Ett stort intresse har visats för sambandet mellan mikrobiotans sammansättning och autismspektrumtillstånd

Transkript

1 Tarmen och hjärnan I massmedia dyker allt fler inslag upp som handlar om tarmen och dess bakterier. Tanken är oftast att tarmen och tarmens mikrobiota (= alla mikroorganismer tillsammans) är av betydelse för flera av kroppens organ och funktioner, och att mikrobiotan utgör en viktig och integrerad del av människokroppen. Intresset kopplas också förstås till betydelsen av de olika dieter som florerar i massmedia och deras eventuella påverkan på sammansättningen av mikrobiotan. På senare tid har man inom forskningen visat ett starkt intresse för samverkan mellan tarmen och hjärnan och dess utveckling. Fråga 1. Beskriv hur mikrobiotan utvecklas från födseln och till vuxen ålder. Runt födseln är det troligen särskilt viktigt att en god kolonisering sker resonera kring faktorer som kan ha betydelse för optimal kolonisering. Ge två exempel på vad som kan hända på sikt vid sämre kolonisering kring födseln. (3p) 1

2 Fostret sterilt i livmodern, koloniseras omedelbart av vaginalfloran vid förlossningen, ev. också av faecesfloran, bakterier i omgivningen utanför modern, såsom bakterier från förlossningspersonal, förlossningsrum (badvatten, handdukar,etc) och moderns hudbakterier. Sedan bakterier i modersmjölken och moderns munbakterier. Faderns hudbakterier och övrig omgivning. Vid kejsarsnitt försenas koloniseringen, och vaginal och ev faecesflora påverkar inte denna. Ger upphov till en annnorlunda mikrobiota de första levnadsmånaderna. Mikrobiotan utvecklas under de första två åren först aeroba bakterier (tex stafylokocker, enterokocker, enterobakterier) som konsumerar syre och därefter överväger de anaeroba bakterierna (tex bifidobakterier, bacteroider, laktobaciller, klostridier). Rätt bakterier stimulerar immunsystemet (dendritiska celler) till en god sk Th1 och Th2 balans. Felaktig stimulering kanske ger obalans, vilket i framtiden kan ge upphov till autoimmunitet (Th1) eller atopisk allergi (Th2). Vidare stimuleras tarmepitelet via särskilda receptorer till en god utveckling. Ett stort intresse har visats för sambandet mellan mikrobiotans sammansättning och autismspektrumtillstånd (AST) och ADHD. En teori är att brister i sammansättningen av mammans mikrobiota ger en sämre tillslutning av blodhjärnbarriären innan födseln, vilken skulle göra hjärnan mer känslig för påverkan. Fråga 2. Med utgångspunkt från dina kunskaper i tarmens fysiologi, mikrobiologi och immunologi, resonera kring olika mekanismer för hur påverkan av mikrobiota på barnets hjärna skulle kunna gå till. Ange minst fyra olika sätt. (2p) 2

3 Bakterierna påverkar epitelceller som producerar substanser som påverkar hjärncellerna påverkar immunceller (tex dendritiska celler) som aktiveras och producerar interleukiner mm som via blodet kommer till hjärnan producerar metaboliter/toxiner som tas upp i tarmen och via blodet kommer till hjärnan påverkar nervceller som skickar signaler till hjärnan (tex via vagusnerven) bakteriella nedbrytningsprodukter läcker ut i blodet och kommer till hjärnan I en framtid kommer vi kanske att vilja sköta vår tarm och dess mikrobiota på ett mer aktivt, förebyggande sätt. Ungefär som vi regelbundet går till tandläkaren och justerar de problem som uppkommit eller förebygger de som skulle kunna uppkomma, kan vi i en framtid eliminera icke önskvärda mikroorganismer i tarmen och tillföra mer gynnsamma sorter. Fråga 3: Vilka möjligheter finns idag som kan påverka sammansättningen av tarmens mikrobiota? Ange för och nackdelar med dessa, och sannolikheter att de fungerar på ett tillfredsställande sätt. (3 p) Olika dieter (bröstmjölk, vegan, LCHF, svält, etc) påverkar floran, men huruvida de önskade gynnsamma effekterna är kopplade till tarmflorans sammansättning eller direkt beror på dieten är ännu ej känt. Antibiotika kan hämma/döda olika delar av mikrobiotat. Fungerar bevisligen, men är ett trubbigt instrument. Svårt att rikta behandlingen. Om substansen absorberas i tarmen påverkas också kroppens övriga mikrobiota. Probiotika finns ett stort antal på marknaden, men inget är godkänt av medicinska myndigheter i Europa för medicinsk användning. Svårt att finna rätt mikroorganismer och att få dem att kolonisera tarmen. Prebiotika är kemiska substanser som gynnar tillväxt av lämpliga bakterier, såsom fibrer, laktulos, mm. Ännu begränsade erfarenheter för kliniskt bruk. Synbiotika kallas kombinationspreparat av probiotika och prebiotika, dvs lämpliga bakterier tillförs samt lämpliga substrat för deras tillväxt. Fekal transplantation (= överföring av faeces från en individ till en annans tarm) utförs idag rutinmässigt vid upprepade återfall av svår diarré pga överväxt av Clostridium difficile efter antibiotikabehandling. Används även experimentellt vid olika kroniska tarmlidelser som IBS, IBD, etc. Innebär en stor förändring av mikrobiotat, förhoppningsvis till det bättre. En standardiserad odling av fekal flora finns tillgänglig för att slippa problem med icke önskvärda mikroorganismer i den transplanterade floran. När antibiotika används i systembehandling påverkas alltid mikrobiotan i tarmen på olika sätt. Bland annat uppvisar patienterna fler resistenta tarmbakterier i faeces än tidigare. 3

4 Fråga 4: Varifrån kommer vanligen dessa resistenta bakterier? Ange även några andra möjliga sätt som patienter kan tänkas förvärva sådana. (2p). Selektivt tryck. Resistenta bakterier finns i små koncentrationer i tarmen, och när antibiotikan slår ut deras känsliga gelikar, tar de resistenta varianterna snabbt över den mikrobiologiska nischen. Resistenta bakterier finns i miljön, i livsmedel, hos närstående etc. Dessa kommer ner i tarmen och kan stanna kvar där i (oftast) låga koncentrationer. Dessutom kan känsliga bakterievarianter erhålla resistensgener från resistenta bakterier av samma eller andra arter i tarmen. Konjugation, transduktion, transformation. Dessa överföringar är vanligen sällsynta, och spelar ringa eller ingen roll förrän mikrobiotan utsätts för ett selektivt tryck av antibiotikan i fråga. Vid överföringar av plasmider med flera olika resistensgener kan dessutom ett selektivt tryck av ett antibiotikum ge upphov till ökad förekomst av bakterier vilka är resistenta även mot andra antibiotika. Blod hjärnbarriären skyddar hjärnan och förhindrar att vissa droger, läkemedel, celler och mikroorganismer från att lämna blodbanan och nå hjärnans nervceller. Blod hjärnbarriären utgör ett skydd mot bland annat infektioner och är essentiell för centrala nervsystemets funktion. För att en substans skall kunna hjärnans celler måste den passera flera strukturer i nämnd ordning: 1. Endotelcellen; 2. Basalmembranet; 3. Astrocyters perivaskulära ändfötter; 4. Pericyter. Fig Histology A Text and Atlas with Correlated Cell and Molecular Biology, Pawlina. W. (ed.), 7th Edition. Vissa områden i hjärnan saknar emellertid blod hjärnbarriär och kallas cirkumventrikulära organ (se grönmarkerade områden i bild nedan) och kan därför med lätthet nås av cirkulerande substanser. 4

5 Figure Medical Physiology, Boron, W.F. & Boulpaep, E.L., 2 nd Edition, Elsevier Saunders. Ett sådant ställe är area postrema i hjärnstammens medulla oblongata, även kallat kräkningscentrum. Området innehåller nervcellskroppar och ett kapillärnät som saknar blod hjärnbarriär. För att kunna förstå skillnaden mellan områden med en intakt blod hjärnbarriär och cirkumventrikulära organ behövs kunskap om kroppens minsta kärl kapillärerna. Fråga 5. Vilka olika typer av kapillärer förekommer i kroppen och vilka karakteristika har dessa (rita gärna)? Ge exempel på var man i kroppen hittar de olika kapillärtyperna. Vilken eller vilka typer förväntar du dig att hitta i area postrema respektive delar av hjärnan med intakt blodhjärnbarriär? (4 p) Kapillärtyper: 1. Kontinuerliga kapillärer Förekomst: bindväv, muskelvävnad, lunga, CNS. Kontinuerligt vaskulärt endotel som vilar på ett intakt kontinuerligt basalmembran. Junctional complexes. Tillåter endast passage av molekyler < 10 kda. 2. Fenestererade kapillärer Förekomst: endokrina organ, absorberande epitel i tarmen, gallblåsa, pancreas, njure. Fenestreringar ( fenestre = fönster) porer (70 80 nm i diameter) i endotelcellerna representerar små kanaler i kapillärväggen. Intakt kontinuerligt basalmembran. 3. Diskontinuerliga kapillärer (= sinusoider) Förekomst: lever, mjälte, benmärg. Större diameter med oregelbunden form. Diskontinuerliga endotelceller med stora öppningar cytoplasman, som är separerade från varandra. Stora oregelbundna hål tillåter passage av blodplasmaproteiner. Saknar ställvist basalmembran = diskontinuerligt basalmembran. 5

6 Pericyter finns i nära anslutning till kapillärer. Omger kapillärer och är omslutna av basal lamina (lamina lucida + lamina densa/basalis), som är kontinuerligt med det som endotelcellerna står på. Likheter med odifferentierade mesenkymala stamceller. Fig Histology A Text and Atlas with Correlated Cell and Molecular Biology, Pawlina. W. (ed.), 7th Edition. I area postrema bör man förvänta sig att hitta fenestrerade och ev. även diskontinuerliga kapillärer. I hjärnans kärl med blod hjärnbarriär finns junctional complexes som gör kapillärerna täta. Dessa saknas i cirkumventrikulära organ. Dessutom har hjärnans kapillärer en reducerad transcytos (se nedan). Basalmembranet utgör en viktig barriär som separerar epitel, mesotel och endotel från underliggande bindväv. Fråga 6: Av vilka olika delar består basalmembranet och vilka makromolekyler dominerar i respektive del? Rita gärna. (2 p) 1. Lamina lucida laminin. 2. Lamina densa (= lamina basalis) kollagen IV (fibronektin). (1 + 2 = eng. "basal lamina") 3. Lamina reticularis kollagen III. 6

7 Fråga 7. a) Vilka molekyler kan med lätthet passera blod hjärnbarriären genom passiv diffusion? b) Vilka cellulära processer underlättar passage genom blod hjärnbarriären av många andra molekyler? (2 p) a) Fettlösliga små molekyler (t.ex. steroidhormoner) och gaser (t.ex. O 2 och CO 2 ) passerar genom diffusion. Generellt gäller att ju mer fettlösligt ett ämne är, desto lättare passerar det blodhjärnbarriären. b) Aktiv transport/receptormedierad endocytos/transcytos (t.ex. glukostransportörer transporterar glukos in i hjärnan). Fråga 8: Ge exempel på en sjukdom och ett läkemedel som används för behandling av sjukdomen där man utnyttjar kunskap kring blod hjärnbarriären. Vilken princip används för att optimera effekten av ett sådant läkemedel (2 p) Vid Parkinsons sjukdom föreligger brist på neurotransmittorn dopamin som produceras i cellkropparna i hjärnstammens (mesencephalon) substantia nigra. Dopamin passerar inte blodhjärnbarriären. För behandling av Parkinsons sjukdom använder man sig av prekursorn L DOPA som passerar blod hjärnbarriären. L DOPA dekarboxyleras i hjärnan via enzymet dopadekarboxylas till dopamin. Ytterligare sjukdomar och behandlingsstrategier som tar hänsyn till blodhjärnbarriären finns. Carbidopa, som inhiberar den perifera metabolismen av L DOPA (inhiberar perifert dopadekarboxylas), kan användas tillsammans med L DOPA och bidrar till att en större del av L DOPA passerar in i hjärnan. Forskning pågår för att hitta nya metoder och strategier som bidrar till att få läkemedel att passera blod hjärnbarriären. Det kan också finnas skäl att utveckla läkemedel som inte passerar barriären. T.ex. antihistaminer, som när de passerar in i hjärnan verkar sederande. 7