Pankreas är ett svåråtkomligt. organ som ligger bakom magsäck. funktion är att tillverka. matsmältningsenzym. Dessa. förs ut genom pankreas

Transkript

1 ZnT8 transporter autoantikroppar är ytterligare en varningssignal för autoimmune (typ 1) diabetes. Tillsammans med autoantikroppar mot GAD65, insulin och IA-2 förstärker förekomsten av ZnT8 autoantikroppar att diabetes håller på att utvecklas. Pankreas är ett svåråtkomligt organ som ligger bakom magsäck mot ryggsidan. Dess huvudsakliga funktion är att tillverka matsmältningsenzym. Dessa förs ut genom pankreas utförselgång till tarmen. 1

2 Utspridda i hela pankreas ligger minst en miljon Langerhanska öar. På bilden visas en stor Langerhansk ö och en lite mindre. De Langerhanska öarna skiljer sig från den omgivande exokrina pankreas eftersom de hormon som öarna bildar inte avges till tarmen utan till blodet. De Langerhanska öarna är ett inre sekretoriskt organ endokrint organ. Pankreas I övrigt är en körtel som avger matsmältningsenzymer direkt till tolvfingertarmen exokrint organ. Varför pankreas har denna tudelning och varför de Langerhanska öarna ligger utspridda I en miljon små öar är okänt. Fiskar har en enda Langerhansk ö. Varje Langerhansk ö har ett välutvecklat kapillärsystem och blodgenomströmningen är imponerande. Blodet kommer till varje Langerhansk ö direkt genom små artärer. Dessa öppnar sig i ett kapillärtnät i öarna och samlas sedan i ett större kärl som sedan töms i ytterligare ett kapillärnät bland de exokrina cellerna. Dessa är de första celler som kommer att tillgodogöra sig de hormon som de Langerhanska cellöarnas celler producerar. Minst fyra hormon bildas: insulin, glukagon, somatostatin och pankreas polypeptid. 2

3 Varje Langerhansk ö består av endokrina celler, endotel celler som hör till blodbanan, bindvävsceller samt celler såsom makrofager som hör till immunsystemet. De flesta av de endokrina cellerna är beta celler. Dessa producerar insulin. Beta celler utgör 65 % av de hormonproducerande cellerna i en Langerhansk ö. Insulin sänker kroppens blodsocker. Det är ett livsnödvändigt hormon. Utan insulin stannar alla kroppens funktioner. Slaggprodukter från levern bildas. Dessa surgör blodet. Man kan lukta aceton i utandningsluften. En person utan insulin avlider när blodet surgörs och blodets ph sjunker. Alfa celler producerar glucagon. Dessa celler ligger blandade med beta celler i hela den Langerhanska ön. Glucagon påverkar cellerna i levern så att dessa bildar glukos. Glucagon förhöjer blodets glukos. Öar med glucagon-producerande celler ligger oftast nära tarmen. Delta celler producerar somatostation. Dessa celler ligger också blandade med beta och alfa celler. Somatostatin hämmar sekretionen av insulin från beta cellerna. Pankreas polypeptid produceras också I Langerhanska öarna. Dessa celler ligger i pankreas del som kallas för svansen dvs i motsatt ända från den del av pankreas som ligger mot tarmen. 3

4 De fyra celltyperna visas med bilder som är tagna med elektronmikroskopi. Hormonen samlas i små påsar eller säckar som kallas för sekretgranula. Dessa ser olika ut i de olika endokrina cellerna. Vid autoimmun eller som det också kallas typ 1 diabetes, attackerar immunsystemet enbart beta cellerna. Glucagon, somatostatin och pankreas polypeptid celler lämnas oskadade. Det är fyra hittills kända autoantigen som styr immunsystemet mot beta cellerna: 1) Insulin. Autoantikroppar mot insulin förkortas IAA. 2) GAD65. Autoantikroppar mot GAD65 förkortas GADA. 3) IA-2. Autoantikroppar mot IA-2 förkortas IA-2A. 4) ZnT8 transportör. Autoantikroppar mot ZnT8 förkortas ZnT8A. Alla fyra autoantigen är protein (en tidigare benämning är äggviteämnen). De enskilda byggstenarna i ett protein är aminosyror. Sammansättning och sekvens av aminosyrorna är kända för de fyra proteinerna. Kunskapen om hur proteinerna ser ut samt proteinets tredimensionella struktur är en viktig del av forskningen att försöka ta reda på varför just dessa proteiner attackeras av immunsystemet vid autoimmun (typ 1) diabetes. 4

5 En normal beta cell innehåller cirka granula. Den svarta pricken i varje granulum innehåller kristalliserat insulin. De fyra autoantigenen, insulin (finns inne i granula), GAD65 (häftar fast på utsidan av granula), IA-2 och ZnT8 (bägge sitter fast i granula membranet) hänger tätt ihop med insulin granula. Hur kan dessa proteiner medverka till att autoimmune diabetes utvecklas? 5

6 Autoimmune diabetes utvecklas i två steg. Det första kravet är att personen föds med förhöjd ärftlig risk. Denna är av två typer DQ och DQ Dessa två typer finns hos nära 40% av den svenska befolkningen. De två typerna kombineras två och två. En typ från mamma och en från pappa. Det finns fler än 130 olika DQ kombinationer i den svenska befolkningen. WHO har etablerat ett världsomfattande nummersystem för att hålla ordning på alla varianter i världen. DQ typning används för att matcha organdonatorer med mottagare i en världsomfattande databas. I TEDDY letar vi efter omgivningsfaktorer -triggers- som förklarar varför små barn utvecklar autoantikroppar mot insulin (IAA), GAD65 (GAD65Ab), IA-2 (IA-2Ab) eller ZnT8 (ZnT8Ab). Autoantikropparna är resultatet av steg 1: autoimmunitet mot pankreasöarnas beta-celler. TEDDY frågar: vad har ett barn med förhöjd ärftlig risk blivit utsatt för så att autoantikroppar bildas? Autoantikroppar som inte försvinner är ett tecken på att immunsystemet betraktar betacellerna som främmande. I steg 2 har immunsystemet satt igång en process som går ut på att göra sig av med beta-cellerna. 6

7 Autoantikropparna är verkliga varningssignaler. Ju fler autoantikroppar desto större är risken för diabetes. Hos små barn med många autoantikroppar tar det inte så lång tid eftersom pankreas inte vuxit färdigt. Det finns inte så många betaceller att förstöra. Hos äldre barn och tonåringar vet vi redan nu att processen kan dra ut på tiden inte bara månader utan år. Det kan till och med vara så att en vuxen person som får autoimmun diabetes kan ha haft autoantikroppar sedan 1-3 års ålder. TEDDY barn som har utvecklat bestående autoantikroppar visar en topp mellan 1-3 års ålder. Det är c:a 25 barn per 1000 person år som fått bestående autoantikroppar. Med andra ord: av 8686 barn I TEDDY studien har c:a 400 fått autoantikroppar innan tre års ålder. Efter fyra års (48 månader) ålder kommer barn som inte fått autoantikroppar två gånger per år. Om autoantikroppar uppstår efter fyra års ålder så kommer autoantikropparna att upptäckas vid ett av dessa besök. 7

8 TEDDY studien får sina autoantikroppar analyserade vid två referenslaboratorier, ett I Denver och ett I Bristol (för proverna från Europa). En autoantikropp som är positiv I bägge laboratorier kallas för Confirmed eller bekräftad. En autoantikropp som dessutom är positiv vid varje besök kallas Persistent eller bestående. I november 2012 hade 441 TEDDY barn nått steg 1 dvs. de hade utvecklat minst en bestående och bekräftad autoantikropp. Intressant nog hade 26 % av barnen blivit positiva för alla tre autoantikroppar ZnT8Ab analyserades hos de barn som bara hade en autoantikropp. En första analys av TEDDY barnen med bara en autoantikropp visar att 29/150 (19 %) hade ZnT8Ab. ZnT8Ab fanns hos 41 % av 73 TEDDY barn som utvecklat diabetes. ZnT8Ab är således ett värdefullt komplement till TEDDY studiens IAA; GAD65Ab och IA-2A. ZnT8Ab kommer sällan som första bestående autoantikropp. Den bidrar förmodligen minst till steg 1 i autoimmune diabetes. ZnT8Ab förväntas bidra mest till steg 2: vilka faktorer bestämmer när diabetes utvecklas efter det att ett barn fått bestående och bekräftade autoantikroppar. 8

9 TEDDY frågar: Är det möjligt att ZnT8Ab ökar risken för diabetes mer än antalet autoantikroppar? Varför skulle självreaktivitet mot ZnT8 vara annorlunda? TEDDY studien går nu vidare med att analysera barnens prover som togs innan autoantikroppar upptäcktes. Serum och bajs analyseras för virus (alla sorter som kan drabba människan), bakterier och ämnesomsättningsprodukter som kan tänkas återspegla en infektion. Det är således över 400 barn vars prover kommer att undersökas i detalj. I undersökningarna kommer tre gånger så många barn utan autoantikroppar att undersökas som kontroller. De kontrollbarn som väljs ut liknar det barn som fått autoantikroppar. 9