Fannie Vestermark Jenny Palo-Salminen Jennifer Härdfeldth Paulina Kolmodin

Transkript

1 Fannie Vestermark Jenny Palo-Salminen Jennifer Härdfeldth Paulina Kolmodin

2 Nicoholson & Pettersson Science 2012 Interaktioner mellan tarmfloran och värden Tarmfloran reglerar flera av kroppens signalvägar och funktioner: - Metabolism - Inflammation - Endokrint - Neuronalt

3 Levande mikroorganismer som om administrerade i tillräcklig mängd ger en positiv effekt för värden WHO, 2001 Den nya antibiotikan? Viktigt att veta hur mekanismerna fungerar Utveckling av nya probiotika Bild:

4 Co-metabolism - Tarmflorans metaboliter och deras påverkan på värden - Tarmflorans metaboliter och probiotika Gut-Brain- Axis - Hur tarmfloran signalerar till hjärnan och tvärtom - Konsekvenser för värden - Medicinering med probiotika

5 Värd och mikrob genererar ett spektra av metaboliter. Metaboliterna kan generera bioaktiva föreningar genom ytterligare värd-mikrob co-metabolism. Dessa är involverade crosstalken mellan oss och tarmfloran.

6 För att kunna reda ut samband mellan crosstalk och livsstilsrelaterade sjukdomar måste man förstå hur olika signalvägarna och mekanismerna verkar.

7 Co-metaboliseras av mikrober och värd. Är involverade i signaleringen som reglerar bland annat energiförbrukning, kolhydrat och lipidmetabolism samt immunsystemets funktion.

8 Seratoninfrisättning Histon deacetylasesr (HDAC) aktivitet Sympatiska nervsystemets stimulering Socialt beteende (råtta) Energiutvinning ph i colon Vasodilation Sårläkning

9 Mekanism Reglerar energibalans genom stimulering av leptinproduktion hos adipocyter och GLP-1 frisättning. Reglerar neutrofilernas funktion och migrering Hämmar frisättning av cytokiner och cemokiner från immunceller. Möjlig probiotika Specifika buturatproducerande bakteriearter skulle kunna användas till att reglera immunfunktioner och energimetabolismen.

10 5 10% biotransformeras av tarmfloran Metaboliterna = ligander till kärnreceptorer

11 FXR Gallsyrasyntes och transport Lipid och kolhydratmetabolism Reglerar det medfödda immunsystemet TGF5 Energiförbrukning brunt fett och muskler GLP-1 sekretion Utvecklandet av åderförkalkning (skydd) Glukoshomeostas Förbättra funktion hos lever och pancreas genom frisättning av GLP-1 (mus)

12 Tarmfloran kan influera signalvägar och förändra lipid och glukosmetabolismen Kan indirekt bidra till graden av fetma och diabetes II Bakterier med en förändrad gallsyrametabolism och/ eller en modulerad FXR och TGR5 signalering skulle kunna användas i behandling av bland annat obesitas och metabolt syndrom

13 Hormonell Immunologisk Neural - Centrala - Autonoma - Enteriska

14 B-longum subsp. Infantis str Reducerar dopamin och serotonin metaboliter i frontal cortex. Men hittills inga förändringar i beteende har kunnat mätas. Råttor med deprimerat beteende har fått förändrade nivåer av noradrenalin och korticotropin releasing factor (CRF) i hjärnan. B. longum str. NCC3001 Normaliserat ångestbettende hos råttor med artificiellt inducerad kolit. Ingen förändring på tarmen Lactobacillus rhamnosus str. R0011 komb. Lactobacillus helveticus str. R005 Kan minska dåligt minne skapat av stress (råtta) L-rhamnosus str. JB1 Kronisk behandling ger ett mer nyfiket bettende i friska möss

15 Neurala Metabola Immunologiska

16 Förändring i GABA systemet Stimulering av vagusnerven Generellt spekuleras i att probiotiska produkter förändrar vad de sensoriska nerverna signalerar till vagusnerven.

17 Tarmflorans metaboliter påverkar hjärnans funktion och värdens beteende Hög andel fermenterbara kolhydrater - Råttor: ångest, nedsatt minne - Människor: fermenteringsprodukter korrelerar med ångestbeteende hos individer med IBS

18 Bakterier metaboliserar tryptofan i tarmen Hos bakteriefria möss ser man ökade serumnivåer av kynurensyra/serotonin (tryptofanmetaboliter) vid bakteriell kolonisering förändrar stimulering av CNS Laktobaciller och bifidobakterier har påvisats bilda neurotransmittorer, t.ex. serotonin, dopamin och acetylkolin Probiotiska bakterier som behandling för neuropsykiatrisk sjukdom?

19 Tarmfloran ger lokal och total påverkan på värden via immunsystemet Troligtvis inte bara inblandad i immunologiska sjukdomar, utan även psykologiska Cytokinnivåerna påverkas bl.a. av förändringar i tarmfloran via immunförsvaret Proinflammatoriska cytokiner har satts i samband med bl.a. depression Tarmbakterier ökar utsöndringen av antiinflammatoriska cytokiner från perifera blodceller minskar depressionsliknande beteende hos möss Metoden har även provats på människor med IBS-symtom

20 Ömtålig balans mellan tarmfloran och immunsystemet Antibiotika och probiotika förändrar balansen Toll-liknande (Toll-like) receptorer aktiveras: förändrar cytokinprofilen Tarmfloran kan påverka beteendet och sjukdomsbilden hos värden genom cytokinprofilen

21 Ett hett ämne på forskningsfronten Tarmfloran har stor inverkan på värdens välmående Olika bakteriers egenskaper och interaktioner med andra bakterier Fastställa: - Mekanismer - Signalvägar Studera skillnader i tarmflora mellan individer genom genexpression (transkriptomics, proteomics, metabolomics)

22 Frågor?

23 The interplay between the intestinal microbiota and the brain. Collins SM, Surette M and Bercik P. Nat Rev Microbiol, 2012 Nov;10(11): Host-gut microbiota metabolic interactions. Nicholson JK, Holmes E, Kinross J, Burcelin R, Gibson G, Jia W, Pettersson S. Science, 2012 Jun 8;336(6086):