Läkarguide till behandling med BOSULIF (bosutinib)

Transkript

1 Version 1/ Bosulif är indicerat för behandling av vuxna patienter med Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloisk leukemi (Ph+ KML) i kronisk fas, accelererad fas eller blastfas, som tidigare behandlats med en eller flera tyrosinkinashämmare och för vilka imatinib, nilotinib och dasatinib inte är lämpliga behandlingsalternativ. Läkarguide till behandling med BOSULIF (bosutinib) Pfizer AB Sollentuna Tel BOS PSE05

2 Innehåll Inledning 5 Klinisk effekt 6 Dosering av BOSULIF 8 Viktiga interaktioner 9 Säkerhetsprofil 10 Åtgärder vid BOSULIF -relaterade biverkningar 12 Gastrointestinala biverkningar: diarré 12 Gastrointestinala biverkningar: illamående och kräkning 16 Förhöjda leverenzymer 18 Benmärgssuppression 21 Hudbesvär: utslag, klåda, urtikaria 24 Trötthet 26 Pleurautgjutning, perikardiell utgjutning och lungödem 27 Förlängning av QTc-intervallet 30 Referenser 32 3

3 Läkarguide till behandling med BOSULIF (bosutinib) Inledning Den här guiden har utarbetats i samarbete med: Professor Jane Apperley, Imperial College, London, Storbritannien Professor Tim H Brümmendorf, University Hospital, RWTH Aachen, Aachen, Tyskland Professor Carlo Gambacorti-Passerini, University of Milano Bicocca, Monza, Italien BOSULIF har godkänts för behandling i Europa för behandling av vuxna patienter med Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloisk leukemi (Ph+ KML) i kronisk fas, accelererad fas eller blastfas, som tidigare behandlats med en eller flera tyrosinkinashämmare och för vilka imatinib, nilotinib och dasatinib inte är lämpliga behandlingsalternativ. 1 BOSULIF är en andra generationens dubbelriktad Src/Abl-tyrosinkinashämmare. Bcr/Abl är ett centralt mål vid KML därför att den ständiga aktiveringen av dess kinasdomän leder till förstärkt cellproliferation, minskad apoptos och ökad överlevnad av myelogena progenitorceller. 2 Till skillnad från andra tyrosinkinashämmare (TKI:er) som används i behandlingen av KML har BOSULIF minimal hämmande effekt på c-kit och PDGFreceptorn. 2 BOSULIF har en hanterbar säkerhetsprofil. 3 Behandlingsrelaterade biverkningar kan hanteras med understödjande åtgärder, dosändring eller behandlingsavbrott på samma sätt som vid användning av andra TKI:er som är godkända för behandling av KML. Adekvata och lämpliga åtgärder vid behandlingsrelaterade biverkningar och lämplig uppföljning av rapporterade biverkningar kan bidra till att förbättra patienternas behandlingsföljsamhet och därmed säkerställa att patienterna får största möjliga kliniska nytta av BOSULIF. 4 Broschyren ger en översikt över effekt- och säkerhetsprofilen för BOSULIF och innehåller vägledning om effektiva åtgärder vid behandlingsrelaterade biverkningar. 5

4 Klinisk effekt Tabell 1. Effekt av BOSULIF hos patienter med KML i kronisk fas, accelererad fas och blastfas. 1 BOSULIF visade klinisk effekt hos tidigare behandlade patienter med KML i kronisk fas (CP), accelererad fas (AP) eller blastfas (BP) som hade utvecklat resistens eller intolerans mot imatinib och/eller ytterligare tyrosinkinashämmare. En enkelarmad, öppen, klinisk multicenterstudie i fas I/II på 570 patienter utvärderade effekten av BOSULIF 500 mg en gång dagligen vid Ph+ KML i fyra separata kohorter: 1 Ph+ KML-CP resistent/intolerant mot imatinib i monoterapi (n=288) Ph+ KML-CP resistent/intolerant mot imatinib och dasatinib och/eller nilotinib (n=119) Ph+ KML-AP resistent/intolerant mot minst imatinib (n=76) Ph+ KML-BP resistent/intolerant mot minst imatinib (n=64) Tabell 1 sammanfattar effektresultaten för BOSULIF hos patienter med KML-CP (minsta uppföljningstid från den sista patientens första dos till datum för datainsamling: 25 månader), patienter med KML-AP (minsta uppföljningstid: 12 månader), patienter med KML-BP (minsta uppföljningstid: 18 månader). Studiens effektmått var frekvensen av betydande cytogenetisk respons (MCyR) för KML-CP och total, kumulativ frekvens av hematologiskt svar (OHR) för KML-AP och KML-BP. 1 Hos patienter med KML-CP som var resistenta/intoleranta mot imatinib i monoterapi var kumulativ MCyR 59,0 %, och 48,1 % uppnådde eller bibehöll komplett cytogenetiskt svar (CCyR). Utveckling till accelererad fas/blastfas rapporterades hos 11 av 288 utvärderbara patienter. Frekvensen av progressionsfri överlevnad (PFS) och total överlevnad (OS) efter 2 år var 80,6 % respektive 90,6 %. Hos patienter med KML-CP som var resistenta/intoleranta mot imatinib och dasatinib och/eller nilotinib var kumulativ MCyR 40,9 %, och 31,8 % uppnådde eller bibehöll CCyR. Utveckling till accelererad fas/blastfas rapporterades hos fem av 118 utvärderbara patienter. PFS- och OS-frekvenserna efter 2 år var 75,1 % respektive 84,0 %. Hos de med KML-AP var OHR-frekvensen 55,1 %. Utveckling till blastfas rapporterades hos fyra av 63 utvärderbara patienter. PFS- och OS-frekvenserna efter 1 år var 64,9 % respektive 76,0 %. Hos patienter med KML-BP var OHR-frekvensen 28,3 %. PFS- och OS-frekvenserna efter 1 år var 14,4 % respektive 43,8 %. Kliniskt utfall Kumulativ cytogenetisk responsa a MCyR, % (95% CI) CCyR, % (95% CI) Ph+ KML-CP tidigare behandlade med imatinib i monoterapi n= (52.9, 65.0) 48.1 (42.0, 54.3) Ph+ KML-CP tidigare behandlade med imatinib och dasatinib och/eller nilotinib n= (31.6, 50.7) 31.8 (23.3, 41.4) Ph+ KML-AP tidigare behandlade med minst imatinib n= (23.7, 47.2) 24.6 (15.1, 36.5) Ph+ KML-BP tidigare behandlade med minst imatinib n= (18.0, 43.6) 20.4 (10.6, 33.5) Tid till MCyR endast för svarareb, veckor (95 % KI) 12.3 (12.1, 12.9) 12.3 (12.0, 22.3) 12 (8.1, 12.3) 8.2 (4.3, 12.1) Duration för MCyR b År 1, % (95% CI)* År 2, % (95% CI)* Median, veckor (95% CI) Kumulativ hematologisk respons d Totalt, % (95% CI) Betydande, % (95% CI) Komplett, % (95% CI) Tid till OHR för respondenter enbart, veckor (95 % KI) Duration för CHR/OHR e År 1, % (95% CI)* År 2, % (95% CI)* Median, veckor (95% CI) Omvandling till AP/BP f Omvandling under behandling, n Progressionsfri överlevnad g År 1, % (95% CI)* År 2, % (95% CI)* Median, månader (95% CI) Overall survival g År 1, % (95% CI)* År 2, % (95% CI)* Median, månader (95% CI) n= (68.5, 82.7) 76.5 (68.5, 82.7) n=287 N/A N/A 85.0 (80.4, 88.9) n= (56.9, 85.1) 70.9 (53.5, 82.8) n=115 N/A N/A 73.0 (64.0, 80.9) n= (38.6, 79.1) N/A c 73.0 (36.1, N/E) n= (42.6, 67.1) 46.4 (34.3, 58.8) 34.8 (23.7, 47.2) n= (0.5, 29.8) N/A c 28.9 (11.9, 29.6) n= (17.5, 41.4) 18.3 (9.5, 30.4) 15.0 (7.1, 26.6) N/A N/A 12 (11.1, 12.1) 8.9 (4.1, 12.0) n= (79.0, 88.8) 72.1 (65.2, 77.8) n= n= (86.8, 94.3) 80.6 (74.3, 85.4) n= (94.0, 98.3) 90.6 (86.5, 93.5) n= (60.7, 81.5) 67.4 (54.9, 77.2) n=118 5 n= (67.9, 85.6) 75.1 (64.2, 83.1) n= (84.6, 95.3) 84.0 (75.8, 89.6) n= (60.5, 90.5) N/A c n=63 n= (7.8, 47.2) N/A c 31.5 (28.9, 48.0) 4 N/A n= (51.8, 75.3) N/A c 22.1 (14.6, N/E) n= (64.7, 84.2) N/A c n= (6.0, 26.4) N/A c 5.5 (3.2, 8.3) n= (31.3, 55.6) N/A c 11.1 (8.9, 19.8) [a] Avser patienter (n) med en giltig baslinjesbedömning. Patienter i kronisk fas med svar vid baslinjen som därefter bibehöll svaret kan i analyserna räknas som svarare. Minsta uppföljningstid (tid från den sista patientens första dos till datum för datainsamling) var 24 månader för patienter i kronisk fas behandlad med enbart imatinib, 25 månader för patienter i kronisk fas behandlade med imatinib och minst en annan TKI, 12 månader för patienter i accelererad fas och 18 månader för patienter i blastfas. [b] Avser patienter i kronisk fas (n) som uppnådde eller bibehöll MCyR. [c] Tvåårsdata lämnas inte för patienter i accelererad fas eller blastfas eftersom den minsta uppföljningstiden är 12 respektive 18 månader. [d] Urvalet (n) omfattar patienter med en giltig hematologisk bedömning vid baslinjen. Patienter med svar vid baslinjen som därefter bibehöll svaret kan i dessa analyser räknas som svarare. [e] Avser patienter (n) som uppnådde eller bibehöll CHR för dem i kronisk fas och OHR för dem i accelererad fas eller blastfas. [f] Avser patienter (n) med minst en hematologisk bedömning efter baslinjen. [g] Avser patienter (n) som fick minst en dos BOSULIF. [*] Baserat på Kaplan-Meier-estimat. AP, accelererad fas; BP, blastfas; CCyR, komplett cytogenetiskt svar; CHR, komplett hematologiskt svar; KI, konfidensintervall; KML, kronisk myeloisk leukemi; CP, kronisk fas; MCyR, betydande cytogenetiskt svar; N/A, ej relevant; N/E, kan inte beräknas;, ej uppnått; OHR, totalt hematologiskt svar; Ph+ Philadelphiakromosompositiv. 7

5 Dosering av BOSULIF Viktiga interaktioner Rekommenderad dos av BOSULIF är 500 mg peroralt en gång dagligen med måltid. 1 Dosökning till 600 mg en gång dagligen rekommenderas till patienter som inte får svåra eller ihållande måttliga biverkningar och som inte har uppnått komplett hematologiskt svar (CHR) vecka 8 eller CCyR vecka Närmare vägledning om doseringsuppehåll, dossänkning och förnyad dosökning återfinns i avsnitten om respektive biverkning längre fram i guiden. Doser under 300 mg/dag respektive över 600 mg/dag har inte utvärderats. 1 I kliniska studier fortsatte behandlingen med BOSULIF till sjukdomsprogression (utveckling till AP eller BP eller förlust av tidigare uppnått svar) eller till dess att patienten blev intolerant mot BOSULIF. 1,5 Patienterna ska informeras om vikten av behandlingsföljsamhet för att optimera det kliniska resultatet. 4,6 Särskilda populationer Inga särskilda dosrekommendationer krävs för äldre ( 65 år). *1 Säkerhet och effekt för BOSULIF hos barn <18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. 1 BOSULIF är kontraindicerat hos patienter med nedsatt leverfunktion. 1 Patienter med serumkreatinin >1,5 x övre normalgränsen (ULN) uteslöts från studierna på KML. En trend mot ökande exponering för läkemedlet (arean under kurvan) hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion observerades under studier. 1 Cytokrom P450-(CYP)-hämmare: 1 Samtidig användning av BOSULIF och potenta eller måttliga CYP3A4-hämmare (t.ex. ketokonazol, itrakonzol, klaritromycin, erytromycin, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromycin) ska undvikas eftersom plasmakoncentrationen av BOSULIF kommer att stiga. Om en potent eller måttlig CYP3A4- hämmare måste administreras under behandling med BOSULIF, bör ett uppehåll i behandlingen med BOSULIF eller sänkning av dosen BOSULIF övervägas. CYP3A4-inducerare: 1 Samtidig användning av BOSULIF med potenta eller måttliga CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, dexametason, fenytoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital och Hypericum perforatum (Johannesört)) ska undvikas eftersom plasmakoncentrationen av BOSULIF kommer att sjunka. Protonpumpshämmare (PPI): 1 Försiktighet ska iakttas vid administrering av BOSULIF samtidigt med PPI-preparat. Kortverkande antacida bör övervägas som alternativ till PPI, och BOSULIF och antacida ska om möjligt administreras vid skilda tidpunkter (t.ex. BOSULIF på morgonen och antacida på kvällen). Substrat för P-glykoprotein (P-gp): 1 Försiktighet ska iakttas om BOSULIF administreras med läkemedel som är substrat för P-gp. BOSULIF kan ha potentialen att höja plasmakoncentrationen av sådana läkemedel. Antiarytmika och andra substanser som kan förlänga QT-intervallet: 1 BOSULIF ska användas med försiktighet till patienter som har eller som kan utveckla förlängt QT-intervall, inklusive de som tar antiarytmika eller andra läkemedel som kan förlänga QT-intervallet. Effekt av föda: 1,7 *Försiktighet ska iakttas eftersom data för denna population är begränsade. 1 Grapefruktprodukter, däribland grapefruktjuice, och andra livsmedel som man vet hämmar CYP3A4 (t.ex. pomeranser, minneolas) ska undvikas. 9

6 Säkerhetsprofil Tabell 2. Biverkningar rapporterade med frekvensen 10 % för samtliga grader. 1 BOSULIF har en gynnsam säkerhetsprofil med biverkningar som i de flesta fall är av mild till måttlig svårighetsgrad. 3,4 Gastrointestinala biverkningar (diarré, illamående, kräkning), trombocytopeni och hudutslag tillhör de vanligaste biverkningarna av BOSULIF. 1 Patienterna ska informeras om att dessa biverkningar är vanliga innan behandlingen inleds. BOSULIF är förenat med minimala effekter i form av förlängning av korrigerat QT-intervall (QTc) och låg incidens av vissa biverkningar som är vanliga med andra tyrosinkinashämmare, som pleurautgjutning, muskelkramper/muskuloskeletala biverkningar och hjärtbiverkningar. 3,4 Följande biverkningar rapporterades i den totala säkerhetspopulationen på 870 patienter med nyligen diagnostiserad Ph+ KML-CP eller med Ph+ KML i kronisk fas, accelererad fas eller blastfas eller Ph+ akut lymfoblastisk leukemi (ALL) som varit resistenta mot tidigare behandling och som hade fått minst en dos av BOSULIF i monoterapi (tabell 2). 1 Patienter med nydiagnostiserad Ph+ KML-CP, eller Ph+ KML-CP, -AP eller -BP eller Ph+ ALL, som var resistenta eller intoleranta mot tidigare behandling och som hade fått minst en dos av enbart BOSULIF (n=870) Biverkning % Alla grader Grad 3 Grad 4 Diarré Illamående Trombocytopeni Kräkning Buksmärta a Hudutslag b Anemi Feber Förhöjt ALAT Trötthet c Förhöjt ASAT Huvudvärk Neutropeni Hosta Minskad aptit Ödem d Luftvägsinfektion e Artralgi Leukopeni Följande termer har slagits ihop: [a] Buksmärta, övre buksmärta, nedre buksmärta, obehag från buken, ömhet över buken, gastrointestinal smärta. [b] Utslag, makulopapulärt utslag, makulärt utslag, pruritiskt utslag, generaliserat utslag, papulärt utslag. [c] Trötthet, sjukdomskänsla. [d] Ödem, ansiktsödem, lokaliserat ödem, perifert ödem. [e] Luftvägsinfektion, övre luftvägsinfektion, nedre luftvägsinfektion, virusinfektion i övre luftvägarna, virusinfektion i nedre luftvägarna. ALL, akut lymfoblastisk leukemi; ALAT, alaninaminotransferas; AP, accelererad fas; ASAT, aspartataminotransferas; BP, blastfas; CP, kronisk fas; Ph+ KML, Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloisk leukemi. 11

7 Åtgärder vid BOSULIF -relaterade biverkningar Gastrointestinala biverkningar: diarré Klassificering Diarréns svårighetsgrad kan klassificeras enligt National Cancer Institutes graderingsskala Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE). 8 NCI-CT- CAE-skalan för diarré sammanfattas i tabell 3. Tabell 3. NICE-CTCAE-skalan version 4.03 för diarré. 8 Grade Tabell 4 sammanfattar de vanligaste åtgärder som användes för att hantera diarré hos patienter som rapporterade diarré i den samlade studiepopulationen i fas I/II och III. Samtidiga antidiarroika användes av 68 % av patienterna. Dosjustering var mindre vanligt. 1 Tabell 4. Åtgärder vid diarré. 1 Åtgärd vid diarré Antal patienter n, (%) Samtidigt antidiarroikum 461/681 (68) Dosjustering av BOSULIF Doseringsavbrott 104/681 (15) Utan återinsättning 6/104 (6) Med återinsättning 98/104 (94) Lyckad återinsättninga a 95/98 (97) Misslyckad återinsättning 3/98 (3) 1 Mild 2 Måttlig 3 Svår 4 Livshotande [a] Lyckad återinsättning avser patienter som inte fick diarré efter att behandlingen återupptagits eller som fick diarré utan att den ledde till behandlingsavbrott. Ökning med 1 3 tarmtömningar per dag från baslinjen Ökning med 4 6 tarmtömningar per dag från baslinjen Ökning med 7 tarm-tömningar per dag jämfört med behandlingsstart, inkontinens; sjukhusvård indicerad Livshotande konsekvenser; brådskande intervention indicerad Åtgärd Före behandling NCI-CTCAE, National Cancer Institute s Common Terminology Criteria for Adverse Events. Beskrivning Diarré är den vanligaste biverkningen vid behandling med BOSULIF och är typiskt låggradig, självbegränsande och i de flesta fall övergående inom de första behandlingsveckorna med BOSULIF.2 I den samlade säkerhetspopulationen i studierna av BOSULIF i fas I/II och fas III (n=870) var incidensen av diarré av någon grad 78 %. Diarré av grad 3 förekom hos 9 % (n=78) och diarré av grad 4 hos 0,1 % (n=1). 1 Hos de 681 (78 %) patienter som fick diarré: var mediantiden till den första episoden 2 dagar 1 var mediandurationen av en episod av någon grad 2 dagar 1 avbröt endast åtta patienter behandlingen på grund av diarré, 1 vilket understryker denna vanliga biverknings hanterbarhet och tolerabilitet. Buksmärta rapporterades av 33,4 % av patienterna i den samlade säkerhetspopulationen (alla grader). 1 Diarré ska behandlas med loperamid eller ett lämpligt alternativt diarréläkemedel vid det allra första tecknet på en episod. Uteslut andra orsaker till diarrén (t.ex. infektion, användning av läkemedel som förvärrar diarré) Initiala åtgärder består i peroral uppvätskning (dagligt intag av 8 12 glas klar vätska innehållande vatten, salt och socker) och koständring. 9,11 Under episoder med diarré bör patienterna rådas att undvika kryddstark, fet eller fiberrik mat, koffein och alkohol, mejeriprodukter och färsk frukt och råa grönsaker (utom bananer och äpplen). 9,11,12 Uppmana patienterna att äta livsmedel som innehåller mycket natrium (som klara soppor) och kalium (som bananer, konserverade aprikoser och potatis utan skal) och fiberfattiga stärkelserika livsmedel som vitt rostat bröd, ris, pasta och äpplen, som kan bidra till att lindra symtomen, 9,11,12 samt att äta små måltider och mellanmål med täta mellanrum och att undvika alltför varma eller kalla livsmedel och drycker. 12 När diarrén har upphört ska en balanserad kost som innehåller fiberrika livsmedel, frukt och grönsaker återinföras. Vid diarré av grad 3/4 ska behandling med vätskeersättning fortgå (peroralt eller intravenöst enligt klinisk indikation) och behandlingen med BOSULIF avbrytas. 1 13

8 Administrera lämplig behandling mot diarré. 1,10 BOSULIF kan återinsättas vid 400 mg en gång dagligen efter återhämtning till diarré grad 1. 1 Överväg att trappa upp dosen av BOSULIF till 500 mg en gång dagligen i samband med måltid om det är kliniskt lämpligt. 1 Uppmana patienterna att rapportera buksmärta och överväg bakomliggande orsak. Butylskopolamin (Buscopan ) kan bidra till att lindra spasmer. 13 Rekommendationerna sammanfattas i figur 1. Figur 1. Rekommenderade åtgärder vid diarré. 1,9 12 Vid start av BOSULIF 500 mg dagligen: 1. Sätt ut läkemedel som kan förvärra diarré 2. Informera patienterna om att diarré är en vanlig biverkning och att de ska påbörja behandling med loperamid vid första tecken på diarré. Diarré Behandla med loperamid Ändra kosten och övervaka patienten 1. Informera om uppvätskning och att undvika mat och kosttillskott som irriterar magtarmkanalen* 2. Äldre patienter med diarré ska övervakas noga för att säkerställa adekvat hydrering och elektrolytbalans Diarré grad 1/2 Behandla omedelbart med loperamid tills biverkningen klingar av Diarré grad 3/4 Avbryt BOSULIF Ge lämpligt antidiarroikum Återupptrappa dosen om det är kliniskt lämpligt Nej Eskalering till diarré grad 3/4 Ja Återhämtning till grad 1 Nej Överväg att sätta ut BOSULIF Ja Återuppta behandling med dosen 400 mg en gång dagligen *Patienter med diarré ska dricka 8 10 glas klar vätska dagligen och undvika kryddstark, fet och fiberrik mat, alkohol och koffein, mejeriprodukter, färsk frukt och råa grönsaker (utom bananer och äpplen). 15

9 Gastrointestinala biverkningar: illamående och kräkning Klassificering Tabell 5 sammanfattar NCI-CTCAE-skalan för illamående och kräkning. Tabell 5. CTCAE-skalan version 4.03 för illamående och kräkning. 8 Patienter som drabbas av illamående och kräkning ska ges understödjande vård som inbegriper följande råd och åtgärder: 1. BOSULIF ska tas i samband med föda. 1,15 2. Koständring Patienterna ska uppmanas att äta små måltider och mellanmål med täta mellanrum, undvika mat och dryck som är mycket varm eller kall och att försöka äta sådant som är snällt mot magen. 12,16 Biverkning 1 Mild Illamående Kräkning Förlust av aptit utan förändring av ätvanor 1 2 kräkningar (med minst 5 minuters mellanrum) på 24 timmar Grad 2 Måttlig Minskat oralt intag utan betydande viktminskning, dehydrering eller undernäring 3 5 kräkningar (med minst 5 minuters mellanrum) på 24 timmar 3 Svår Otillräckligt oralt intag av kalorier eller vätska 6 kräkningar (med minst 5 minuters mellanrum) på 24 timmar NCI-CTCAE, National Cancer Institute s Common Terminology Criteria for Adverse Events; N/A, ej relevant. 4 LIvshotande N/A Livshotande konsekvenser Vätskeintaget ska spridas över dagen och patienterna ska uppmanas att dricka långsamt. Vissa patienter kan tycka att det är bra att endast dricka lite vätska till måltiderna för att undvika gasbildning på grund av intag av mat och dryck samtidigt. 16 En torr, rostad brödskiva före uppstigning kan bidra till att lindra illamående på morgonen. Patienterna ska uppmanas att äta det de är sugna på och ska inte hoppa över mellanmål eller måltider eftersom fasta kan förvärra illamåendet. Beskrivning Merparten av episoderna av illamående och kräkning i den samlade säkerhetspopulationen i fas I/II- och fas III-studierna av BOSULIF var av mild till måttlig svårighetsgrad. 1 Incidensen av illamående av någon grad var 42,1 % medan incidensen av illamående av grad 3 var 1,1 %. Incidensen av kräkning av någon grad var 37,1 % medan incidensen av kräkning av grad 3 var 2,9 %. Ingen episod av illamående eller kräkning av grad 4 rapporterades. 1 Åtgärd Möjliga riskfaktorer för illamående och kräkning, som tarmobstruktion, vestibulär dysfunktion, elektrolytobalans, samtidiga läkemedel och akuta infektioner, ska bedömas och åtgärdas. 14 Om illamående och kräkning inte kan hanteras konservativt, rekommenderas att ett lämplig antiemetiskt läkemedel förskrivs 1 och skickas med patienten hem från kliniken. Antiemetika ska tas på vid behov -basis 15 men långvarig daglig användning av antiemetika rekommenderas inte. 14 Patienterna ska uppmanas att kontakta läkare om illamående eller kräkningar kvarstår eller förvärras. Antiemetika ska inte väljas enbart på basis av den antiemetiska potentialen utan även med tanke på att de måste ha en lämplig säkerhetsprofil. Metoklopramid, ett medel mot illamående och kräkning, är en motilitetsstimulerande substans som kan förvärra diarré. 17 Välj vid behov ett alternativt antiemetikum till patienter med diarré. När understödjande vård inte hjälper mot illamående och kräkning, kan dessa biverkningar åtgärdas med dosuppehåll och dossänkning. Vid kliniskt signifikanta, måttliga eller svåra biverkningar i form av illamående eller kräkning ska behandlingen med BOSULIF avbrytas. Behandlingen kan sedan återupptas vid 400 mg en gång dagligen när biverkningen har klingat av. Om det är kliniskt lämpligt bör återupptrappning av dosen till 500 mg dagligen övervägas. 1 17

10 Förhöjda leverenzymer Klassificering Svårighetsgraden av förhöjda leverenzymer kan klassificeras enligt NCI-CTCAE-skalan som sammanfattas i tabell 6. Tabell 6. NCI-CTCAE-skalan version 4.03 för förhöjda levervärden. 8 Grade I den kliniska studien i fas I/II var den vanligaste åtgärden vid förhöjda nivåer av ALAT eller ASAT att göra ett uppehåll i behandlingen med BOSULIF (39 % respektive 33 % av patienterna), följt av dossänkning (22 % respektive 10 % av patienterna). Behandlingen avbröts hos 10 % respektive 5 % av patienterna med förhöjda ALAT- eller ASAT-värden. 18 Åtgärd Före behandling Det är mycket viktigt att kontrollera leverfunktionen innan behandling med BOSULIF påbörjas. BOSULIF är kontraindicerat för patienter med nedsatt leverfunktion. 1 1 Mild 2 Måttlig 3 Svår 4 Livshotande Under behandling >ULN 3 ULN >3 5 ULN >5 20 ULN >20 ULN NCI-CTCAE, National Cancer Institute s Common Terminology Criteria for Adverse Events; ULN, övre normalgräns. Beskrivning Leveravvikelser i form av förhöjda halter av enzymerna alanintransaminas (ALAT) eller aspartattransaminas (ASAT) kan uppträda vid behandling med BOSULIF. I den samlade populationen i kliniska studier i fas I/II och fas III var de flesta fall av biverkningar i form av förhöjt ALAT eller ASAT av mild eller måttlig svårighetsgrad. 1 Incidensen av förhöjt ALAT av någon grad var 22,3 % (n=194/870) medan den för grad 3 och grad 4 var 9,1 % respektive 1,1 %. 1 Incidensen av förhöjt ASAT av någon grad var 18,4 % (n=160/870) medan den för grad 3 och grad 4 var 4,7 % respektive 0,3 %. 1 Förhöjda transaminaser uppträdde vanligen tidigt under behandlingen (>80 % av patienterna upplevde den första episoden inom de första 3 månaderna). 1 I den grupp om 194 patienter som rapporterade förhöjning av antingen ALAT eller ASAT (alla grader) i den samlade säkerhetspopulationen: 1 Leverfunktionen ska kontrolleras en gång i månaden under de första 3 månaderna och på klinisk indikation. 1 Patienter med transaminasförhöjning av grad 2 ska uppmanas att undvika levertoxiska substanser som alkohol och paracetamol. Levertoxiner som inte är absolut nödvändiga ska i möjligaste mån bytas ut mot mindre toxiska, alternativa läkemedel. 15 Fortsätt att kontrollera leverfunktionen. 1 Uteslut andra orsaker till förhöjda leverfunktionsvärden (t.ex. virusinfektion). 15 Hos patienter med levertransaminasnivåer som överstiger 5 x ULN ska behandlingen med BOSULIF avbrytas till dess att värdena har normaliserats och kan därefter återupptas vid 400 mg en gång dagligen. Om det är kliniskt lämpligt ska återupptrappning av dosen till 500 mg en gång dagligen övervägas. Om återhämtningen tar mer än 4 veckor ska permanent utsättning av BOSULIF övervägas. Förhöjda transaminashalter, särskilt vid samtidig ökning av bilirubinhalten, kan vara en tidig indikation på läkemedelsinducerad leverskada och sådana patienter ska ges lämplig vård. Behandling med BOSULIF ska sättas ut hos patienter med levertransaminasvärden 3 x ULN med samtidig ökning av bilirubin >2 x ULN och nivåer av alkaliskt fosfatas <2 x ULN.1 Samtidig förhöjning av levertransaminaser och bilirubin observerades inte i kliniska studier med enbart BOSULIF. 1 var mediantiden till debut av förhöjt ALAT eller ASAT 28 dagar var intervallet för tid till debut dagar för ALAT och dagar för ASAT var mediandurationen av en episod 15 dagar (intervall: dagar) och 14 dagar (intervall: dagar) för ALAT respektive ASAT. 19

11 Figur 2. Rekommenderade åtgärder vid förhöjda levertransaminaser. 1,8,15 Benmärgssuppression BOSULIF 500 mg en gång dagligen Leverprover en gång i månaden a Förhöjda levertransaminaser Klassificering Graderingsskalan för biverkningar i form av benmärgssuppression (t.ex. anemi, neutropeni och trombocytopeni) sammanfattas i tabell 7. Nej Ja Ja Ja Tabell 7. NCI-CTCAE-skalan version 2,0 för biverkningar i form av benmärgssuppression. 19 Fortsätt med BOSULIF 500 mg en gång dagligen Levertransaminasförhöjning av grad 2 (>3 5 x ULN) Uppmana patienten att undvika levertoxiska substanser och uteslut andra orsaker Levertransaminasförhöjning av grad 3 (>5 x ULN) Avbryt BOSULIF Levertransaminasförhöjning av 3 x ULN samtidigt med bilirubin >2 x ULN och alkaliskt fosfatas <2 x ULN b Sätt ut BOSULIF Biverkning 1 Mild Grad 2 Måttlig 3 Svår 4 Livshotande Anemi <LLN a 100 g/l 80 <100 g/l 65 <80 g/l <65 g/l Neutropeni (ANC) 1.5 < /L 1.0 < /L 0.5 < /L < /L Trappa upp dosen på nytt om det är kliniskt lämpligt Återhämtning till grad 1 inom 4 veckor Trombocytopeni <LLN b 75,000/mm 3 50,000 <75,000/mm 3 10,000 <50,000/mm 3 <10,000/mm 3 [a] LLN för hemoglobin är 130 g/l för män och 120 g/l för kvinnor. [b] LLN är cirka /mm3 för trombocyter. Ja Nej ANC, absolut neutrofiltal; NCI-CTCAE, National Cancer Institute s Common Terminology Criteria for Adverse Events; LLN, nedre normalgräns. Återuppta BOSULIF i dosen 400 mg en gång dagligen Överväg utsättning av BOSULIF Beskrivning [a] Mätt en gång i månaden under de första 3 behandlingsmånaderna samt på klinisk indikation. [b] Förhöjda transaminasnivåer, särskilt vid samtidig ökning av bilirubinhalten, kan vara en tidig indikation på läkemedelsinducerad leverskada och sådana patienter ska ges lämplig vård. Samtidig förhöjning av levertransaminaser och bilirubin observerades INTE i kliniska studier med BOSULIF i monoterapi. ULN, övre normalgräns. Liksom för andra tyrosinkinashämmare har benmärgssuppression rapporterats i studier av BOSULIF. 1,4 I den samlade säkerhetspopulationen i fas I/II och fas III (n=870) rapporterades trombocytopeni, anemi och neutropeni hos 38,5 %, 27,4 % respektive 16,2 % av patienterna. Trombocytopeni var den vanligaste biverkningen av grad 3 eller 4 i den samlade studiepopulationen. 1 21

12 Tabell 8 visar incidensen av benmärgssuppression i den samlade säkerhetspopulationen från båda studierna. Tabell 8. Incidens av biverkningar i form av benmärgssuppression i den samlade säkerhetspopulationen. *1 Parameter, % Alla grader Grad 3 Grad 4 Trombocytopeni Neutropeni Anaemi Leukopeni Febril neutropeni *Rapporterat bland 870 patienter (Philadelphiakromosompositiv myeloisk leukemi i kronisk fas, accelererad fas eller blastfas, Philadelphiakromosompositiv akut lymfoblastisk leukemi) som fick minst en dos av BOSULIF. I den grupp av patienter som drabbades av en hematologisk biverkning under behandling med BOSULIF (anemi, n=224; neutropeni, n=135; trombocytopeni, n=326): 1 var mediantiden till den första episoden 28 dagar (intervall: 1 658), 56 dagar (intervall: dagar) respektive 28 dagar (intervall: dagar) var mediandurationen av en episod 12 dagar (intervall: 1-502), 14 dagar (intervall: dagar) respektive 14 dagar (intervall: dagar) Åtgärd Före behandling Ta fullständigt blodstatus innan behandling med BOSULIF påbörjas. Hos patienter med ihållande cytopeni: överväg vid behov att skjuta upp behandlingsstart och justera startdosen. 1 Överväg användning av samtidig understödjande behandling (t.ex. transfusioner) om det är kliniskt indicerat, för att möjliggöra start av KMLriktad behandling med BOSULIF. Under behandling Fullständigt blodstatus ska tas en gång i veckan under den första månaden och därefter en gång i månaden eller på klinisk indikation. 1 Hos patienter med absolut neutrofiltal (ANC) <1,0 x 109/l och/eller trombocyter 50 x 109/l ska behandlingen med BOSULIF avbrytas till dess att ANC 1,0 x 109/l eller trombocyter 50 x 109/l. Om återhämtning sker inom 2 veckor återupptas behandling med BOSULIF samma dos. Om värdena förblir låga under mer än 2 veckor ska dosen sänkas med 100 mg dagligen och behandlingen återupptas. Om cytopenin återkommer ska dosen sänkas med 100 mg vid återhämtning och behandlingen återupptas. Doser under 300 mg dagligen har inte utvärderats. 1 Understödjande åtgärder (t.ex. transfusioner och tillväxtfaktorer) kan möjliggöra fortsatt behandling med BOSULIF hos patienter med recidiverande/refraktär KML-CP och kontinuerlig benmärgssuppression. *4,15,20 Hos patienter med avancerad sjukdom ska behandlingsavbrott minimeras och understödjande behandling ges (t.ex. transfusioner och tillväxtfaktorer efter behov). 15,20 sattes behandlingen ut hos: 2 % (5/224) av patienterna med anemi 10 % (13/135) av patienterna med neutropeni 9 % (29/326) av patienterna med trombocytopeni. *Även erytropoietin är effektivt ger nyutkomna riktlinjer från Centres for Medicaid & Medicare Services och Food and Drug Administration inte stöd för användning av erytropoietinstimulerande medel vid myeloida maligniteter. 4 23

13 Hudbesvär: utslag, klåda, urtikaria Figur 4. Exempel på mindre vanliga typer av hudutslag som observerades med BOSULIF : Klassificering Tabell 9 sammanfattar NCI-CTCAE-skalan för makulopapulära utslag. Tabell 9. NCI-CTCAE-skalan version 4.03 för makulopapulära utslag. 8 Grad 1 Mild 2 Måttlig 3 Svår 4 Livshotande Makula/papler som täcker <10 % av kroppsytan med eller utan symtom (t.ex. klåda, sveda, spänd hud) Makula/papler som täcker <10 30% av kroppsytan med eller utan symtom (t.ex. klåda, sveda, spänd hud) och som begränsar instrumentell ADL Makula/papler som täcker >30 % av kroppsytan med eller utan symtom, som begränsar personlig ADL N/A Reproducerad med tillstånd från professor Carlo Gambacorti-Passerini, Italien Åtgärd ADL, aktiviteter i det dagliga livet; BSA, kroppsyta; NCI-CTCAE, National Cancer Institute s Common Terminology Criteria for Adverse Events; N/A, ej relevant. Beskrivning Hudutslag hos patienter som fick BOSULIF under studierna i fas I/II och fas III beskrevs med termerna utslag, makulopapulärt utslag, makulärt utslag, papulärt utslag, pruritiskt utslag och generaliserat utslag. 1 De flesta biverkningarna i form av hudutslag var av mild eller måttlig svårighetsgrad. Incidensen av hudutslag av någon grad var 32,4 %. Incidensen av hudutslag av grad 3 var 5,9 % och av grad 4 0,2 %. Pruritus och urtikaria (alla grader) rapporterades av 8,2 % respektive 3,0 % av patienterna i den samlade säkerhetspopulationen. 1 Figur 3. Exempel på vanligare typer av hudutslag som observerades med BOSULIF Under behandling Informera patienterna om att en balanserad kost och tillräcklig hydrering (om möjligt med ett dagligt vätskeintag på minst 2 3 liter) 21 bidrar till att hålla huden frisk. Främja grundläggande hudvård och uppmana patienterna att undvika faktorer som kan bidra till hudirritation: salvor (t.ex. petroleum, mineraloljor), tvål som innehåller detergenter, badskum, deodoranter/antiperspiranter och parfymer/doftande krämer. 22 Ge råd om användning av ph-neutral tvål och vida, luftiga bomullskläder. 2,22 Merparten av de hudutslag som induceras av Bcr-Abl TKI kan behandlas med antihistaminer och topiska behandlingar (t.ex. mjukgörande kräm och/eller topiska steroider). 20,23 Vid utveckling av ett kliniskt signifikant, måttligt eller svårt hudutslag ska behandlingen avbrytas.1 Kombination med en kortverkande systemisk kortikosteroid kan prövas. 20,23 Konsultation med en dermatolog beträffande användningen av topiska eller systemiska läkemedelsbehandlingar bör övervägas. BOSULIF kan återupptas vid 400 mg en gång dagligen efter det att biverkningen har avklingat. 1 Återupptrappning av dosen till 500 mg en gång dagligen bör övervägas om det är kliniskt lämpligt. 1 Reproducerad med tillstånd från professor Carlo Gambacorti-Passerini, Italien *Totalt vätskeintag inkluderar drycker, rent vatten eller annan dryck, och intag av vätska via maten

14 Trötthet Klassificering Tabell 10 sammanfattar NCI-CTCAE-skalan för trötthet. Pleurautgjutning, perikardiell utgjutning och lungödem Klassificering Tabell 11 sammanfattar NCI-CTCAE-skalan version 4.03 för pleurautgjutning. Tabell 10. NCI-CTCAE-skalan version 4.03 för trötthet. 8 Tabell 11. NCI-CTCAE-skalan version 4.03 för pleurautgjutning. 8 1 Mild Trötthet som lindras av vila 2 Måttlig Trötthet som inte lindras av vila, begränsar instrumentell ADL Grad 3 Svår Trötthet som inte lindras av vila, begränsar personlig ADL 4 Livshotande ADL, aktiviteter i det dagliga livet; NCI-CTCAE, National Cancer Institute s Common Terminology Criteria for Adverse Events; N/A, ej relevant. N/A 1 Mild Asymtomatisk, endast kliniska eller diagnostiska observationer, intervention ej indicerad 2 Måttlig Symtomatisk, intervention indicerad (t.ex. diuretika eller begränsad terapeutisk torakocentes) Grad 3 Svår Symtomatisk med respiratorisk distress och hypoxi, kirurgisk intervention, inklusive toraxdränage eller pleurodes, indicerad 4 Livshotande Livshotande respiratorisk eller hemodynamisk risk, intubation eller brådskande intervention indicerad Beskrivning Trötthet rapporterades i den samlade säkerhetspopulationen i studierna i fas I/II och fas III. Incidensen av trötthet av någon grad var 19,4 % medan incidensen av trötthet av grad 3 respektive grad 4 endast var 1,6 % och 0,1 %. 1 I en randomiserad studie på 502 patienter med nyligen diagnostiserad Ph+ KML-CP som jämförde BOSULIF 500 mg/dag med imatinib 400 mg/dag var frekvensen av trötthet likartad i grupperna som fick BOSULIF respektive imatinib (11 % mot 12 % för alla grader och 1,0 % för grad 3/4 i båda grupperna). 24 Åtgärd Andra bidragande faktorer än cancerbehandlingen, som anemi, malnutrition, sköldkörteldysfunktion och infektion, ska uteslutas eller behandlas. 25 Uppmuntra lätt till måttlig motion hos patienter för vilka det är lämpligt. 25,26 Främja användning av energisparande tekniker (t.ex. att prioritera viktiga aktiviteter när energinivån är som högst, ta korta tupplurar om de inte försämrar nattsömnen), distraktion med lustbetonade aktiviteter, tekniker för att maximera sömn och hantera känslomässig stress. 26 Remittera till stödtjänster vid behov. Fortsätt att regelbundet bedöma trötthet hos patienterna. NCI-CTCAE, National Cancer Institute s Common Terminology Criteria for Adverse Events. Beskrivning Tabell 12 sammanfattar frekvensen av perikardiell utgjutning, pleurautgjutning och lungödem som rapporterats i den samlade säkerhetspopulationen. Tabell 12. Rapporterade biverkningar i form av perikardiell utgjutning, pleurautgjutning och lungödem. 1 Patienter med nyligen diagnostiserad Ph+ KML-CP eller Ph+ KML-AP eller BP eller Ph+ ALL som varit resistenta eller intoleranta mot tidigare behandling och som har fått minst en dos av enbart BOSULIF (n=870) Biverkning % Alla grader Grad 3 Grad 4 Perkardiell utgjutning Pleurautgjutning Akut lungödem ALL, akut lymfoblastisk leukemi; AP, accelererad fas; BP, blastfas; KML, kronisk myeloisk leukemi; CP, kronisk fas; Ph+, Philadelphiakromosompositiv. 27

15 I säkerhetspopulationen i fas I/II-studien (n=570) rapporterades behandlingsrelaterad pleurautgjutning eller perikadiell utgjutning av någon grad hos 46 (8 %) patienter. 18 Figur 5. Incidens av pleurautgjutning på BOSULIF efter svikt på imatinib och dasatinibintolerans. 3 Bland de 46 patienter som utvecklade en utgjutning: 18 var mediantiden till första episoden 11 månader och mediandurationen per episod 20 dagar Behandlingssvikt på imatinib + dasatinibintolerans n=50 BOSULIF -relaterade åtgärder bestod i dossänkning hos 15 % av patienterna och doseringsuppehåll hos 37 % av patienterna utsättning av behandlingen på grund av utgjutning rapporterades för endast 7 % av patienterna. I fas I/II studien utvärderades pleurautgjutning i kohorten med 50 patienter med tidigare behandlingssvikt på imatinib och dasatinibintolerans för korsintoleranta händelser på BOSULIF. Resultaten sammanfattas i figur 5. Dasatinibintolerans pga PE n=19 Dasatinibintolerans pga andra orsaker än PE n=31 Nio patienter drabbades av en pleurautgjutning under behandling med BOSULIF varav samtliga tidigare hade exponerats för dasatinib och varav sju hade en historia med pleurautgjutning under behandling med dasatinib. Endast behandlingsrelaterad pleurautgjutning av grad 3 rapporterades. Ingen patient som fick BOSULIF avbröt behandlingen på grund av pleurautgjutning. Ingen PE-relaterad korsintolerans på BOSULIF n=12 PE på BOSULIF n=7 63 % (12/19) av patienterna som hade en historia med pleurautgjutning på dasatinib fick inte korsintolerant pleurautgjutning på BOSULIF. 3 Åtgärd Riskfaktorer för utgjutning och lungödem ska uteslutas. Grad 3 PE på BOSULIF n=1 behandlingsrelaterad n=1 icke behandlingsrelaterad Grad 1/2 PE på BOSULIF n=5 Grad 1/2 PE på BOSULIF utan tidigare PE på dasatinib n=2 Patienter som utvecklar tecken och symtom på utgjutning eller lungödem under behandling med BOSULIF, som andningssvårigheter, bröstsmärta eller hosta, 27 ska utvärderas med lämplig metod, t.ex. röntgen. 20 PE=pleurautgjutning Övervaka patienterna och sätt in åtgärder i enlighet med det standardprotokoll som är kliniskt indicerat för utgjutningar eller lungödem, t.ex. interventionell behandling, diuretika, dosuppehåll och dossänkning. 1,4,20 Vid måttliga till svåra fall ska behandlingen med BOSULIF avbrytas och återinsättning vid 400 mg en gång dagligen övervägas efter att tillståndet har avklingat. Om det är kliniskt lämpligt ska återupptrappning av dosen till 500 mg en gång dagligen övervägas. 29

16 Förlängning av QTc-intervallet Klassificering Som anges i NCI-CTCAE version 4.03 definieras förlängning av QTc-intervallet på elektrokardiogram (EKG) som ett fynd av hjärtdysrytmi med abnormt långt korrigerat QT-intervall. 8 Patienter med förlängt QTc-intervall löper större risk för ventrikulära takyarytmier, som torsade de pointes. Tabell 13 sammanfattar NCI-CTCAE-skalan för QTc-förlängning. Tabell 13. NCI-CTCAE-skalan version 4.03 för QTc-förlängning. 8 Åtgärd Före behandling Ett utgångs-ekg bör tas innan behandling med BOSULIF påbörjas. 1 Hypokalemi eller hypomagnesemi måste korrigeras innan BOSULIF administreras. 1 Eftersom BOSULIF inte har studerats hos patienter med okontrollerad eller signifikant hjärtkärlsjukdom (inklusive förlängt QT-intervall) vid behandlingsstart, ska BOSULIF administreras med försiktighet till patienter: 1 som tidigare har haft eller är predisponerade för QTc-förlängning 1 Mild 2 Måttlig Grade 3 Svår 4 Livshotande med okontrollerad eller signifikant hjärtsjukdom, inklusive nyligen genomgången myokardinfarkt, kongestiv hjärtsvikt, instabil angina eller kliniskt signifikant bradykardi QTc ms QTc ms QTc 501 ms på minst två separata EKG QTc 501 ms eller >60 ms förändring från baslinjen och torsades de pointes eller polymorf ventrikulär takykardi eller tecken/ symtom på allvarlig arytmi som tar läkemedel som man vet förlänger QT-intervallet, exempelvis amiodaron, disopyramid, prokainamid, kinidin och sotalol som tar andra läkemedel som kan leda till QT-förlängning, exempelvis klorokin, halofantrin, klaritromycin, haloperidol, metadon, domperidon och moxifloxacin. 1 NCI-CTCAE, National Cancer Institute s Common Terminology Criteria for Adverse Events; EKG, elektrokardiogram; QTc, korrigerat QT. Beskrivning Under behandling EKG för att monitorera effekter på QT-intervallet på klinisk indikation rekommenderas. Hypokalemi och hypomagnesemi ska kontrolleras regelbundet under behandling. 1 Beträffande åtgärder vid tecken på QT-förändringar bör konsultation med kardiolog övervägas. Patienter med okontrollerad eller signifikant hjärtkärlsjukdom, inklusive förlängning av QT-intervallet vid baslinjen, inkluderades inte i kliniska studier. Automatiskt maskinavläst QTc-förlängning utan åtföljande arytmi har observerats. 1 I studierna i fas I/II och fas III upplevde tre patienter (0,3 %) förlängning av QTc-intervallet enligt Fridericias formel (QTcF) (>500 ms). Åtta patienter (0,9 %), inklusive två med QTcF-förlängning >500 ms, upplevde QTcF-förlängning från baseline med över 60 ms. 1 31

17 Referenser 1. BOSULIF (bosutinib) Summary of Product Characteristics. Pfizer Ltd. 27 March BOSULIF (bosutinib) produktresumé. Pfizer Ltd. 27 March Keller G, Schafhausen P, Brummendorf TH. Bosutinib: A dual SRC/ABL kinase inhibitor for the treatment of chronic myeloid leukaemia. Expert Rev Hematol 2009;2: Khoury HJ, Cortes JE, Kantarjian HM et al. Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and/or nilotinib therapy failure. Blood 2012;119: National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic Myelogenous Leukemia v3. Hämtad [25 mars 2013]. 5. Cortes JE, Hagop M, Kantarjian HM. Safety and efficacy of bosutinib (SKI-606) in chronic phase Philadelphia chromosome -positive CML patients with resistance or intolerance to imatinib. Blood 2011;118: Branford S, Yeung D, Prime J et al. BCR-ABL1 doubling times more reliably assess the dynamics of CML relapse compared with the BCR-ABL1 fold-rise: implications for monitoring and management Blood 2012;119: US Food and Drug Administration Don t take this with that! Drugs/ResourcesForYou/SpecialFeatures/ucm htm. Hämtad [5 mars 2013]. 8. National Cancer Institute (Updated 2010). Common Terminology Criteria for Adverse Events v QuickReference_8.5x11.pdf. Hämtad [25 mars 2013]. 9. Wadler S, Benson AB III, Engelking C et al. Recommended guidelines for the treatment of chemotherapy-induced diarrhea. J Clin Oncol 1998;16: Benson AB III, Ajani JA, Catalano RB et al. Recommended guidelines for the treatment of cancer treatment-induced diarrhea. J Clin Oncol 2004;22: National Cancer Institute Gastrointestinal Complications (PDQ ): Diarrhea. Hämtad [25 mars 2013]. 12. National Cancer Institute Eating Hints: Before, During, and After Cancer Treatment: Diarrhea. page4#diarrhea. Hämtad [3 mars 2013]. 13. BUSCOPAN (hyoscinbutylbromid) produktresumé. Boehringer Ingelheim. October National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology. Antiemesis v1. Hämtad [25 mars 2013]. 15. Deininger MW, O Brien SG, Ford JM, Druker BJ. Practical management of patients with chronic myeloid leukemia receiving imatinib. J Clin Oncol 2003;21: National Cancer Institute Eating Hints: Before, During, and After Cancer Treatment: Nausea. page4#nausea. Hämtad [3 mars 2013]. 17. MAXALON (metoklopramid) produktresumé. Amdipharm Ltd. Juli Kantarjian HM, Cortes JE, Kim D-W et al. Bosutinib safety profile and management of toxicities in leukemia patients with resistance or intolerance to imatinib and other tyrosine kinase inhibitors. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011;118:Abstract National Cancer Institute Common Terminology Criteria v Hämtad [25 mars 2013]. 33

18 Bosulif (bosutinib), L01XE14, filmdragerad tablett, 100 och 500 mg, Rx, F. Indikationer: Bosulif är indicerat för behandling av vuxna patienter med Philadelphiakromosompositiv kronisk myeloisk leukemi (Ph+ KML) i kronisk fas, accelererad fas eller blastfas, som tidigare behandlats med en eller flera tyrosinkinashämmare och för vilka imatinib, nilotinib och dasatinib inte är lämpliga behandlingsalternativ. Kontraindikationer: Överkänslighet mot bosutinib eller mot något hjälpämne. Varningar och försiktighet: Förhöjda serumtransaminaser, diarré och kräkningar, benmärgssuppression och vätskeretention. Serumlipas och QTc-förlängning har observerats. Samtidig användning med starka och måttliga CYP3A-hämmare bör undvikas. För ingående beskrivningar se Dosering: Rekommenderad dosering för Bosulif är 500 mg en gång dagligen. För mer information om dosering, uppgift om förpackning och priser samt övrig information se Senaste datum för översyn av produktresumén: Anteckningar Detta läkemedel är föremål för utökad övervakning. Detta kommer att göra det möjligt att snabbt identifiera ny säkerhetsinformation. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att rapportera varje misstänkt biverkning. Se avsnitt 4 i gällande produktresumé om hur man rapporterar biverkningar. 35