Inledning. Rekommendationer

Transkript

1 Antiemetiska läkemedel - Dokumentation och rekommenderad användning Expertgruppen för gastroenterologiska sjukdomar; Per Hellström, Curt Peterson, Daniel Schmidt ( ) Inledning Flera klasser av antiemetiska läkemedel finns tillgängliga. Samtliga är receptorantagonister för de neurotransmittorer som har betydelse för illamående och kräkning. De klassificeras efter sin primära verkningsmekanism och fyra receptortyper är av primärt intresse för kräkreflexen: Dopamin2 (D2)-receptorer Serotonin3 (5HT3)-receptorer Histamin1 (H1)-receptorer Muskarin (M)-receptorer Rekommendationer Användningen av läkemedel mot illamående och kräkningar bör koncentreras på läkemedel med en kostnadseffektiv profil och en bred användbarhet, som är baserad på lämpliga farmakologiska egenskaper och klinisk erfarenhet. D2 - receptorantagonisterna behåller sin plats som kraftfulla antiemetika bland de äldre läkemedlen, främst efter emetogen cytostatikabehandling samt postoperativt, särskilt vid s k fördröjt illamående respektive ögonkirurgi. Den antiemetiska effekten kan potentieras genom kombination med kortikosteroider. Metoklopramid (Primperan) har en särskild fördel genom att vid höga doser blockera D2-receptorer och 5-HT3-receptorer, vilket dämpar cytostatika-inducerat illamående och pga dess prokinetiska egenskaper stimulera till ventrikeltömning och därmed mildra illamående vid gastropares. Proklorperazin (Stemetil) har enbart D2-receptorantagonistiska egenskaper, vilket ger ett något smalare terapeutiskt område. Kan användas vid mer allmänna typer av illamående. H1 - receptorantagonister är det lämpligaste alternativet som profylaktisk behandling av illamående och kräkning i form av rörelsesjuka och rotatorisk yrsel. De antikolinerga effekterna bidrar till läkemedlens effekt och biverkningar. Tolerans utvecklas dock mot den sederande effekten. Cyklizin (Marziné) är ett väl beprövat alternativ med mindre grad av sedering. M - receptorantagonister kan användas som ett alternativ till H1- receptorantagonister vid rörelsesjuka och rotatorisk yrsel. Skopolamin (Scopoderm) används med fördel som profylax och har en tilltalande administrationsform som plåster. 5-HT3 - receptorblockerare representerar sammantaget ett viktigt framsteg för kontrollen av illamående och kräkningar i samband med cancerbehandling och postoperativt. De används emellertid av en liten grupp läkare och måste betraktas som specialistpreparat och hör därför inte att hemma på en baslista över rekommenderade läkemedel.

2 Mekanismer för kräkningsstimulering Illamående och kräkning regleras av två separata centra i medulla oblongata: Kräkcentrum - som samordnar kräkreflexens effekter på motorik i den glatta och tvärstrimmiga muskulaturen Kemoreceptor - triggerzonen i area postrema i fjärde ventrikelns golv, helt nära de vagala kärnorna (1). D2-, M- och 5HT3-receptorer finns i area postrema, där blodhjärnbarriären är genomsläpplig. H1-receptorer i nucleus vestibularis och 5-HT3-receptorer i vagala afferenta neuron är andra centralnervösa områden av betydelse (2, 3, 4). Illamående och kräkning kan uppträda efter anestesi och vid gastrointestinala infektioner och motorikstörningar samt vid rörelsesjuka och graviditet. Den prokinetiska effekten av cisaprid kan sekundärt påverka illamående genom att stimulera motoriken i mag-tarmkanalen (6). Det finns relativt få jämförande studier över de vanliga antiemetiska läkemedlens användbarhet vid specifika sjukdomstillstånd därför baseras terapivalet ofta på empiriska kunskaper, lämpligt administrationssätt och biverkningsprofil.

3 Utvärdering av antiemetiska läkemedel har främst gjorts vid kemoterapi mot cancer, där illamående och kräkning är ett definierat terapeutiskt problem (5). Som tilläggsbehandling används ofta anxiolytiska bensodiazepiner - främst lorazepam - som stimulerar transmission i GABA- (γ-aminosmörsyra) neuron. Effektivitet av antiemetika vid kemoterapi-inducerat illamående Illamåendet vid kemoterapi orsakas av att serotonin (5-HT) från celler i tarmväggen stimulerar jonkanalreceptorer (5-HT3-receptorer) på afferenta vagus, som fortleder nervimpulser till kräkcentrum i förlängda märgen, vilken koordinerar kräkreflexen och förmedlar impulser till högre hjärncentra. De aktuella medlen blockerar kompetitivt stimuleringen av 5-HT3-receptorerna (25). Effekt vid svårt illamående: D2/5-HT3-antagonist 5-HT3-antagonister Metoklopramid Ondansetron Granisetron Tropisetron Effekt vid måttligt illamående: D2-antagonister Fentiaziner Proklorperazin Tietylperazin Perfenazin Dixyrazin Prometazin Alimemazin Butyrofenoner Haloperidol Droperidol Kortikosteroider Dexametason Prednisolon Effekt vid lätt illamående: H1-antagonister Meklozin Cyclizin Dimenhydrinat Muskarinreceptorantagonister Skopolamin Cyclizin Bensodiazepiner Lorazepam Alprazolam Dopamin2-receptorantagonister Flera substanser med antiemetisk effekt men med olika kemisk struktur blockerar D2- receptorer i kemo-triggerzonen i area postrema. De har ingen effekt mot illamående orsakat av lokalirriterande ämnen i mag-tarmkanalen. Det finns tre klasser av D2-receptorantagonister som kan användas mot illamående och kräkning: Benzamider Fentiaziner

4 Butyrofenoner Benzamider Metoklopramid (Primperan) Verkningsmekanism och indikation: Kraftig D2-receptorblockerande effekt i CNS och i periferin redan vid låga doser. Vid höga doser blockerar metoklopramid även 5-HT3-receptorer, vilka bidrar till preparatets antiemetiska egenskaper, särskilt vid emetogen kemoterapi mot cancer. Perifert verkar preparatet på glatt muskulatur genom att stimulera frisättning av acetylkolin, vilket kan leda till antiemetiska effekter vid gastrointestinala motorikstörningar (8). Dosering: mg peroralt eller rektalt var 8:e timme, alternativt kan 10 mg ges intramuskulärt eller intravenöst. Vid cytostatika-inducerat illamående har doser på 1-2 mg/kg använts var 6:e timme. För bästa möjliga effekt vid hög-emetogen kemoterapi kan metoklopramid kombineras med en kortikosteroid, en bensodiazepin och en M-receptorblockerare eller H1- receptorblockerare. Biverkningar: Neurologiska biverkningar såsom akatisi, dystoni och tardiv dyskinesi, särskilt hos äldre vid höga doser (7). Risk för dosberoende extrapyramidala biverkningar vid långtidsbehandling. Motoriska biverkningar som rastlöshet, torticollis och oculogyra kriser. Hormonella biverkningar ses med hyperprolaktinemi och galaktorré samt menstruationsstörningar. Diarré kan uppträda pga medlets prokinetiska egenskaper. Fentiaziner Verkningsmekanism och indikation: Många neuroleptika av fentiazintyp har antiemetiska egenskaper i låga doser genom att blockera D2-receptorer samt M- och H1-receptorer. Proklorperazin (Stemetil) är det mest använda läkemedlet i denna grupp - det har medelgod antiemetisk effekt vid olika gastrointestinala tillstånd och måttlig effekt vid emetogen cancerbehandling (9, 10). Ett alternativ är dixyrazin (Esucos). Moderna kliniska prövningar av dessa läkemedel finns inte tillgängliga, placeboeffekter upp till 80% har noterats (9, 10).

5 Vissa fentiaziner med antiemetisk effekt har också antipsykotiska effekter, exempelvis proklorperazin. Tietylperazin (Torecan) används enbart som antiemetika. De antiemetiska egenskaperna ökar med stigande dos. Dosering: Stemetil: 5-25 mg peroralt var 6-8:e timme, eller 5-10 mg intramuskulärt eller mg intravenöst var 3-4:e timme. Alternativt ges suppositorier på 25 mg var 12:e timme. Torecan: i regel i dosen 6,5 mg intramuskulärt eller intravenöst var 8-24:e timme. Alternativt ges suppositorier på 6,5 mg. Biverkningar: Hypotension, sedering, och extrapyramidala motoriska rubbningar begränsar preparatens användbarhet. Framför allt kan tardiva dyskinesier uppträda vid lång tids användning. Jämförande studier: Proklorperazin är mer effektiv än både metoklopramid och droperidol som antiemetikum i samband med ögonkirurgi (11). Proklorperazin har även visats ge mer effektiv lindring jämfört med metoklopramid i studier av illamående och kräkning vid migrän (12). Proklorperazin är likvärdigt med metoklopramid vid illamående i samband med autolog benmärgstransplantation efter behandling med cisplatin, cyklofosfamid och karmustin. Proklorperazin är mest effektivt den första behandlingsdagen (13). Studien kompliceras dock av att flera antiemetika är givna som kurer tillsammans med proklorperazin respektive metoklopramid. Högdosbehandling med proklorperazin + dexametason är mer effektivt än metoklopramid + dexametason mot cisplatin-inducerade kräkningar (14). Metoklopramid i kombination med dexametason fungerar bäst efter behandling med cisplatin, medan proklorperazin fungerar bäst mot illamående efter behandling med carboplatin (15). Cannabisextrakt som tillägg till proklorperazin respektive tillägg av dexametason till carboplatin, medför dock att utvärderingen av de bägge D2- receptorantagonisternas enskilda effekter är svåra att bedöma. Andra studier pekar på att metoklopramid är ett bättre antiemetikum än proklorperazin (16, 17, 18, 19, 20). Kostnadseffektiviteten i behandlingen har dock beräknats vara bättre med proklorperazin (21). I andra undersökningar har man funnit att den antiemetiska effekten av proklorperazin och metoklopramid är likvärdig (22, 23).

6 Butyrofenoner Verkningsmekanism och indikation: Antagoniserar D2-receptorer och kan förutom sin effekt som "tranquilizers" även verka antiemetiskt särskilt de antipsykotiska preparaten droperidol (Dridol) och haloperidol (Haldol). Liksom fentiaziner, blockerar butyrofenoner både M- och H1-receptorer. Butyrofenonerna anses ha lägre antiemetisk verkan än fentiazinerna och används vanligen i premedicinering inför anestesi och för att minska postoperativt illamående (24). Dosering: Droperidol (Dridol) är ett kortverkande läkemedel och ges vanligen i dosen mg intramuskulärt. Haloperidol (Haldol) har längre verkningstid och ges peroralt i dosen mg. Biverkningar: Hypotension och extrapyramidala motoriska störningar. 5-HT3-receptorantagonister Verkningsmekanism och indikation: Fyra 5-HT3-receptorantagonister är godkända av Läkemedelsverket men endast tre marknadsförs: ondansetron (Zofran), granisetron (Kytril) och tropisetron (Navoban). Dolasetron (Ansemet) är också godkänt av Läkemedelsverket men saluförs inte. Godkända indikationer för samtliga medel är profylax och behandling av illamående och kräkningar inducerade av högemetogen kemoterapi samt profylax och behandling av postoperativt illamående och kräkningar (24). Granisetron har också indikationen profylax och behandling av illamående och kräkningar inducerade av strålbehandling. Inga signifikanta skillnader mellan preparaten har framkommit vid jämförande studier, varför de ur klinisk synpunkt måste betraktas som likvärdiga.vilket av preparaten som bör användas beror på prisförhandlingar med företagen. 5-HT3 receptorblockerare har dålig effekt mot det fördröjda illamåendet vid kemoterapi och bör bara ges på kemoterapidagen samt 1-2 dagar därefter. De bör användas vid högemetogen kemoterapi (i kombination med en kortikosteroid). Effektmässigt är fördelen störst vid cisplatin-innehållande kombinationskemoterapi. Användning vid kemoterapi med medelemetogen potential vid poliklinisk behandling är motiverad av att biverkningsprofilen är fördelaktigare än för de äldre antiemetika (neuroleptika, antihistaminer), där tröttheten är framträdande.

7 5-HT3-receptorblockerare kan även användas profylaktiskt mot postoperativt illamående. Av ekonomiska skäl är det inte rimligt att använda medlen generellt utan endast till riskpatienter, dvs till patienter som haft problem med illamående och kräkningar i samband med tidigare operativa ingrepp. Dosering: Alla tre preparaten finns i såväl injektionsform som tablettform. Ondansetron (Zofran) är äldst och är mest dokumenterat. Viss osäkerhet råder om doseringen, men standarddoseringen i Europa är nu 8 mg dagligen. I USA är standarddoseringen högre, grundat på olika utfall av dosfinnarstudier. Granisetron (Kytril), viss osäkerhet om doseringen, men standarddoseringarna i Europa är nu 3 mg en gång per dag. I USA är standarddoseringen lägre, grundat på olika utfall av dosfinnarstudier. Priserna för 8 mg ondansetron och 3 mg granisetron (storleksordningen 150 kr/dos) är jämförbara i Europa, medan priset för 24 mg ondansetron och 1 mg granisetron är jämförbara i USA. Tropisetron (Navoban) har en polymorf hydroxylering, och cirka 80% av befolkningen är långsamma metaboliserare. Ur praktisk synpunkt torde detta inte vara något problem, eftersom företaget inte rekommenderar någon dosökning utöver standarddosen 5 mg. Biverkningar: Huvudvärk och förstoppning förekommer relativt ofta men i lindrig grad. Histamin1-receptorantagonister Verkningsmekanism och indikation: H1-receptorantagonister har främst effekt på rörelsesjuka (26) och mot lokalt retande ämnen i magsäcken (t ex ipecacuanha). Även rotatorisk yrsel utlöst från balansorganen påverkas gynnsamt. Exempel på läkemedel i denna grupp är cyklizin (Marziné), meklozin (Postafen), dimenhydrinat (Amosyt) och prometazin (Lergigan). Den muskarinreceptorblockerande effekten hos cyklizin, meclozin, och dimenhydrinat bidrar till den antiemetiska effekten. Dimenhydrinat samt prometazin anses empiriskt mest effektiva. Antihistamingruppen - cyklizin, dimenhydrinat, meklozin - är mest effektiva som profylax mot åksjuka och reducerar antalet kräkningar med 70,6 % jämfört med placebo (27). Meklozin, cyklizin och dimenhydrinat är effektmässigt likvärdiga (28,29). H1-receptorantagonister är mest effektiva som förebyggande mot illamående med en maximal effekt 4 timmar efter intag och med en total effektduration av 24 timmar.

8 Särskilt prometazin (Lergigan) har god effekt vid graviditetskräkningar. Metoklopramid är dock bättre för att förebygga kräkning efter analgesi med petidin i samband med värkarbete (30). Ingen avgörande skillnad mellan cyklizin med dimenhydrinat, men den sederande effekten av dimenhydrinat hade stor betydelse för behandlingseffekten vid rörelsesjuka (31). Cinnarizin, domperidon, cyklizin, dimenhydrinat, meklozin och skopolamin är likvärdiga som profylax mot åksjuka (32). Vid jämförelse mellan cyklizin, metoklopramid och ondansetron på illamående i samband med laparoskopi ger cyklizin sämre symtomlindring (33). Sandhya och Yaddanapudi har jämfört effekten av prometazin 0.5 mg/kg och metoklopramid 0.2 mg/kg med koksaltbehandlade kontroller vid gynekologisk dagkiurgi. Man fann att vare sig prometazin eller metoklopramid i dessa doser hade effekt mot illamående och kräkningar (34). Dosering: Cyklizin (Marziné) doseras 25 mg peroralt 1-2 timmar före resa, dosen kan upprepas var 6 timme. Dimenhydrinat (Amosyt) doseras 100 mg peroralt var 6:e timme. Prometazin (Lergigan) doseras 25 mg var 6:e timme. Meklozin (Postafen) har längst duration och doseras peroralt 25 mg var 12:e timme. Biverkningar: Samtliga preparat har sederande effekt och ger allmän dåsighet (35). Dimenhydrinat är mer sederande vid första dos, men tolerans tycks utvecklas. Meklozin bedöms som mindre sederande, dimenhydramin är lika sederande som prometazin (36). Cyklizin är mindre sederande än dimenhydrinat (31). Antikolinerga biverkningar som muntorrhet, dimsyn och miktionssvårigheter kan uppträda. Muskarinreceptorantagonister Verkningsmekanism och indikation: Mest verksamma mot illamående utlöst från balansorganen och av retande substanser i magsäcken. Skopolamin (Scopoderm), det enda tillgängliga läkemedlet i denna grupp används som profylax och saknar effekt mot redan etablerat illamående. Det har ingen effekt på illamående som orsakas av direkt stimulering av kemotriggerzonen. Det är verksamt vid rotationsinducerat illamående (37), även vid laparoskopisk (38).

9 Dosering: Skopolamin (Scopoderm) finns idag tillgänglig som transdermalt plåster och appliceras bakom endera örat, där den transdermala absorptionen är god. Det skall appliceras minst 4 timmar före den antiemetiska effekten skall inträda. Ges i dosen 1,5 mg var 3:e dygn. Effektdurationen är cirka 72 timmar, då cirka 0,5 mg skopolamin absorberas. Biverkningar: Muntorrhet, dimsyn och miktionssvårigheter (39), men kan liksom prometazin dämpa mentala och operativa prestationer (40). Agiterat beteende främst hos äldre personer. Kortikosteroider Dexametason (Decadron, Dexacortal) och prednisolon (främst Deltison) används vid behandling av kemoterapi-inducerat illamående. Preparaten antas verka genom att hämma den centralnervösa prostaglandinbildningen. De används framför allt i kombination med 5-HT3-receptorantagonister. Sömnlöshet, oro och ändrad sinnestämning är vanliga biverkningar. Bensodiazepiner Den anxiolytiska effekten av lorazepam (Temesta) och alprazolam (Xanor) används ibland i antiemtiska kurer främst i USA och tillhör inte den gängse behandlingen i Sverige. Integrativa aspekter med biverkningar och interaktioner Metoklopramid (Primperan) Proklorperazin (Stemetil) Dimenhydrinat (Amosyt) Skopolamin (Scopoderm) Meclozin (Postafen) Cyclizin (Marziné) Tietylperazin (Torecan) Prometazin (Lergigan) Biverkningar Kontraindikationer (vanliga) extrapyramidala, feokromocytom trötthet, galaktorré BT -fall, takykar- intox. alk. di, extrapyrami- sedativa. opiat., dala. leukopeni, myastenia gravis Försiktighet Interaktioner Graviditet Amning sänkt njurfunktion, hypertoni cirk.-, lever- o. njursvikt, kramper, spasticitet trötthet - bilkörning (nedsatt reaktion) trötthet, obstipation, ackommodationstörningar lokalirritation överkänslighet mot skopolamin glaukom, prostatahypertrofi, njur- o leversvikt, epilepsi dåsighet - bilkörning (nedsatt reaktion) obstipation, dim- - äldre pat. med facial syn, muntorrhet dyskinesi, bilkörning trötthet dåsighet, muntorrhet komatöst tillstånd fentiazinöverk. hos barn/äldre pga risk för tardiv dyskinesi - depression, prostatahyperplasi, myastenia Wellvone, antikolinergika kinidin, kodein, div. antidepressiva, litium, levodopa, D 2-ag. ej under 3:e trimestern ej under 3:e trimestern passerar till modersmjölk men ofarligt passerar till modersmjölk med risk för påverkan - inga kända risker passerar till modersmjölk men ofarligt - begränsad erfarenhet passerar till modersmjölk men ofarligt - inga kända risker uppgift saknas angående passage - inga kända uppgift saknas risker angående passage effekter av sedativa/alkohol potentieras effekter av sedativa/alkohol potentieras ej under 3:e trimestern inga kända risker uppgift saknas angående passage uppgift saknas angående passage

10 Referenser 1. Borison HL, Wang SC. Physiology and pharmacology of vomiting. Pharmacol rev 1953;5: Mitchelson F. Pharmacologic agents effecting emesis. A review (part I). Drugs 1992;43: ( 3. Mitchelson F. Pharmacologic agents affecting emesis. A review (part II). Drugs 1992;43: ( 4. Bountra C, Gale JD, Gardner CJ et al: Towards understanding the aetiology and pathology of the emetic reflex: Novel approaches to antiemetic drugs. Oncology 1996;53:S ( 5. Grunberg SM, Hesketh PJ. Control of chemotherapy-induced emesis. N Engl J Med 1993;329: ( 6. Wiseman LR, Faulds D. Cisapride. An updated review of its pharmacology and therapeutic efficacy as a prokinetic agent in gastrointestinal motility disorders. Drugs 1994;47: ( 7. Ganzini L, Casey DE, Hoffman WF, McCall AL. The prevalence of metoclopramide-induced tardive dyskinesia and acute extrapyramidal movement disorders. Arch Intern Med 1993;153: ( 8. McCallum RW, Valenzuela G, Polepalle S, Spyker D. Subcutaneous metoclopramide in the treatment of symptomatic gastroparesis: clinical efficacy and pharmacokinetics. J Pharmacol Exp Ther 1991;258: ( 9. Bardfeld PA. A controlled double-blind study of trimethobenzamide, prochlorperazine, and placebo. JAMA 1966;166: ( 10. Moertel CG, Reitemeier RJ, Gage RP. A controlled clinical evaluation of antiemetic drugs. JAMA 1963;186: Van den Berg AA, Lambourne A, Yazji NS, Laghari NA. Vomiting after ophtalmic surgery. Effects of intraoperative antiemetics and postoperative oral fluid restriction. Anaesthesia 1987;42: ( 12. Jones J, Pack S, Chun E. Intramuscular prochlorperazine versus metoclopramide as single-agent therapy for the treatment of acute migraine headache. Am J Emergency Med 1996;14: ( 13. Gilbert CJ, Ohly KV, Rosner G, Peters WP. Randomized, double-blind comparison of a prochlorperzine -based versus a metoclopramide-based antiemetic regimen in patients undergoing autologous bone marrow transplantation. Cancer 1995;76: ( 14. Akhtar SS, Bano ZA, Bhat GM, Bhat MA. A double-blind randomized cross-over comparison of high-dose prochlorperazine with high-dose metoclopramide for cisplatin emesis. Oncology 1991;48: ( 15. Cunningham D, Bradley CJ, Forrest GJ, Hutcheon AW, Adams L, Sneddon M, et al. A randomized trial of oral nabilone and prochlorperazine compared to intravenous metclopramide and dexamethasone in the treament of nausea and vomiting induced by chemotherapy regimens containing cisplatin or cisplatin analogues. Eur J Cancer Clin Oncol 1988;24: (

11 16. Bakowski MT. Advances in antiemetic therapy. Cancer Treatment Reviews 1984;11: ( 17. Lewis GO, Bernath AM, Ellison NM, Gallagher JG, Porter PA, Rine KT. Double-blind crossover trial of droperidol, metoclopramide, and prochlorperazine as antiemetics in cisplatin therapy. Clin Pharmacy 1984;3: ( 18. Gralla RJ, Itri LM, Pisko SE, Squillante AE, Kelsen DP, Braun DWJ, et al. Antiemetic efficacy of high-dose metoclopramide: randomized trials with placebo and prochlorperazine in patients with chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 1981;305: ( 19. Bishop JF, Wolf M, Matthews JP, Scott K, Ackland S, Yuen K, et al. Randomized, double-blind, cross-over study comparing prochloperazine and lorazepam with high-dose metoclopramide and lorazepam for the control of emesis in patients receiving cytotoxic chemotherapy. Cancer Treat Rep 1987;71: ( 20. Nino S, Umehara H, Inoue I, Tamura T, Sasaki Y, Sakurai M, et al. A randomized controlled trial of acute and delayed cisplatin-induced emesis with metoclopramide, dexamethasone and prochlorperazine. Gan To Kagaku Ryoho 1987;14: (Jpn). ( 21. Olver IN, Wolf M, Laidlaw C, Bishop JF, Cooper IA, Matthews J, et al. A randomized double-blind study of high dose intravenous prochlorperazine versus high-dose metoclopramide as antiemetics for cancer chemotherapy. Eur J Cancer 1992;28A: ( 22. Carr BI, Bertrand M, Browning S, Doroshow JH, Presant C, Pulone B, et al. A comparison of the antiemetic efficacy of proklorperazin and metoklopramid for the treatment of cisplatin-induced emesis: a prospective, randomized, double-blind study. J Clin Oncol 1985;3: ( 23. Luesley DM, Terry PB, Chan KK. High-dose intravenous metoclopramide and intermittent intramuscular prochlorperazine and diazepam in the management of emesis induced by cis -dichlorodiammineplatinum. Cancer Chemother Pharmacol 1985;14: ( 24. Tramer MR, Moore RA, D.J. r, McQuay HJ. A quantitative systematic review of ondansetron in treatment of established postoperative nausea and vomiting. BMJ 1997;314:1088. ( 25. Bunce K, Tyers M, Beranek P. Clinical evaluation of 5-HT 3 receptor antagonists as anti-emetics. Trends Pharmacol Sci 1991;12:46-8. ( 26. Collins WE, Schroeder DJ, Elam GW. A comparison of some effects of three antimotion sickness drugs on nystagmic responses to angular accelerations and to optokinetic stimuli. Aviation Space Environm Med 1982;53: ( 27. Wood CD, Kennedy RE, Graybiel A, Trumbull R, Wherry RJ. Clinical effectiveness of anti-motion-sickness drugs. JAMA 1966;198: ( 28. Wood CD, Graybiel A. Evaluation of sixteen anti-motion sickness drugs under controlled laboratory conditions. Aerosp Med 1968;39: (

12 29. Wood CD, Cramer DB, Graybiel A. Anti-motion sickness drug efficacy. Otolaryngol Head Neck Surg 1981;89: ( 30. Vella L, Francis D, Houlton P, Reynolds F. Comparison of the antiemetics metoclopramide and promethazine in labour. Br Med J Clin Res 1985;290: ( 31. Weinstein SE, Stern RM. Comparison of marezine and dramamine in preventing symptoms of motion sickness. Aviation Space Environm Med 1997;68: ( 32. Schmidt R, Schick T, Steffens R, Tschopp A, T. W. Comparison of seven commonly used agents for prophylaxis of seasickness. J Travel Med 1994; Watts SA: A randomized double-blinded comparison of metoclopramide, ondansetron and cyclizine in day-case laparoscopy. Anaesthesia Intensive Care 1996;24: ( 34. Sandhya, Yaddanapuddi LN: Evaluation of two antiemetic agents during outpatient gynaecological surgery. Singapore Med J 1994;35: ( 35. Manning C, Scandale L, Manning EJ, Gengo FM: Central nervous system effects of meclizine and dimenhydramine: evidence of acute tolerance to antihistamines. J Clin Pharmacol 1992;32: ( 36. Schroeder DJ, Collins WEE, G.W: Effects of some motion sickness suppressants on static and dynamic tracking perfomance. Aviation Space Environm Med 1985;56: ( 37. Wood CD, Manno JE, Wood MJ: Mechanisms of antimotion sickness drugs. Aviation Space Environm Med 1987;58:A ( 38. Bailey PL, Streisand JB, Pace NL, Bubbers SJ, East KA, Mulder S, et al. Transdermal scopolamine reduces nausea and vomiting after outpatient laparoscopy. Anesthesiology 1990;72: ( 39. Clissold SP, Heel RC: Transdermal hyoscine (scopolamine). A preliminary review of its pharmacologic properties and therapeutic efficacy. Drugs 1985;29:185. ( 40. Wood CD, Manno JE, Manno BR et al.: Evaluation of antimotion sickness drug side effects on performance. Aviation Space Environm Med 1985;56:310. (