTAR Flera undersökningar visar att psykotiska symtom tillhör de symtom som mest påverkar patient, anhöriga och hälsoekonomi vid Parkinsons sjukdom. Att dessa symtom ofta förekommer hos patienter med kognitiv störning är för de flesta klart. Här pekar författarna på att även icke-dementa patienter ofta har dessa problem. Artikeln visar på hur viktigt det är att screena för psykotiska och andra icke-motoriska symtom, hos alla parkinsonpatienter. Detta för att kunna behandla effektivt och därmed förbättra patienternas livssituation. PO 8 Orion Pharma NEUROLOGI nr

9 MOVEMENT DISORDERS Påverkar alkoholkonsumtion risken att utveckla Parkinsons sjukdom? Detta är en värdefull pusselbit inte minst i förståelsen av inflytandet av rökning och kaffedrickande på risken för Parkinsons sjukdom. Palacios N, Gao X, O Reilly E, et al. Alcohol and risk of Parkinson s disease in a large prospective cohort of men and women. Mov Disord 2012;27:980-7 Rökning och kaffedrickande - två beroendebeteenden - har i fl era studier visat sig vara skyddsfaktorer för Parkinsons sjukdom. Den statistiska risken att insjukna i Parkinsons sjukdom är alltså lägre hos personer som röker och dricker kaffe. Orsakerna bakom detta är ännu inte helt klarlagda. Det skulle kunna handla om att parkinsonpatienter genom exempelvis personlighetsegenskaper är mindre benägna att utveckla ett beroende. I så fall ligger det nära till hands att även risken för alkoholberoende skulle vara lägre. En annan mekanism vore att det fi nns någon neuroprotektiv effekt hos de substanster som intas (nikotin och koffein diskuteras). Om det skulle fi nnas sådana egenskaper i alkoholhaltiga drycker är mer oklart (fl avonoider har diskuterats). För att differentiera dessa möjligheter och för att förbättra kunskapen kring beroende-beteende och Parkinsons sjukdom beslutade sig Palacios et al att genomföra den aktuella undersökningen. Några tidigare studier har antytt att även alkoholintag skulle kunna vara en protektiv faktor vad gäller parkinsoninsjuknande. Detta är emellertid mindre väl belagt. I den här refererade artikeln har författarna undersökt detta samband närmare. De har prospektivt följt deltagare i Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort. I denna population har man tidigare påvisat ett negativt samband mellan rökning respektive kaffedrickande och Parkinsons sjukdom. Alkoholkonsumtionen monitorerades vid baseline. 605 fall av Parkinsons sjukdom (389 män och 216 kvinnor) detekterades av behandlande läkare, respektive över journalhandlingar. Relativ risk för Parkinsons sjukdom beräknades efter justering för ålder, rökning och andra riskfaktorer. Den relativa risken för män som konsumerade 30 g eller mer per dag jämfört med helnyktra var 1,29. För kvinnor var den relativa risken för dem som konsumerade 15 g eller mer per dag jämfört med helnyktra 0,77. Dessa skillnader var icke signifi - kanta. Man tittade också separat på intaget av olika typer av alkoholhaltiga drycker. Inte heller vad gäller konsumtion av öl, vin eller sprit, hittade man korrelation med risk för Parkinsons sjukdom (relativ risk var 1,01 för öl, 1,02 för vin och 0,99 för sprit om man studerade 10 g ökat intag/dag). Författarna drar slutsatsen att det inte verkar fi nnas någon koppling mellan alkoholkonsumtion och risk för Parkinsons sjukdom, vare sig i form av skyddseffekt eller i form av riskökning. Vad man däremot kunde påvisa var en successiv minskning av alkoholkonsumtionen som började 2-3 år före diagnos och fortsatte efter det att diagnosen har ställts. Detta skulle kunna hänga samman med försämring i fysisk, emotionell och social funktion och ökande oro över allmänt hälsotillstånd. Resultaten talar emot att personer på väg att utveckla Parkinsons sjukdom skulle ha en allmän aversion mot substanser som kan leda till ett beroendebeteende. KOMMENTAR Denna undersökning har framför allt fördelen av att vara mycket stor och att ha en prospektiv design. En mindre svaghet är att uppgifterna om hur mycket alkohol patienten konsumerar kommer från patienten själv. Totalt sett ger undersökningen ett mycket trovärdigt intryck och det finns anledning att tro att slutsatserna är riktiga - att det inte finns någon korrelation mellan alkoholkonsumtion och risken att utveckla Parkinsons sjukdom. Detta är en värdefull pusselbit inte minst i förståelsen av inflytandet av rökning och kaffedrickande på risken för Parkinsons sjukdom. Det talar för att man snarast bör söka efter protektiva egenskaper som förklaring till effekten av dessa substanser. PO Orion Pharma NEUROLOGI nr

10 MOVEMENT DISORDERS Dystoni: Åtta viktiga frågor i diagnostiken Även om de allra flesta läkare inom neurospecialiteter inte dagligen möter patienter med dystoni är tillståndet så pass vanligt att det leder till återkommande bryderier om vilket dystont syndrom den aktuella patienten har. Bertram KL, Williams DR. Diagnosis of dystonic syndromes a new eight-question approach. Nat Rev Neurol 2012;8: Dystoni kan vara både ett symtom och ett syndrom. Även om de allra fl esta läkare inom neurospecialiteter inte dagligen möter patienter med dystoni är tillståndet så pass vanligt att det leder till återkommande bryderier om vilket dystont syndrom den aktuella patienten har. För att underlätta det diagnostiska tänkandet har två neurologer från Australien nyligen publicerat en artikel hur man på ett strukturerat sätt kan vägledas mot en korrekt diagnos genom att ställa sig åtta frågor. utlösas av fysisk aktivitet, alkohol, koffein eller trötthet. Brist på GLUT-1 protein ger minskad CSF/serum-glukoskvot och kan ge övergående dystoni. Metabola störningar och strukturella lesioner sekundärt till stroke eller MS fi nns också beskrivet som orsaker till episodisk dystoni. För att underlätta det diagnostiska tänkandet har två neurologer från Australien nyligen publicerat en artikel hur man på ett strukturerat sätt kan vägledas mot en korrekt diagnos genom att ställa sig åtta frågor. Den första Den första och mest fundamentala frågan är om patientens rörelsestörning kan klassificeras som dystoni. Dystona rörelser är återkommande repetitiva rörelser som oftast har en vridande karaktär och ger felställning av en kroppsdel. Rörelserna kan vara långsamma eller snabba och variera, men har för den enskilda patienten ett stereotypt grundmönster. Koreatiska rörelser är vridande komplexa rörelser som inte har dystonins stereotypa karaktär. Typiskt för vissa med dystoni är sensoriska tricks (geste antagoniste) där patienten med en frivillig rörelse tillfälligt kan lindra dystonin t.ex. bli rakare i nacken genom att beröra ena kinden med ett fi nger. Den andra Den andra frågan är om dystonin är övergående, episodisk. Det fi nns några få ovanliga episodiska dystonitillstånd. Paroxysmala dystonier/dyskinesier kan Den fjärde Generaliserad dystoni kan bero på en mutation i TOR1A (DYT1) genen och debuten är före 27-års ålder, vilket inne- Den tredje Den tredje frågan, debutålder, och den fjärde frågan, utbredning av symtomen, hänger ihop. Dystoni kan debutera i alla åldrar. Vid debut i barn- och ungdomsålder (medelålder 11 år) är dystonin oftast utbredd, generaliserad och börjar i benen. Vid debut hos vuxna är dystonin mer begränsad, fokal. Medelåldern vid debut av cervikaldystoni och skrivkramp är 40 år, och 55 år för blefarospasm och oromandibulärdystoni. 10 Orion Pharma NEUROLOGI nr

11 MOVEMENT DISORDERS bär att mutationsanalys bara bör utföras om patienten är yngre än 30 år. Doparesponsivdystoni debuterar vanligen före 15-års ålder men fi nns beskrivet upp till 40-årsåldern. Denna form är fluktuerande och förbättras av sömn. En låg dos levodopa ger mycket god effekt. Sjukdomen orsakas av mutationer i GCH1-genen (GTP cyclohydrolas) och är då dominant, eller av mutationer i tyrosinhydroxylasgenen och är då recessiv. Oromandibulär dystoni hos äldre kan bero på neuroleptika, eller ett postanoxiskt fenomen. Det fi nns också beskrivet hos tandlösa. Debut hos yngre är i regel orsakat av neuroakantocytos (begär blodutstryk och fråga efter akantocyter), mer sällan vid Lesch-Nyan eller PANK syndromen. MRT av hjärnan kan visa typiska förändringar för PANK, och MRT är även indicerat vid alla former av hemidystoni eftersom det nästan alltid beror på en lesion i kontralaterala delen av hjärnan. Vid debut av dystoni i benen hos en vuxen bör genetiskt orsakad parkinsonism övervägas 40 % av patienter med PARK2 debuterar med dystoni i benen. Den femte Den femte frågan är: fi nns andra rörelsestörningar? Myoklonier och dystoni ses vid syndromet hereditär myoklondystoni som i 60% beror på en mutation i sarkoglykangenen (SGCE). Dystonin är fokal och sjukdomssymtomen lindras av alkohol. Dystoni kan även vara ett symtom vid parkinsonism, Huntingtons korea, cerbral pares, och sekundärt till diverse intrakraniella lesioner. Den sjätte Sjätte frågan: behövs neuroradiologi? Hos många fall behövs det inte men MRT av hjärnan kan ge diagnostisk vägledning vid sekundära dystonier (blödningar, infarkter, kärlmissbildningar, tumörer) och för flera dystona syndrom som debuterar i barn-ungdomsår. Den sjunde Sjunde frågan: är det Wilsons sjukdom (WS)? WS är en recessiv sjukdom som är ovanlig men som man ska känna till eftersom den leder till döden om den inte behandlas. WS kan uppvisa en stor klinisk variation med levercirrhos, psykiatriska och neurologiska symtom. Debuten är vanligen i tonåren men fi nns beskrivet ända upp till 60-årsåldern. Diagnosen ställs genom blod och urinprover. Klassiskt är lågt ceruloplasmin i serum och hög urinutsöndring av koppar. I osäkra fall kan leverbiopsi behövas för diagnosen. Som tumregel anges att undersökning av ceruloplasmin i serum och koppar i serum och urin ska göras på alla som debuterar med dystoni före 30-års ålder, och bör övervägas hos alla upp till 50-års ålder som förutom dystonin har tecken på störd leverfunktion Den åttonde Åttonde och sista frågan: behöver man leta efter sällsynta tillstånd? Förutom att man bör ha WS i åtanke bör man fundera över en del ovanliga tillstånd om dystonin debuterar plötsligt, om det är ett progredierande dystonisyndrom, eller om det fi nns andra symtom än dystoni. Dessa kännetecken ses vid diverse metabola störningar och neuroacantocytos. Metabola störningar debuterar oftast i barn- och ungdomsåldrar. Neuroacantocytos debuterar oftast i årsåldern. KOMMENTAR Barn- och vuxenneurologi kännetecknas bland annat av att vi har en stor mängd av ovanliga tillstånd som tillsammantagna utgör en betydande andel av sjukdomspanoramat. Detta gör att diagnostiken många gånger är svår men samtidigt utmanande och spännande. Dystoni är tillstånd som kan sägas vara halvvanligt/halvovanligt! Cirka 4000 personer i Sverige uppskattas ha dystoni. Vanligast är fokal cervikal dystoni, men alla de sällsyntheter som nämnts ovan torde finnas i vårt land. Förhoppningsvis ger den refererade artikeln en struktur i tänkandet som underlättar diagnostiken nästa gång en patient med dystoni dyker upp på mottagningen. LF Orion Pharma NEUROLOGI nr

12 EPILEPSI Epilepsi och psykiatrisk komorbiditet En stor studie av epilepsi och psykiatrisk komorbiditet har genomförts i England. Rai D, Kerr MP, McManus S, et al. Epilepsy and psychiatric comorbidity: a nationally representative population-based study. Epilepsia 2012;53: En stor andel av personer med epilepsi har också andra sjukdomar och funktionsstörningar. Ökad förekomst av olika psykiska sjukdomar hos personer med epilepsi har beskrivits i en del tidigare studier, men dessa studier har ofta varit små, bestått av personer som inte är representativa för den stora epilepsipopulationen, och saknat en kontrollpopulation att jämföra med. En stor studie (The Adult Psychiatric Morbidity Survey) av epilepsi och psykiatrisk komorbiditet har genomförts i Ångest och social fobi (och depression) är potentiellt åtgärdbara tillstånd som därför bör ges särskild uppmärksamhet. England, där man försökt undvika ovan nämnda brister. Deltagare var personer som var 16 år och äldre boende i privata hushåll. Ett stratifi erat urval baserat på socioekonomiska faktorer (yrke och bilägande) i 519 postnummerområden gjordes och från dessa valdes slumpmässigt 28 adresser i varje område ut, d.v.s. totalt adresser varur en person slumpmässigt valdes. Av de totalt individer som identifi erats accepterade 7461 (57 %) att delta. På samtliga deltagare insamlades demografi ska/ socioekonomiska data. En diagnostisk screening för en rad psykiatriska och neurologiska tillstånd och annan somatisk komorbiditet samt allmänt hälsotillstånd genomfördes också. I en andra fas gjordes mer detaljerade intervjuer med diagnostiska formulär. Personer som uppgav att de hade epilepsi och att denna diagnos ställts av en läkare erhöll diagnosen epilepsi. Enligt samma principer ställdes diagnosen migrän, kronisk huvudvärk, astma och diabetes. Psykiatriska diagnoser ställdes med hjälp av strukturerade intervjuer (CIS-R, the revised Clinical Interview Schedule) och diagnostiska formulär för autism, psykoser, ätstörningar, ADHD och posttraumatisk stress. Totalt 101 personer identifi erades med epilepsi diagnostiserad av en läkare, och för 94 av dessa fanns tillräckligt med data för fortsatta analyser. I jämförelse med personer utan epilepsi och med hänsyn till möjliga konfounders (socioekonomiska faktorer och annan somatisk komorbiditet) fann man följande psykiatriska tillstånd vara signifi kant vanligare i epilepsipopulationen: social fobi, agorafobi, generaliserat ångesttillstånd samt depression. Med undantag av social fobi uppvisade också personer med migrän en ökad förekomst av dessa sjukdomar jämfört med befolkningen i stort. Personer med astma eller diabetes hade ingen eller låg överrepresentation av ovanstående psykiska sjukdomar jämfört med den allmänna befolkningen. Epilepsigruppen hade också en signifikant överrepresentation av autism och ätstörningar jämfört med normalbefolkningen. Dessa associationer fanns inte för astma, diabetes eller migrän. KOMMENTAR Det vanligaste komorbida tillståndet vid epilepsi förståndshandikapp finns inte nämnt i denna studie, vilket är förståeligt eftersom studien identifierade sina fall från privata hushåll och inte från institutioner eller särskilda boenden. En del av personerna med epilepsi och autism torde dock även vara förståndshandikappade. En ökad förekomst av depression vid epilepsi har rapporterats av flera andra studier. Det nya i denna studie är påvisandet av den påtagligt ökade förekomsten av ångesttillstånd och social fobi vid epilepsi, och att detta inte kan förklaras av socioekonomiska faktorer. Ångest och social fobi (och depression) är potentiellt åtgärdbara tillstånd, som därför bör ges särskild uppmärksamhet vid epilepsipatienters sjukvårdskontakt. En svaghet En svaghet med studien är identifieringen av personerna med epilepsi. Man kan inte utesluta att en andel av dessa har något annat än epilepsi. Personer med psykogena anfall och/ eller abstinensanfall kan ha inkluderats i epilepsigruppen. Dessutom vet vi i nte hur många i epilepsigruppen som inte längre har epilepsi och slutat med medicinering sedan lång tid tillbaka. LF 12 Orion Pharma NEUROLOGI nr

13 EPILEPSI Ketogen kost mot epilepsi? Det är inte lätt att genomföra en behandling med ketogen kost, men lyckas det är det intressant att effekten är lika bra som ett anti-epileptiskt läkemedel. Thammongkol S, Vears DF, Bicknell L, et al. Effi cacy of the ketogenic diet: Which epilepsies respond? Epilepsia 2012;53:e55-e59 61 barn med en medianålder på 4,8 år som hade olika typer av epilepsi ställdes på ketogen diet. Den genomsnittliga, dagliga anfallsfrekvensen under en 28-dagars period, 3 månader efter start jämfördes med en lika lång utgångsperiod med ordinarie diet. En reduktion av anfallen med >50 % räknades som en positiv effekt (responder). Efter 3 månader hade 48% en positiv effekt (var responders) och 2 blev helt anfallsfria. Vid 6 månader var 42 % responders, vid 12 månader 35 % och vid 24 månader 14 %. Majoriteten av dem med migrerande epilepsi som spädbarn, absensepilepsi, fokal epilepsi utan känd etiologi, epilepsi med myoklona-atoniska anfall och Dravet syndrom var responders. Barn med utvecklingsrubbning av hjärnan som lissencephali, perisylviärt syndrom och hypoxisk-ischemisk hjärnskada svarade bra. Eventuella bieffekter kommenteras inte. KOMMENTAR Det börjar komma resultat från flera serier, som visar förbättringar av epilepsin i samma storleksordning. Den här studien skiljer sig genom att den tar upp resultaten hos barn och unga med olika typer av etiologi och epileptiska syndrom. Den ketogena dieten tycks åstadkomma en generell anfallslindring vid de flesta typer. Man höll sig till proportionerna 2:1 eller 4:1 mellan fett till kolhydrater och protein. Dieten och behandlingen var strikt kontrollerad av dietist och kunnig epileptolog, bland annat så att ketonuri uppstod. Ketonkroppar fungerar som energisubstrat för hjärnan. Sannolikt är det inte enbart en förbättrad energitillförsel till hjärnan som ligger bakom effekterna. Men, en del betyder det säkert. Jag har själv frapperats av den goda effekten på epilepsi av en förbättrad nutrition med gastrostomi hos utvecklingsstörda barn med t. ex. Retts syndrom. Ingen skall tro att det är någon lätt sak att genomföra en säker behandling med ketogen kost, men det är intressant att behandlingen i stort tycks ha samma grad av effekt som en lovande ny medicin mot epilepsi skulle ha. MK Orion Pharma NEUROLOGI nr

14 EPILEPSI Holländsk studie om epilepsi i barndomen En slutsats man kan dra är att det krävs en hög grad av kompetens, tillgänglighet, kontinuerlighet och konsekvens för att sköta själva problemet med epileptiska anfall. Geerts A, Brouwer O, Stroink H, et al. Onset of intractability and its course over time: The Dutch study of epilepsy in childhood. Epilepsia 2012;53: Epilepsi diagnostiserades hos 453 barn i åldern 1 mån till 16 år. 413 av dem följdes upp under 15 år. Barnens epilepsi hade behandlats på ett väl koordinerat sätt på fyra olika holländska centra (Groningen, Rotterdam, Nijmegen, Haag). Terapiresistens defi nierades som pågående anfall under minst 3 månader på en period av ett år trots tillräcklig behandling. 12,1 % av alla hade minst en sådan terapiresistent period under 15-års tid och 8,5 % hade det under det senaste året. Resistenta perioder var vanligast om epilepsin hade en avlägset (närmast förstått som ospecifi k) symtomatisk etiologi 22,6 %, därnäst en kryptogen etiologi 17,0 % och minst vanligt en idiopatisk etiologi 4,3 %. Den kumulativa risken för att råka ut för en period av terapiresistens var 6,1 % och i medeltal varade en sådan episod 3,3 år. Ungefär lika många hade en terapiresistent period under de första 5 åren som de som hade fått ett återfall efter fl era års kontroll. Genomgående var inte medicinering till någon stor hjälp i att förebygga eller stoppa en period av anfall. KOMMENTAR Det här är en rapport från den holländska studien av barnepilepsi. Författarna betecknar den som en pragmatisk studie bedriven av erfarna läkare med epilepsi hos barn som en del av sin kliniska verksamhet. Därigenom har den likheter med en svensk situation. Det faktum att bara två medel och inte tre ingår i definitionen av resistens menar man inte har påverkat resultatet om man jämför med litteraturen. Perioderna av resistens har sannolikt i hög grad med nervsystemets mognad - eller grad av omognad om man så vill - att göra. Man kan instämma i att det finns en stor och svårbedömd variation i debutålder, förlopp och varaktighet av behandlingsresistens hos barn med epilepsi, men de som har en svår epilepsi under de första fem åren har en stor risk för fortsatta anfall. Riskfaktorer i denna grupp var i den holländska studien desamma som man funnit i andra undersökningar: låg ålder vid anfallsdebut, avlägset symtomatisk etiologi (alltså inte direkt fokal), typ av epilepsi och mental retardation. Detta närmar sig rätt mycket den verklighet vi ser på våra kliniker. En slutsats man kan dra är att det krävs en hög grad av kompetens, tillgänglighet, kontinuerlighet och konsekvens för att sköta själva problemet med epileptiska anfall. En annan slutsats man kan dra är att en lika stor eller större insats måste till för att hantera barnets anpassning i vardagslivet - familj, dagis, skola och kompisar i balans med andra medicinska och funktionella behov. Frågan är hur vi bäst skall möta behoven, som är omfattande och långvariga, i vår slimmade sjukvårdsapparat, som mer vill syssla med en snabb sjukdomshantering än en uthållig sjukvård av bästa klass. MK 14 Orion Pharma NEUROLOGI nr

15 EPILEPSI Topiramat påverkar risken för valproatorsakad encefalopati Alla läkare som använder valproat i sin behandlingsarsenal bör känna till risken för utveckling av encefalopati. Noh Y, Kim DW, Chu K, et al. Topiramate increases the risk of valproic acid-induced encephalopathy. Epilepsia 2012; jun 2012 e-pub ahead of press. Under det senaste decenniet har grav hjärnpåverkan encefalopati orsakad av valproat uppmärksammats. Några få fall i litteraturen har rapporterat att samtidig behandling med topiramat kan öka risken för encefalopati vid samtidig behandling med valproat. Större studier har dock saknats. I en nyligen publicerad studie från Syd-Korea rapporteras i vilken utsträckning samtidig behandling med topiramat kan bidra till encefalopati relaterat till valproat. Studien baseras på 8732 vuxna personer (16 år och äldre) som behandlats med valproat vid Söuls universitetssjukhus mellan 2005 och Bland dessa fanns 1236 personer som behandlades med både valproat och topiramat. Personer med andra potentiella orsaker till encefalopati (t.ex. leversjukdom, njursjukdom, behandling med vissa antibiotika) exkluderades. Diagnosen encefalopati ställdes om patienten var stuporös och hade en encefalopatisk EEG-bild. Elva personer med valproatassocierad encefalopati identifi erades, vilket motsvarar 0,13 % av alla som behandlats med valproat. Sju av dessa behandlades med både valproat och topiramat, vilket motsvarar 0,57 % av alla med denna behandlingskombination. Odds ratio för encefalopati av kombinationsbehandling med valproat och topiramat jämfört med valproat utan topiramat var 10,2 (95 % konfi densintervall 3,0-35; p<0,001). Grupperna med och utan kombinationsbehandling skilde sig inte signifi kant åt i könsfördelning, antal antiepileptiska läkemedel, serumnivåer av ammonium och valproat, valproatdos, och behandlingstid med valproat. Däremot skilde sig grupperna åt i ålder. Gruppen på kombinationsbehandling var yngre (medel ålder 41 år; 9 % över 66 år) än gruppen med valproat utan topiramat (medelålder 49 år; 22 % över 66 år). Mediantiden mellan en förändrad behandling med valproat eller topiramat och debuten av encefalopati var 18 dagar. I tre fall översteg intervallet ett år: 13 månader efter insättning av valproat, samt 15 månader och tre år efter tillägg med topiramat. I samtliga fall med encefalopati sattes valproat ut och patienten återgick till sitt habituella tillstånd. KOMMENTAR Alla läkare som använder valproat i sin behandlingsarsenal bör känna till risken för utveckling av encefalopati. Den refererade studien pekar på att man särskilt bör beakta denna möjlighet vid samtidig behandling med topiramat. Är risken så stor vid samtidig behandling med läkemedlen så att man bör avstå från denna kombination? Knappast, eftersom 99,43% på kombinationsbehandling valproat och topiramat inte utvecklade encefalopati. LF Prenumerera på nät-opn Anmäl dig på Orion Pharma NEUROLOGI nr

16 EPILEPSI Periventrikulära nodulära heterotopier och dyslexi och epilepsi Att dyslexi kan vara förbundet med multipla cerebrala heterotopier, då öar av grå celler under fosterutvecklingen inte migrerat till korrekt position i kortex visades redan 1985 av Galaburda. Felker MV, Walker LM, Sokol DK, et al. Early cognitive and behavioral problems in children with nodular heterotopia. Epilepsy Behav. 2011;22:523-6 Periventrikulära nodulära heterotopier (PNH) upptäcks vid MR-undersökning av hjärnan och är trots normalt IQ förenade med dyslexi och epilepsi. Tio barn med PNH undersöktes varav 3 inte hade epilepsi. Jämförelse med matchade kontroller visade att barnen med PNH presterade sämre i läsning (reading fl uency), anpassningsförmåga och beteendevariabler än kontrollerna. Studien visar att funktionella svårigheter kan förekomma även utan epilepsi vid PNH. KOMMENTAR Att dyslexi kan vara förbundet med multipla cerebrala heterotopier, då öar av grå celler under fosterutvecklingen inte migrerat till korrekt position i kortex visades redan 1985 av Galaburda. (Ann Neurol. 1985;18:222-33). Chang har tidigare rapporterat mycket liknande resultat hos 10 patienter utan kontroller (Neurology 2005; 64: ). I en större serie omfattande 120 patienter med epilepsi och kortikala missbildningar hade 16 PNH varav 8 utan andra malformationer. I denna rena PNH-grupp fann man ett mönster av normal allmänbegåvning och epileptiska anfall med debut mellan 10- och 20-års ålder. Anfallen blev aldrig frekventa, var partiella och tenderade att minska med tiden (uppföljningstiden var i medeltal 17,3 år). Om PNH däremot var förenat med andra cerebrala malformationer var utvecklingsstörning och tidig debut av epilepsi det vanliga mönstret. Epilepsin in denna grupp var också betydligt allvarligare och blev ofta behandlingsresistent (4 av 8). I det ursprungliga arbetet av Galaburda kunde man visa en koncentration av dysgenesier till den dominanta hemisfärens temporallob, vilket förefaller logiskt med tanke på de dominerande skrift-språkliga svårigheterna hos patienterna. Nu för man fram PNH som en liknande grupp. Då får man förmoda att de nodulära heterotopierna som är belägna subependymalt runt storhjärnans sidoventriklar är en sorts indikator på defekta uppkopplingar och nätverksbildningar i kritiska språkområden till vilka de heterotopa nervcellarna med sina utskott aldrig nådde fram. Referensartikeln till litteraturen om genetiska missbildningar av kortikal utveckling publicerades av Guerrini och Marini 2006 (Exp Brain Res 2006; 173: ), som påpekar att X-bunden PNH huvudsakligen drabbar flickor/ kvinnor och ofta är förenad med en fokal epilepsi och kan visa mutationer i filamingenen. MK 16 Orion Pharma NEUROLOGI nr

17 BEROENDE Atypiska antipsykotiska läkemedel mot alkoholabstinens Även om det finns en tänkbar klinisk användning enligt denna sammanställning, finns inte de atypiska antipsykotiska läkemedlen i den kliniska vardagens behandlingsarsenal. Uzbay TI. Atypical antipsychotic drugs and ethanol withdrawal syndrome: a review. Alcohol Alcohol 2012;47:33-41 Eftersom alkoholism och psykos har närbesläktad neurokemi har syftet med denna översikt varit att se om det fi nns teoretisk och klinisk bakgrund till effekt av atypiska antipsykotiska läkemedel vid alkoholabstinens. Enligt många publicerade arbeten fi nns det ett sam- band mellan schizofreni och beroende, några arbeten pekar på att schizofreni är fyra gånger vanligare bland alkoholberoende än bland icke-missbrukare. Mot denna bakgrund har författaren ställt samman kunskap om de atypiska antipsykotiska läkemedelen klozapin, KOMMENTAR Tidigare publicerad forskning har visat att antipsykotiska läkemedel med låg dopaminantagonism, som det klassiska klorpromazin, har en dämpande effekt vid beroendesjukdom medan preparat med högre dopaminantagonism (exempelvis haloperidol) har inte bara en sämre effekt utan kan till och med öka intaget av den beroendeframkallande substansen. De s.k. nya (atypiska) antipsykotiska läkemedlen har betydligt lägre dopaminantagonism än de klassiska. Detta tillsammans med en ökad serotonineffekt ger den teoretiska bakgrunden till att dessa medlen kan ha en dämpande effekt vid alkoholabstinens. De gamla antipsykotiska läkemedlen har en högre biverkningsfrekvens än de nya. Eftersom alkoholabstinensen i sig kan utveckla extrapyramidal påverkan, kan denna förstärkas vid behandling med de gamla preparaten. De atypiska har en betydligt lägre frekvens av extrapyramidala biverkningar. Bakgrundsmaterialet ur en klinisk synvinkel är begränsad till djurstudier, men författaren går nogsamt igenom den teoretiska bakgrunden och sammanlagt menar han att det finns fog för användningen av framför allt risperidon och quetiapin i abstinensbehandlingen vid alkoholberoende, men också för psykospatienter med alkoholmissbruk. Det är en välgjord och välformulerad sammanställning med tänkbar klinisk användning, men idag finns inte de atypiska antipsykotiska läkemedlen i den kliniska vardagens behandlingsarsenal. Vid svår abstinens kan haloperidol vara ett alternativ till bensodiazepiner, som är basmedicineringen vid alkoholabstinens. I övrigt rekommenderas inte antipsykotiska läkemedel. BS olanzapin, risperidon, quetiapin och ziprasidon. Studierna är gjorda på wistarråttor. Sedvanliga abstinenstecken noterades och de respektive läkemedlens dämpande effekt blev utslagsgivande för resultatredovisningen. Utfallet blev positivt för samtliga substanser, men det fanns så pass stora skillnader att en rankinglista kunde fastställas: risperidon och quetiapin var likvärda och bättre än ziprasidon, som var snäppet bättre än klozapin som kom före olanzapin. Sammanfattningsvis menar författaren att samtliga substanser är användbara för att lindra alkoholabstinens. Dock är han tveksam till klozapin beroende på dess risk för svåra hämatologiska biverkningar. TABELL Hur ser en abstinent råtta ut? Abstinenstecken hos wistarråttan - lokomotorhyperaktivitet - stereotypiskt uppträdande - tremor - wet dogs shake - styvnad svans - onormal kroppsställning och gång - agiterat beteende - audiogent utlöst kramp Orion Pharma NEUROLOGI nr

18 BEROENDE Långdragna sömnbesvär vid alkoholberoende ska behandlas Denna studie påvisar vikten av respekt för beroendepatienters långa period av sömnstörningar, som är av en sådan dignitet att farmakologisk behandling behövs. Perney P, Lehert P, Mason B. Sleep disturbance in alcoholism: proposal of a simple measurement, and result from a 24-week randomized controlled study of alcohol-dependent patients assessing acamprosate effi cacy. Alcohol Alcohol 2012;47:133-9 Sömnproblem är ett välkänt problem i samband med såväl den akuta som den protraherade alkoholabstinensen. Sömnstudier har också visat att akamprosat i akut skede förbättrar sömnproblematiken. Syftet med denna efteranalys var att se huruvida akamprosat också har en långtidseffekt på sömnen. Det fi nns studier som menar att sömnstörningar vid alkoholberoende kvarstår under lång tid, någon studie påtalar sömnproblem i mer än två år efter den akuta abstinensen. I studien inkluderades 592 individer som samtliga motsvarade diagnosen alkoholberoende enligt DSM IV. Det var 292 som fullföljde 6-månadersuppföljningen. Sömnindexskalor följdes liksom depressionsskalor. Av samtliga var det 69 % som vid baseline rapporterade sömnstörningar. Akamprosatgruppen, till skillnad från placebogruppen, uppvisade tämligen snabbt efter akuta abstinensen, positiva resultat för förbättrad sömn. KOMMENTAR Detta är en i efterhand konstruerad frågeställning och resultatet bygger på en tidigare genomförd studie som hade till syfte att jämföra effekten för akamprosat med placebo på en grupp alkoholberoende. End-point var alkoholfria dagar under en 6-månadersperiod (Mason BJ, et al J Psychiatr Res 2006). I denna studie liksom i flera andra och i publicerade meta-analyser ger akamprosatbehandlingen en förbättrad möjlighet att bibehålla nykterheten efter abstinensbehandlingen. Det positiva resultatet som ses i akamprosatgruppen tillskrivs substansens reglerande effekt på glutamatsystemets neuronala hyperexcitabilitet. Samma system påverkar sömnstörningen och sålunda den teoretiska bakgrunden till akamprosats effekt på denna. Detta är sedan tidigare känt, så vad denna studie tillför är långtidseffekten av akamprosat på sömnen. Flera studier redovisar långvariga sömnproblem hos mer än 60 % av alkoholberoende patienter. I denna studier var det 69 % som rapporterade sömnstörningar. Denna studie påvisar vikten av respekt för beroendepatienters långa period av sömnstörningar, som är av en sådan dignitet att farmakologisk behandling behövs. Dålig sömn är en mycket viktig faktor för återfalli missbruket. Här visar det sig att en långsiktig behandling med akamprosat inte bara håller tillbaka återfallet utan också förbättrar sömnen, något som också förbättrar möjligheten till fortsatt alkoholfrihet. Rent allmänt kan vi än idag, mer än ett decennium sedan akamprosat och naltrexon introducerades som läkemedel vid alkoholberoende, konstatera att behandlingsinsatserna uteblir ofta, trots goda kliniska resultat. Det kan bero på dåligt underbyggda kunskaper inom förskrivarkåren för det kan väl inte vara ointresset för denna patientgrupps väl och ve? BS 18 Orion Pharma NEUROLOGI nr

19 BEROENDE Långverkande naltrexon vid heroinberoende Detta kan vara början till en ny behandlingsstrategi. Krupitsky E, Nunes V, Ling W, et al. Injectable extended-release naltrexone for opioid dependence: a double-blind, placebo-controlled, multicentre randomised trial. Lancet 2011;377: Bigelow GE, Preston KL, Schmittner J, et al. Opioid challenge evaluation of blockade by extended-release naltrexone in opioid-abusing adults: dose-effects and time-course. Drug Alcohol Depend 2012;123:57-65 Mellan 2008 och 2009 genomfördes en dubbel-blind placebokontrollerad 24-veckors naltrexonstudie vid 13 olika ryska beroendecentra på 250 heroinberoende patienter. Syftet med undersökningen var att se effekt och säkerhet vid en månatlig injektion av en slow-releaseberedning av naltrexon (XR-NTX). I första hand mättes en verifi erad drogfrihet (urintest och egenrapportering) under den 24 veckor långa behandlingstiden. I andra hand analyserades mjukdata som craving, antal drogfria dagar, intag av andra opioider. Det blev rejäla skillnader mellan behandlingsgruppen och placebogruppen, framför allt i den viktigaste parametern verifi erad drogfrihet (p=0,0002) och craving (p<0,0001). Två patienter i vardera gruppen avbröt till följd av lättare biverkningar. I naltrexongruppen förekom inga dödsfall, inga överdoser rapporterades eller avhopp till följd av svåra biverkningar. Författarna konkluderar att denna form av behandling vid heroinberoende kan vara av värde för en stor gupp patienter. Kompletterande till den ryska mer omfattande studien, publicerades 2012 en liten dos-effekt- och tidsstudie från USA. Denna omfattade 27 icke beroende opioidmissbrukare som randomiserades blint till en intramuskulär injektion av XR-NTX med doserna 75, 150 eller 300 mg. Data konfi rmerade den ryska studiens resultat. Omfattningen och varaktigheten av opioidblockeringen stod i direkt relation till dosen av XR-NTX. Serumkoncentrationen av substansen var dosrelaterad och sjönk med tiden fram till dag 56 då den inte längre gick att kvantifi era. KOMMENTAR Naltrexon har i USA funnits som oral farmakologisk behandling för opioidberoende sedan 1984 och för alkoholberoende sedan Introduktion har sedan skett i olika länder vid andra tidpunkter. Nu har en injektionsberedning för kommersiellt bruk tagits fram som har en förlängd verkningstid på sannolikt minst en månad. Behandlingsindikationen är återfallsprevention efter opioidavgiftning. Slow-release naltrexon finns som läkemedel i USA under namnet Vivitrol, men det finns tveksamheter kring användningen även om FDA (amerikanska motsvarigheten till Läkemedelsverket) godkände läkemedlet för denna indikation i oktober 2010; det finns egentligen bara den ryska studien att tillgå om vi ser till omfattning och behandlingsinriktning. Den lilla amerikanska studien från 2012 presenterar data som går helt i samma riktning som den ryska. Behandlingen är mycket dyr: ungefär dollars per månad för en dos på 380 mg. Kostnaden har naturligtvis gjort att det fortfarande (2012) är få som erhåller behandlingen. Enligt enstaka patientrapporter fungerar den dock bra. De kliniska fördelarna med naltrexonbehandlingen måste framhållas. Det är framför allt intervallet mellan administrationstillfällena - en gång i månaden, men också att naltrexon är en kompetetiv opioidreceptorantagonist, som inte ger någon eufori, sedering eller beroendeutveckling, till skillnad från buprenorfin och metadon, vilka båda har dessa potentialer. Beredningen finns inte i Sverige och kan ännu heller inte fås på licens. BS Orion Pharma NEUROLOGI nr

20 POSTTIDNING B Kongresstips th Congress of The European College of Neuropsychopharmacology ECNP Vienna, Austria, Oct 12-17, th Annual Meeting ISAM International Society of Addiction Medicine Geneva, Switzerland, Oct 14-18, World Psychiatric Association International Congress Prag, Czech Republic, Oct 17-21, th ICAA International Conference on Alcohol and Addiction Montreal, Canada, Nov 12-16, th Annual Meeting American Epilepsy Society San Diego, USA, Nov 30-Dec 4, ctybby@aesnet.org 23rd Annual Meeting AAAP American Academy of Addiction Psychiatry Aventura, FL USA, Dec 2-9, 2012 www2.aaap.org Toxins 2012 Miami Beach, Florida, USA, December 5-8, American Academy of Neurology 2013 San Diego, USA, March 16-23, st American Association of Neurological Surgeons AANS New Orleans, USA, Apr 27-May 02, 2013 info@aans.org APA 166th Annual Meeting 2013 San Francisco, USA, May 18-22, th EACD Annual Meeting Newcastle, UK, May 19-June15, The Movement Disorder Society s International Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorders Sydney, Australia, June 16-20, Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA Orlando, USA, June 22-26, debbyrsa@bga.com 30th International Epilepsy Congress Montreal, Canada, June 23-27, st World Congress for Social Psychiatry Lisbon, Spain, June 29-July 3, th Congress of ESBRA Warsaw, Poland, Sep 8-11, st World Congress of Neurology Vienna, Austria, Sep 21-27, EPNS Congress 2013 European Paediatric Neurology Society Brussels, Belgium, Sep 25-28, ISAM Annual Meeting of the International Society of Addiction Medicine Kuala Lumpur, Malaysia, rd World Parkinson Congress Montreal, Canada, Oct 1-4, 2013 www-worldpdcongress.org 26th Congress of The European College of Neuropsychopharmacology ECNP Barcelona, Spain, Oct 5-9, th EACD European Academy of Childhood Disability Newcastle, UK, Oct 10-12, th Annual meeting American Epilepsy Society (AES) Washington, USA, Dec 6-10, XX Symposium Neuroradiologicum 2014 Istanbul, Turkey, info@ symposiumneuroradiologicum.org Webb: symp-neuro2010istanbul.org 82nd American Association of Neurological Surgeons AANS San Francisco, USA, Apr 5-10, 2014 info@aans.org 45th Annual Medical-Scientific Conference American Society of Addiction Medicine ASAM Orlando, USA, Apr 10-13, APA 167th Annual Meeting 2014 NewYork, USA, May 3-7, th Congress of the European Federation of Neurological Societies Istanbul, Turkey, May 31 - June 3, The Movement Disorder Society s International Congress of Parkinson s Disease and Movement Disorders Stockholm, Sweden, June 8-12, ISBRA/RSA Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA East Seattle, USA, June 21-25, th Wordl Congress of Basic and Clinical Pharmacology Cape Town, South Africa, July 13-18, ISAM Annual Meeting of the International Society of Addiction Medicine Yokohama, Japan, APA 167th Annual Meeting 2014 American Psychiatric Association San Francisco, USA, Oct 30-Nov 2, th Annual Meeting American Epilepsy Society (AES) San Antonio, USA, Dec 5-9, Annual Scientific Meeting of Research Society on Alcoholism RSA San Antonio, USA, June 20-24, debbyrsa@bga.com APA 168th Annual Meeting 2015 American Psychiatric Association Toroto, Canada, May 16-20, EPNS Congress 2015 European Paediatric Neurology Society Vienna, Austria, th Annual Meeting American Epilepsy Society (AES) Philadelphia, USA, Dec 4-8, Orion Pharma AB Box 520, Sollentuna Telefon / Telefax e-post info@orionpharma.se 25 år ORION PHARMA NEUROLOGI