Information från från

Transkript

1 Information från från Läkemedelsverket Årgång 24 supplement Årgång 24 september nummer oktober 2013 sid 4 Dosering av antibiotika till nötkreatur och får ny rekommendation sid 15 Läkemedelsbehandling vid schizofreni behandlingsrekommendation Dessa rekommendationer är resultatet av ett expertmöte som Läkemedelsverket höll hösten Målet är att genom Behandlingsrekommendationen korrekt dos, doseringsintervall och Läkemedelsbehandling en väl avvägd behandlingstid vid schizofreni säkerställa baseras på ett god effekt och samtidigt expertmöte minska som risken Läkemedelsverket för resistensutveckling. höll i januari Dokumentet 2013, där kompletterar Socialstyrelsen de och SBU var rekommendationer representerade. och riktlinjer om Publicering profylax och av rekommendationen behandling av infektioner har samordnats hos produktionsdjur med Socialstyrelsens som Läkemedelsverket Nationella och Sveriges riktlinjer Veterinärmedicinska om antipsykotisk Sällskap läkemedelsbehandling tidigare tagit fram. vid schizofreni och schizofreniliknande tillstånd. Båda bygger på SBU:s litteraturgenomgång från 2012 och är avsedda att komplettera varandra. sid 7 Summering av första året med nya farmakovigilanslagstiftningen Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s säkerhetskommitté, PRAC, har ett övergripande ansvar inom EU för att bedöma och övervaka säkerhetsfrågor för humanläkemedel. Under PRAC:s första år har den vetenskapliga basen för säkerhetsutvärderingarna stärkts och öppenheten och insynen i arbetet ökat. sid 4 Uppdaterad broschyr om behandling av vanliga infektioner i öppenvård Läkemedelsverket och Smittskyddsinstitutet har uppdaterat sin gemensamma broschyr med behandlingsrekommendationer för vanliga infektioner i öppenvården. Antibiotika ska ges på rätt indikation, till rätt patient och i rätt dos. sid 5 Långa ögonfransar snygg till vilket pris? Det kan finnas potenta läkemedelssubstanser i kosmetika som säljs med argumentet att förlänga ögonfransarna. Vid analys av 26 ögonfransserum hittades prostaglandinanaloger (PGA) i var tredje produkt. Läkemedelsverket avråder från användning av ögonfransserum/-näring som innehåller PGA liksom från produkter utan innehållsdeklaration. sid 66 Nya läkemedelsmonografier TOBI Podhaler (tobramycin) Cayston (aztreonam) Colobreathe (kolistin) Tadim (kolistin, pulver till lösning för nebulisator) Jetrea (ocriplasmin) Tadim (kolistin, pulver till infusionsvätska) sid 79 TLV informerar approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialogue directiv efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathics informati inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devic narcotics public health quality registration regulations reliability risk/benefit safety scientific standardisati transparency vigilance approvals authorisation clinical trials communication competence cosmetics dialog directives efficacy environment evaluation guidelines harmonisation health economics herbals homeopathi information inspection laboratory analysis market surveillance medicinal products medical devices narcotics

2 LEDARSIDA Ny kunskap och ökad samverkan Med två månader kvar till jul kan hösten kännas lång och mörk. Information från Läkemedelsverkets nya utseende och fullmatade innehåll lockar förhoppningsvis till att tända läslampan och ger därmed en möjlighet till förkovran nu när höstrusket gör att vi alla helst håller oss inomhus. På senare år har fyra nya antibiotikaprodukter för inhalation blivit godkända. De används vid behandling av patienter med cystisk fibros med skovvis återkommande lunginflammation orsakad av Pseudomonas aeruginosa. I detta nummer presenteras en serie läkemedelsmonografier om dessa fyra antibiotikaprodukter. Socialdepartementet meddelade under sensommaren att den av myndighetsutredningen föreslagna Kunskapsmyndigheten inte blir verklighet. Läkemedelsverket kommer därmed att finnas kvar som en självständig myndighet med säte i Uppsala. Även om just förslaget om en kunskapsmyndighet inte kommer att genomföras hade utredningen mycket goda intentioner. För att ta tillvara på dess slutsats om vikten av ett samlat statligt kunskapsunderlag måste de olika berörda myndigheterna i ännu högre grad öka och förtäta samarbetet. Rollerna mellan myndigheterna illustreras väl av exemplet schizofreni nedan. SBU står för bakgrundsmaterialet i den vetenskapliga litteraturen, Socialstyrelsen står för nationella riktlinjer som anger hur vården bör arbeta inom ett visst område och Läkemedelsverket står för värderingen av läkemedel och rekommendation i läkemedelsbehandlingen. Dessa olika roller samverkar till att ge sjukvården bästa möjliga underlag i patientarbetet. Mindre än 1 % av befolkningen drabbas av schizofreni, men det är en sjukdom som oftast drabbar unga människor. Sjukdomen är i de flesta fall kronisk och orsakar därför mycket lidande för individer, men den innebär även långvarig arbetsoförmåga och därmed stora kostnader för samhället. Det här numret av Information från Läkemedelsverket innehåller en ny rekommendation för läkemedelsbehandling vid schizofreni. Denna bygger på SBU:s litteraturöversikt från Socialstyrelsen har tidigare gett ut nationella riktlinjer för psykosociala insatser vid schizofreni och kommer nu, samtidigt med Läkemedelsverkets rekommendation, ut med nationella riktlinjer för läkemedelsbehandling av schizofreni. Läkemedelsverket och Socialstyrelsen har varit i kontakt med varandra i utarbetandet av respektive dokument. De två texterna kompletterar varandra och publiceras samma datum. Höstliga hälsningar och en förhoppning om god läsning! Christina Åkerman Generaldirektör Information från Läkemedelsverket Box 26, Uppsala Telefon Telefax E-post: tidningsredaktion@mpa.se Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn, Ulrika Jonsson, Sophia Persson-Käll och Pernilla Örtqvist. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Medicinsk information ISSN Tryck: Taberg Media AB, 2013 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 Information från Läkemedelsverket 5:2013

3 innehåll Innehåll Nyheter och rapporter Uppdaterad broschyr om behandling av vanliga infektioner... 4 Långa ögonfransar snygg till vilket pris?... 5 Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) erfarenheter från kommitténs första år... 7 Årsrapport för EudraVigilance... 8 Granskning av asiatiska hälsoprodukter... 8 Kartläggning av faktorer som styr sjukvårdens behov av licensläkemedel... 9 Allvarlig risk för förväxling av elektrolytlösningar Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA rekommenderar ändringar i användningen av metoklopramid PRAC rekommenderar begränsad användning av kortverkande beta-agonister inom förlossningsvård Uppdaterad söktjänst för läkemedel och substanser PRAC rekommenderar tillfällig indragning och omformulering av Numeta G13E samt riskminimeringsåtgärder för Numeta G16E Klamydia ska behandlas av sjukvården Frågor till Läkemedelsverket Frågor till Läkemedelsverket Läkemedelsbehandling vid schizofreni Behandlingsrekommendation Bakgrundsdokumentation Nya läkemedelsmonografier Inhalationsbehandling med antibiotika för patienter med cystisk fibros TOBI Podhaler (tobramycin) Cayston (aztreonam) Colobreathe (kolistin) Tadim (kolistin, pulver till lösning för nebulisator) Jetrea (ocriplasmin) Tadim (kolistin, pulver till infusionsvätska) Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar TLV informerar Biverkningsblanketter Biverkningsrapportering Biverkningsrapportering, djur Anmälan om negativa händelser och tillbud med medicintekniska produkter Tidigare utgivna nummer Tidigare utgivna nummer Verkningsmekanismer för schizofreniläkemedel Preparatöversikt Antipsykotiska läkemedel och missbruk/beroende Metodik för evaluering av behandlingseffekt Effekt och behandlingsavbrott Biverkningar Översikt om neuroleptikas interaktionspotential och viktigaste farmakokinetiska egenskaper Schizofreni, mortalitet och komorbiditet Farmakologisk behandling av schizofreni hos barn och ungdomar Läkemedelsbehandling av patienter med schizofreni under graviditet och amning Läkemedelsbehandling av schizofreni hos äldre Information från Läkemedelsverket 5:2013 3

4 nyheter och rapporter Nyheter och rapporter Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat. Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om. Uppdaterad broschyr om behandling av vanliga infektioner För att ytterligare förbättra antibiotikaanvändningen har Smittskyddsinstitutet och Läkemedelsverket tillsammans tagit fram en uppdaterad broschyr med behandlingsrekommendationer för vanliga infektioner i öppenvården. I slutet av september skickades broschyren ut till över vårdcentraler och närakutmottagningar i landet. Målet är att sjukvården ska ha bra kunskap om, och lättillgängliga verktyg för att avgöra, när och hur antibiotika bör användas. Ersätter inte klinisk bedömning Behandlingsrekommendationerna avser i första hand handläggning av patienter utan allvarlig underliggande sjukdom inom öppenvården och ersätter inte den kliniska bedömningen av den individuella patienten. Mer information och fullständiga behandlingsrekommendationer finns på Läkemedelsverkets och Smittskyddsinstitutets respektive webbplatser, där även en pdf-fil av den uppdaterade broschyren finns för nedladdning. Vad är nytt? Nytt i broschyren är den uppdaterade behandlingsrekommendationen om faryngotonsillit (halsfluss) från 2012 samt en sammanfattning av Smittskyddsinstitutets kunskapsunderlag Tecken på allvarlig infektion hos barn från Allvarliga infektioner hos barn är ovanliga i primärvården, vilket medför en risk att symtomen inte tolkas rätt i ett tidigt skede. Denna sammanfattning baseras på ett expertmöte som hölls i Smittskyddsinstitutets regi våren Utskicket av broschyren har gjorts i samverkan med de lokala Stramagrupperna i de olika landstingen, vilka också är de som arbetar med att implementera dessa behandlingsrekommendationer på landstingsnivå. Omslag till broschyr Behandlingsrekommendationer för vanliga infektioner i öppenvård. För att kunna bevara antibiotika som effektiva läkemedel i sjukvården är det helt avgörande att bromsa den ökande antibiotikaresistensen i vårt samhälle. En rationell antibiotikaanvändning är en av nyckelfaktorerna i detta arbete. Antibiotika ska enbart ges när den gör nytta, på rätt indikation till rätt patient och i rätt dos. Denna broschyr är ett bra stöd till läkare i primärvården för att uppnå detta. 4 Information från Läkemedelsverket 5:2013

5 nyheter och rapporter Långa ögonfransar snygg till vilket pris? Under sensommaren 2012 uppmärksammade Läkemedelsverket att det kunde finnas potenta läkemedelssubstanser i kosmetiska produkter. Dessa kosmetiska produkter säljs som ögonfransserum och ögonfransnäring med förespeglingen att förlänga och förändra utseendet på ögonfransarna. Ögonfransarna påstås bli naturligt längre, vackrare, fylligare och starkare. Bakgrund Under 1990-talet introducerades läkemedel innehållande prostaglandinanaloger (PGA) som sänker trycket i ögat vid sjukdomen glaukom. Exempel på PGA är latanoprost, bimatoprost, travoprost och tafluprost. Ögondroppar mot glaukom, till exempel Xalatan och Lumigan, är godkända som läkemedel över hela världen och används i stor omfattning. Biverkan i form av att ögonfransarna förändras har rapporterats både i kliniska studier och av användare av ögondropparna. På den amerikanska marknaden finns i dagsläget ett ögonfransserum godkänt som läkemedel av den amerikanska läkemedelsmyndigheten Food and Drug Administration (FDA). Läkemedlet heter Latisse och den aktiva substansen är en PGA. Latisse skrivs ut på recept efter läkarkontakt och den används vid hypotrikos, det vill säga onormalt liten hårtillväxt. Produkten stryks på vid ögonfransroten för att ögonfransarna ska växa. På både den europeiska och den amerikanska marknaden finns så kallade ögonfransserum och ögonfransnäringar som påstås förlänga ögonfransar till försäljning. Dessa säljs som kosmetiska produkter i dagligvaruhandeln och på Internet. Exempel på vad tillverkarna kallar aktivt innehåll i dessa kosmetiska produkter är olika peptider, växtextrakt och/ eller PGA. Utredare från Läkemedelsverket besökte Apoteksmässan, olika butiker i Uppsala och beställde ögonfransserum ifrån nätbutiker. I januari 2013 hade 26 ögonfransserum samlats in och analyser kunde påbörjas. Biverkningar av ögonfransserum började rapporteras Analys En speciell analysmetodik utvecklades för att med hjälp av vätskekromatografi-masspektrometri fastställa om produkterna innehöll någon PGA eller inte. Analysmetoden är mycket känslig och kan identifiera mycket låga koncentrationer av PGA. Vid analysen kan eventuella PGA i provet separeras från andra beståndsdelar i ögonfransserum och identifieras. Själva analyserna var en utmaning då produkterna ofta innehöll många olika ämnen, ofta var trögflytande och svåra att förbereda för analys. Biverkningar Ögonfransserum säljs ofta i en mascaraliknande hylsa. Istället för en borste används en liten pensel för att applicera serumet vid ögonfransroten. Produkterna blev snabbt populära, men samtidigt uppmärksammade Läkemedelsverket att det började komma in biverkningsrapporter gällande produkterna. Biverkningarna rörde både området omkring och i ögat, eftersom det visade sig vara vanligt att användaren vid applicering fick in en del av produkten i ögat. Ögonläkemedel som innehåller PGA har flera kända biverkningar, bland annat ögonirritation, rödögdhet, färgförändring av iris och färgförändring av huden runt ögat. Andra biverkningar är ögonsmärta, svullna, röda eller kliande ögonlock och dimsyn. Även omfördelning av fett kring ögat har observerats. Läkemedelsverket beslöt att titta närmare på produktgruppen ögonfransserum och hösten 2012 startades ett projekt. Det första som gjordes, då detta var en relativt okänd produktgrupp, var att kartlägga marknaden. Projektet riktade in sig på produkter som kunde köpas i butiker eller från webbsidor på svenska som riktade sig till svenska konsumenter. Ögonfransserum som analyserats. Källa: Läkemedelsverket. PGA i vart tredje ögonfransserum PGA identifierades i vart tredje ögonfransserum, se Tabell I. I tre av dessa produkter var PGA inte deklarerade på förpackningen. Följande ögonfransserum visade sig innehålla PGA: Xlash Eyelash Enhancer Neulash Neulash (New improved formula) NeuveauBrow NeuveauBrow (New improved formula) RevitaLash Nutraluxe MD Lash M2 Lashes Eyelash activating serum Peter Thomas Roth Lashes to die for Platinum Information från Läkemedelsverket 5:2013 5

6 nyheter och rapporter Dessutom har innehållet av PGA inte varit deklarerat i innehållsförteckningen för vissa ögonfransserum, vilket medför att konsumenten inte ges möjlighet att välja att undvika ett ögonfransserum som innehåller denna typ av ämne. En viktig skillnad mellan en kosmetisk produkt och ett läkemedel är att ett läkemedel utvärderas och godkänns med avseende på effekt, kvalitet och säkerhet medan någon sådan kontroll inte finns för kosmetiska produkter. Förpackningar av ögonfransserum som köpts in för analys. Källa: Läkemedelsverket. Den viktigaste slutsatsen som Läkemedelsverket drar är att vissa ögonfransserum innehåller läkemedelssubstans. Detta är inte acceptabelt då läkemedelssubstanser inte ska finnas i kosmetiska produkter. Avråder från användning Läkemedelsverket avråder konsumenter från att använda produkter som stimulerar tillväxt av ögonfransar om de innehåller PGA. Detta eftersom det finns risk för att produkterna kan ge biverkningar i och runt ögat. Produkter utan innehållsdeklaration bör man också undvika att använda eftersom det då inte är möjligt att veta vilka ämnen produkten innehåller. I kosmetikaregelverket finns dessutom ett krav på att det i märkningen av kosmetiska produkter alltid ska finnas en innehållsförteckning. Tabell I. Samtliga analyserade produkter med resultat. Produktnamn Identifierad prostaglandinanalog Deklarerad på innehållsförteckningen Neulash Isopropylkloprostenat Ja Neulash (New improved formula) Isopropylkloprostenat Nej NeuveauBrow Isopropylkloprostenat Ja NeuveauBrow (New improved formula) Isopropylkloprostenat Nej RevitaLash Dekloro-dihydroxi-difluoro-etylkloprostenolamid Ja Nouriche by RevitaLash - Talika Lipocils Expert - Priori Lash recovery serum - Depend Ögonfransserum - Lashfood Nanopeptide Natural Eyelash Conditioner - Lashfood conditioning liquid Eyeliner - Xlash Eyelash Enhancer Bimatoprost Nej MaxLash - Raisis - Ailu Eyelash Growth Liquid - DHC eyelash tonic - Lash P7 - Xtreme Lashes Amplifeye Lash and Brow Fortifier By Jo Mousselli - Nutraluxe MD Lash Isopropylkloprostenat Ja Prolash - Isadora Dynamic Lash Growth activator - Lashtoniic Eyelash - ilash The white one - M2 Lashes Eyelash activating serum En närbesläktad prostaglandinanalog till bimatoprost (metylamido-dihydro-noralfaprostal) Peter Thomas Roth Lashes to die for Platinum 17-Fenyl-trinorprostaglandin-E2-serinolamid Ja Ja 6 Information från Läkemedelsverket 5:2013

7 nyheter och rapporter Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) erfarenheter från kommitténs första år PRAC, som är den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s säkerhetskommitté, kunde fira sin ettårsdag i juli i år. Ett år då man med stöd av den nya farmakovigilanslagstiftningen involverat patienter och representanter från sjukvården i beslutsprocesserna, stärkt den vetenskapliga basen för säkerhetsutvärderingarna och ökat öppenheten och insynen i arbetet. PRAC bildades i samband med att den nya farmakovigilanslagstiftningen trädde i kraft i juli 2012 och har ett övergripande ansvar inom EU för att bedöma och övervaka säkerhetsfrågor för humanläkemedel. Säkerhetsuppföljningar kan ge nya rekommendationer PRAC:s arbete innebär en kontinuerlig övervakning av läkemedel för att säkerställa att nyttan med dem fortsätter att överväga riskerna, från det att läkemedlen godkänns och så länge de finns på marknaden. Det sker genom en rad olika aktiviteter. PRAC har under året genomfört ett stort antal säkerhetsuppföljningar av olika läkemedel och läkemedelsgrupper och utfärdat en rad nya rekommendationer. Bland dessa kan nämnas: Diane 35 och dess generika (för att minska risken för blodpropp) kodein (för att minska risken för bland annat andningssvårigheter hos barn och vissa vuxna) diklofenak (för att förhindra allvarliga hjärt-kärlbiverkningar). Läs mer om PRAC:s rekommendationer på Läkemedelsverkets webbplats eller i tidigare nummer av Information från Läkemedelsverket. Hälso- och sjukvårdpersonal och patienter är representerade i PRAC Den nya farmakovigilanslagstiftningen har möjliggjort för nya grupper att aktivt delta i det europeiska säkerhetsarbetet. Bland PRAC:s medlemmar återfinns, förutom representanter från de olika läkemedelsmyndigheterna inom EU och experter nominerade av EU-kommissionen, även representanter för hälso- och sjukvårdspersonal och patientorganisationer. PRAC efterlyser numera i vissa fall också information direkt från allmänheten. Man planerar även att bjuda in till öppna diskussioner i säkerhetsfrågor via public hearings. Ökad öppenhet och insyn Den nya farmakovigilanslagstiftningen innebär ett uttalat engagemang för ökad öppenhet och insyn. Mer information än tidigare görs nu tillgänglig redan när en säkerhetsutredning startar. PRAC har regelbundna möten varje månad och i anslutning till dem publiceras agendor, nyheter och protokoll på EMA:s webbplats Informationen är samlad under fliken About us/committees/prac/ Agendas, minutes and highlights. I nära anslutning till PRAC:s månadsmöten publicerar Läkemedelsverket motsvarande nyheter på svenska om påbörjade och avslutade säkerhetsutredningar. Dessa säkerhetsutredningar kan leda till nya rekommendationer för ett läkemedel eller en läkemedelsgrupp. Nyheterna publiceras både på Läkemedelsverkets webbplats och ofta i efterföljande nummer av Information från Läkemedelsverket. Översikt över PRAC:s aktiviteter PRAC:s arbete innebär att: utreda unionsomfattande bedömningar av säkerhetsfrågor (safety referrals). Utredningarna kan gälla ett läkemedel eller en läkemedelsgrupp. Sedan juli 2012 har 21 sådana unionsförfaranden påbörjats. Hittills har tio av dem lett till nya rekommendationer. bedöma och prioritera säkerhetssignaler, det vill säga information om nya eller ofullständigt dokumenterade biverkningar som kan vara orsakade av ett läkemedel och som behöver utredas ytterligare. Under sitt första år har PRAC påbörjat utredningar av 92 signaler. Av de 55 signaler som är färdigutredda har majoriteten lett till ändringar i produktresumé och bipacksedel eller beslut om ytterligare uppföljning. Några har lett till att en unionsomfattande bedömning av säkerhetsfrågan har inletts. bedöma riskhanteringsplaner (Risk Management Plans, RMP) inskickade av företagen i samband med ansökan om marknadsföringstillstånd. Riskhanteringsplaner innehåller uppgifter om kända risker med det ansökta läkemedlet, metoder för att upptäcka nya risker och hur de ska minimeras. bedöma periodiska säkerhetsrapporter (Periodic Safety Update Reports, PSUR) som skickas in av företagen vid givna tillfällen efter att ett läkemedel blivit godkänt, och som ska innehålla uppgifter om inrapporterade biverkningar samt annan information som har betydelse för balansen mellan läkemedlets nytta och risk. utvärdera design och resultat av säkerhetsstudier efter godkännande (Post-authorisation Safety Studies, PASS) som utförs för godkända läkemedel för att ge ytterligare information om deras säkerhet eller för att mäta effekten av riskhanteringsåtgärder. rekommendera åtgärder för att säkerställa att läkemedelsföretagen fullgör sina åtaganden om säkerhetsuppföljning i de fall de nationella myndigheterna upptäckt brister i samband med en inspektion. Artikeln finns i sin helhet på EMA:s webbplats Pharmacovigilance Risk Assessment Committee: one year of public health promotion and protection Information från Läkemedelsverket 5:2013 7

8 nyheter och rapporter Årsrapport för EudraVigilance Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har publicerat en första årsrapport för EudraVigilance efter att den nya farmakovigilanslagstiftningen trädde i kraft i juli Ett nytt verktyg för signalspaning, som ger mer detaljerad information, har implementerats. Information finns nu även om till exempel medicineringsfel och missbruk. Antalet signaler har ökat med 40 % under 2012 jämfört med föregående år. EudraVigilance är en gemensam europeisk biverkningsdatabas som togs i bruk i december Den innehåller biverkningsrapporter (vid senaste årsskiftet 3,9 miljoner) som skickats in från patienter och hälso- och sjukvårdspersonal till de nationella läkemedelsmyndigheterna inom EU, och som sedan överförts elektroniskt till databasen. Den innehåller också biverkningsrapporter som inkommit via företagen som marknadsför läkemedlen. EudraVigilance är ett unikt verktyg för EMA och de nationella läkemedelsmyndigheterna för att kontinuerligt följa säkerheten för humanläkemedel som är godkända inom EU. Signaler om nya risker detekterade via EudraVigilance sänds till EMA:s säkerhetskommitté PRAC för prioritering, utvärdering och vid behov åtgärder för att minska riskerna. De nationella läkemedelsmyndigheterna ansvarar också för löpande signaldetektion i EudraVigilance enligt en arbetsfördelning på substansnivå mellan länderna. Under året har framsteg gjorts när det gäller datainsamling och hantering, till exempel genom en standardisering av biverkningsrapporterna och förbättrade rutiner för att upptäcka och hantera dubbelrapportering av enskilda fall. EudraVigilance är ett unikt verktyg för EMA Öppenhet och kommunikation har stärkts, till exempel genom att databasen gjorts tillgänglig (på olika nivåer) för såväl läkemedelsmyndigheter och läkemedelsföretag som allmänhet och forskningsorganisationer. Säkerhetssignaler som leder till utredningar och åtgärder via PRAC publiceras numera på EMA:s webbplats. Årsrapporten finns i sin helhet på EMA:s webbplats First Annual Report on EudraVigilance for the European Parliament, the Council and the Commission. Reporting period: 1 January to 31 December Granskning av asiatiska hälsoprodukter Läkemedelsverket genomför, tillsammans med andra myndigheter, ett projekt i syfte att undersöka riskerna med hälsoprodukter producerade i Asien. Olika former av asiatiska hälsoprodukter har fått en ökad utbredning i Sverige under de senaste decennierna. Många av dessa produkter säljs idag i livsmedelsbutiker eller på kliniker med inriktning mot traditionell kinesisk medicin (TCM). Globalt sett finns det en stor kunskap om den säkerhetsproblematik som har visat sig föreligga för många av dessa produkter. Vid analyser har produkterna visats innehålla exempelvis läkemedelssubstanser, giftiga växter eller tungmetaller. Däremot är kunskapen liten om innehållet i de produkter som säljs i Sverige. Därför genomför Läkemedelsverket just nu ett projekt i samverkan med Livsmedelskontrollen i Stockholm och Livsmedelsverket. I projektet har ett antal produkter som säljs som hälsokost och är tillverkade i Asien köpts in från både livsmedelsbutiker och TCM-kliniker. Dessa produkter analyseras för tungmetaller, läkemedelssubstanser och vissa växttoxiner. Analyserna genomförs vid Läkemedelsverkets och Livsmedelsverkets laboratorier. Syftet med projektet är att få en ökad kunskap om säkerheten hos dessa produkter i Sverige, för en förbättrad tillsyn. En gemensam slutrapport kommer att presenteras i slutet av året. I samband med detta kommer Läkemedelsverket även att presentera en mer detaljerad rapport för vår del av projektet. 8 Information från Läkemedelsverket 5:2013

9 nyheter och rapporter Kartläggning av faktorer som styr sjukvårdens behov av licensläkemedel Läkemedelsverket har i enlighet med uppdrag från regeringen (S2013/2702/FS) kartlagt vilka faktorer som styr sjukvårdens behov av licensläkemedel. Uppdraget har genomförts genom kartläggning av information i Läkemedelsverkets system för hantering av licensansökningar, samt genom dialog med förskrivare och beslutsfattare inom vården. Användningen av licensläkemedel är begränsad, vilket exempelvis illustreras av att kostnaden inom läkemedelsförmånen för dessa läkemedel står för cirka 150 miljoner kronor av den totala kostnaden om cirka 20 miljarder. Tillgången till dessa läkemedel innebär dock en medicinskt viktig möjlighet att behandla patienter som av olika anledningar inte kan få sina behov tillgodosedda genom användning av godkända läkemedel. Läkemedelsverket får årligen in cirka ansökningar om licens. Dessa ansökningar avslås i mindre än 3 % av fallen. Den främsta anledningen till avslag är att det finns ett godkänt läkemedel som bedöms som likvärdigt. Kartläggningen visar att en stor andel av licensansökningarna avser ett litet antal läkemedel. Frekventa ansökningar görs för läkemedel som används vid sömnproblem och för behandling av ADHD, samt hittills för behandling av svår acne (ett läkemedel med denna indikation har dock godkänts under 2013). En mindre andel av ansökningarna avser i sin tur en mängd olika läkemedel, spridda över många terapiområden. Många faktorer synes påverka hälso- och sjukvårdens behov av licensläkemedel. En av dessa faktorer är att sjukvården har behov av läkemedel i en annan läkemedelsform och/ eller styrka än vad som är godkänt. Sådana behov förekommer ofta vid behandling av barn och ungdomar. Vidare är det påtagligt att behovet av olika läkemedel varierar över tid. Ökat behov kan bero på till exempel avregistrering av ett godkänt läkemedel eller restnoteringar av läkemedel. Godkännande av läkemedel som tidigare beviljats licens innebär att behovet av att ansöka om licens i princip upphör. Förändringar i tillgången på enskilda läkemedel kan snabbt få konsekvenser för antalet ansökningar om licens. Läkemedelsverket finner att en mycket liten del av licensansökningarna gäller godkända läkemedel som inte ingår i läkemedelsförmånen. En licensansökan kan inte beviljas enbart av ekonomiska skäl. Det måste föreligga medicinska skäl, till exempel att patienten har fått biverkningar av det godkända läkemedlet. Läkemedelsverket och Apotekens Service arbetar under 2013 med en ny kommunikationslösning för licenshanteringen, för att öka skyddet av de personuppgifter som hanteras. I samband med det arbetet ses möjligheten över att även ge ett effektivare administrativt stöd för förskrivare och apotekspersonal vid licensansökan. Hela rapporten kan läsas på Läkemedelsverkets föreskrifter (LVFS 2008:1 ändrad och omtryckt genom 2012:21) om tillstånd till försäljning av icke godkänt läkemedel (licensföreskrifter). Licens är ett försäljningstillstånd till apotek för att få sälja ett i Sverige icke godkänt läkemedel. Förskrivaren ska motivera det medicinska behovet, och apotek kan då ansöka om licens. Licens kan inte beviljas för mer än ett år i taget. Licensen är knuten till ett apotek och apotek inom samma juridiska person. Generell licens gäller vid rekvirering av läkemedel för sjukvårdens behov på klinik. För förskrivning av licensläkemedel på recept krävs enskild licens. Kontaktperson Sarah Sandin, gruppchef Licenser registrator@mpa.se Växel: Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket finns på Information från Läkemedelsverket 5:2013 9

10 nyheter och rapporter Allvarlig risk för förväxling av elektrolytlösningar Det är sedan tidigare väl känt att det föreligger en förväxlingsrisk mellan olika elektrolyter på grund av likheten mellan förpackningarna för koncentrerad natriumklorid (4 mmol/ml), kaliumklorid (2 mmol/ml) och isoton natriumklorid. Tidigare förväxlingar har lett till dödsfall och skada. Ett sätt att minska risken är att redan i upphandling av elektrolytlösningar ta särskild hänsyn till risk för förväxling mellan produkter. Sjukvården i Västmanlands läns landsting kontaktade Läkemedelsverket för att rapportera vad de uppfattar som en allvarlig risk för förväxling mellan koncentrerad natriumklorid (4 mmol/ml), kaliumklorid (2 mmol/ml) och isoton natriumklorid. Efter den senaste upphandlingen av elektrolyter inom landstinget har byte av produkter skett. Sjukvården upplever i och med bytet flera problem, till exempel är förpackningarnas form och utseende mycket lika, produktnamnen är inte desamma som tidigare och uppfattas som mer lika sinsemellan. De nya förpackningarna saknar också membran, vilket innebär att sprutan skruvas direkt på ampullen. Tidigare krävdes kanyl till de koncentrerade lösningarna vilket tydligt skiljde dem från isoton natriumklorid. Allvarlig risk Problemet med förväxlingsrisk för elektrolyter har också uppmärksammats i en artikel i Läkartidningen 2011 (1). Man redovisade 32 misstag med koncentrerade kalium- och natriumlösningar som anmälts enligt Lex Maria eller via HSAN under åren I sju av fallen förväxlades kaliumklorid och isoton natriumklorid fyra av dessa orsakade cirkulationskollaps, varav tre med dödlig utgång. I 15 fall förväxlades koncentrerad natriumklorid och isoton natriumklorid. De flesta av dessa fall gav ingen allvarlig skada. I ett fall var dock förväxlingen en av flera faktorer då ett för tidigt fött barn drabbades av en hjärnblödning som senare ledde till döden. Förpackningar kan göras olika Vissa företag saluför förpackningar som har annan utformning för koncentrerade lösningar, exempelvis finns förpackningar med oktagonal form. Förpackningar för koncentrerade lösningar kan också ha membran så att kanyl behöver användas för att dra upp innehållet, till skillnad från förpackningar för isoton natriumklorid där en luer-spruta direkt kan sättas på ampullen. I de fall ett företag har använt sig av generisk namnsättning för sina produkter och förpackningsutformning samt märkning också är närapå identiska, blir riskerna för förväxling mellan produkterna betydligt större. Möjliga insatser för att minska risken för förväxling En mycket viktig åtgärd är att redan vid upphandling av elektrolyter prioritera risken för förväxling. Exempelvis genom att redan i kravspecifikationen poängtera risk för förväxling som en viktig faktor. Upphandling av varje lösning bör också ske separat, vilket gör att produkter med olika utseende och därmed minskad risk för förväxling, kan upphandlas från olika företag vid behov. Förpackningarnas form och utseende är mycket lika En annan åtgärd som för närvarande diskuteras är att förändra märkningen av dessa produkter i syfte att minska förväxlingsrisken. Tanken är att de produkter som identifieras som högriskläkemedel ska få en iögonfallande färg på etiketten. Ett pilotprojekt för upphandling centralt i samarbete mellan SKL och Läkemedelsverket har därför påbörjats, där förändrade krav på förpackningarnas märkning kommer att vara med som en del i kravlistan för upphandlingen. I avvaktan på att detta projekt genomförs och eventuellt förändrade förpackningar finns tillgängliga, är det viktigt att risken för förväxling mellan elektrolyter med snarlika förpackningar uppmärksammas. Åtgärder som bör vidtagas lokalt för att minska förväxlingsrisken är tydlig riskinformation, genomgång och eventuellt förändring av rutiner samt personalutbildning. Detta gäller särskilt om man fått en förändrad riskbild med mer snarlika produkter. Vidare bör de koncentrerade lösningarna förvaras åtskilda från andra vätskelösningar. Om möjligt bör färdigberedda infusionsvätskor med elektrolyter väljas. Om incidenter ändå inträffar, oavsett om skada uppkommit eller inte, är det viktigt att dessa rapporteras lokalt men även till Läkemedelsverkets biverkningsregister, * Sedan 2012 ska även biverkan vid användning utanför indikation anmälas. Det inkluderar oavsiktlig felanvändning vid förskrivning, expediering eller administrering av läkemedel, till exempel förväxling av läkemedel. Referenser 1. Fyhr AS, Akselsson R. Läkartidningen 2011;108: Information från Läkemedelsverket 5:2013

11 nyheter och rapporter Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA rekommenderar ändringar i användningen av metoklopramid Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA:s vetenskapliga kommitté (CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use) rekommenderar ändringar i användningen av läkemedel som innehåller metoklopramid. Ändringarna inkluderar sänkt dos, kortare behandlingstid och färre godkända behandlingsområden. Detta för att minska risken för potentiellt allvarliga neurologiska biverkningar. Metoklopramid i Sverige Metoklopramid är ett antiemetikum. I Sverige finns läkemedel som innehåller metoklopramid för humant bruk under namnet Primperan, i form av injektionsvätska (5 mg/ml), tabletter (10 mg) och suppositorier (20 mg). De nya rekommendationerna kommer att medföra ändringar i de nuvarande godkända indikationerna i Sverige, samt en sänkning av rekommenderad högsta dosering. Användning hos barn under 1 års ålder är sedan tidigare kontraindicerad i Sverige. Med anledning av de nya rekommendationerna om maximal dosering (10 mg 3 gånger dagligen) kommer suppositorier (20 mg) att avregistreras. Sänkt dos, kortare behandlingstid och färre godkända indikationer rekommenderas Bakgrund till rekommendationen Läkemedel som innehåller metoklopramid är nationellt godkända inom de europeiska länderna, vilket medfört skillnader i godkända indikationer länderna emellan. CHMP:s utredning av metoklopramid utfördes på uppmaning av den franska läkemedelsmyndigheten som efterfrågade en värdering av nyttan kontra riskerna, inom alla åldersgrupper, samt en harmonisering av indikationer inom alla europeiska länder. Den utredning som CHMP gjort bekräftar de välkända riskerna för neurologiska biverkningar såsom reversibla extrapyramidala symtom och tardiv dyskinesi. Risken för akuta neurologiska biverkningar är större hos barn. Tardiv dyskinesi rapporteras oftare hos äldre. Risken är större vid höga doser eller långvarig behandling. Resultat från utredningen indikerade att riskerna övervägde nyttan av metoklopramid vid tillstånd som kräver långvarig behandling. Det har också förekommit sällsynta fall av allvarliga effekter på hjärta eller cirkulation, särskilt efter injektionsbehandling. Med anledning av de kända riskerna för neurologiska och andra biverkningar, särskilt hos barn och yngre personer, har CHMP kommit till slutsatsen att indikationerna för metoklopramid ska begränsas till korttidsbehandling, med en maximal dos om 0,5 mg/kg kroppsvikt dagligen och där det finns tillräckligt med dokumentation för effekt. CHMP rekommenderar att metoklopramid bara ska förskrivas för korttidsbehandling (upp till fem dagar), att det inte ska användas av barn under 1 års ålder och att det bara används som ett andrahandsval till barn över 1 års ålder vid förebyggande av illamående och kräkning efter kemoterapi och vid behandling av illamående och kräkning efter operation. Hos vuxna kan metoklopramid användas som förebyggande behandling av illamående och kräkning associerat med cytostatikabehandling, kirurgi och i samband med migrän. Maximala doser ska sänkas och högre styrkor av läkemedlen tas bort från marknaden. CHMP:s rekommendation har lämnats till den europeiska kommissionen för ett legalt bindande beslut. Produktinformationen kommer att uppdateras. Information till hälso- och sjukvårdspersonal För att minimera risken för neurologiska och andra biverkningar ska metoklopramid bara förskrivas för korttidsanvändning (upp till fem dagar). Det ska inte längre användas vid kroniska tillstånd såsom gastropares, dyspepsi och gastroesofageal reflux. Ej heller som adjuvans vid kirurgi eller röntgenundersökning. Vuxna: Metoklopramid är fortsatt indicerat vid förebyggande av postoperativt illamående och kräkning samt cytostatikainducerat illamående och kräkning, och för behandling av illamående och kräkning associerat med akut migrän (där det också kan användas för att förbättra absorption av orala analgetika). Barn från ett års ålder: Metoklopramid ska bara användas som andrahandsval vid förebyggande av cytostatikainducerat illamående och kräkning och behandling av etablerat postoperativt illamående och kräkning. Användning till barn under 1 års ålder är kontraindicerad. Dosering: Vuxna och barn från 1 års ålder: Maximal dos under 24 timmar är 0,5 mg/kg kroppsvikt. Normal dosering sänks till 10 mg upp till 3 gånger dagligen för vuxna. Rekommenderad dos till barn är 0,1 0,15 mg/kg kroppsvikt, upp till 3 gånger dagligen. Se även pressmeddelande från EMA den 27 juli 2013: European Medicines Agency recommends changes to the use of metoclopramide under News & events och därefter News and press release archive. Information från Läkemedelsverket 5:

12 nyheter och rapporter PRAC rekommenderar begränsad användning av kortverkande beta-agonister inom förlossningsvård PRAC, den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté, rekommenderar att kortverkande betaagonister i form av tabletter eller stolpiller inte längre ska användas inom förlossningsvård för att förhindra för tidig förlossning eller vid alltför uttalat värkarbete. Injektionsformen av dessa läkemedel rekommenderas för korttidsanvändning. Kortverkande beta-agonister används allmänt i Europa för behandling av astma. I flera europeiska länder, liksom i Sverige, är vissa kortverkande beta-agonister också godkända för att hämma sammandragningar vid för tidigt värkarbete. I Sverige är Bricanyl tabletter, oral lösning och lösning för infusion godkända för detta ändamål. När läkemedlen används vid för tidigt värkarbete ges de vanligtvis i form av injektioner, som tabletter eller som stolpiller. Man använder då också högre doser än vid astmabehandling. Det är sedan tidigare känt att höga doser av kortverkande beta-agonister ökar risken för hjärt-kärlbiverkningar. Biverkningarna varierar från hjärtklappning och oregelbunden hjärtrytm till allvarliga händelser som lungödem. På grund av detta innehåller produktinformationen redan information om att läkemedlen inte får användas till patienter som har ökad risk för hjärt-kärlsjukdom. Med kännedom om risken för hjärt-kärlbiverkningar, och med tanke på de mycket begränsade data som stödjer nyttan av kortverkande beta-agonister som intas via munnen eller som stolpiller, konstaterade PRAC efter att ha värderat tillgängliga data att risken var större än nyttan för dessa beredningsformer. Tillgängliga data visade dock att läkemedlen i injektionsform effektivt dämpar förlossningsvärkar under en kortare tidsperiod (upp till 48 timmar). PRAC konstaterar att nyttan av läkemedlen i injektionsform överväger risken för hjärt-kärlbiverkningar då de används under kort tid (upp till 48 timmar), mellan den 22:a och 37:e graviditetsveckan och under överinseende av specialist med kontinuerlig övervakning av mamman och det ofödda barnet. Uppdaterad söktjänst för läkemedel och substanser På Läkemedelsverkets webbplats finns söktjänsten Läkemedelsfakta där du kan hitta information om alla i Sverige godkända läkemedel, inklusive naturläkemedel och växtbaserade läkemedel. Du hittar även aktuell bipacksedel, produktresumé, förpackningsinformation och en rad andra uppgifter. Söktjänsten ger också åtkomst till information om cirka läkemedelssubstanser, i ett nytt register som Läkemedelsverket förvaltar sedan Söktjänsten Läkemedelsfakta har funnits tillgänglig på myndighetens webbplats sedan 2006, och just nu pågår arbete med att förbättra tjänsten på en rad punkter. Det substansregister som Läkemedelsverket inrättade 2012 är snart fullt sökbart, och substansinformationen i de båda registren finns med både engelska och svenska namn. Läkemedelsinformationen har utökats med bland annat innehållsinformation och förpackningsinformation samt bättre koppling mot läkemedlets produktresumé, bipacksedel och de utredningsrapporter som beskriver bakgrunden till beslut om godkännande. Ingång till söktjänsten Läkemedelsfakta på Den nya söktjänsten kommer att lanseras under oktobernovember, och en mer detaljerad beskrivning av både innehåll och funktioner kommer i nästa nummer. 12 Information från Läkemedelsverket 5:2013

13 nyheter och rapporter PRAC rekommenderar tillfällig indragning och omformulering av Numeta G13E samt riskminimeringsåtgärder för Numeta G16E På grund av risk för förhöjda nivåer av magnesium i blodet rekommenderar PRAC, den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté, att marknadsföringstillståndet för Numeta G13E tillfälligt dras in till dess att en ny formulering finns tillgänglig. För Numeta G16E bedömer PRAC att nytta/riskbalansen är oförändrat positiv förutsatt att vissa riskminimeringsåtgärder vidtas. Numeta G13E och Numeta G16E är intravenösa näringsmedel som ges till för tidigt födda spädbarn respektive till fullgångna, nyfödda spädbarn och barn upp till två år som inte kan ges näring via munnen eller via sond. Näringsmedlen innehåller socker, fett, aminosyror och andra viktiga näringsämnen inklusive magnesium. PRAC rekommenderar tillfällig indragning av marknadsföringstillståndet för Numeta G13E på grund av en ökad risk för hypermagnesemi, ett allvarligt tillstånd som kan yttra sig som svaghet, illamående och kräkningar, andningssvårigheter och lågt blodtryck. Indragningen gäller till dess att en ny formulering finns tillgänglig. För Numeta G16E bedömer PRAC att nytta/riskbalansen är oförändrat positiv, förutsatt att patientens blodnivåer av magnesium kontrolleras före behandlingens start och med lämpliga mellanrum därefter. Vid förhöjda blodnivåer av magnesium eller vid tecken på hypermagnesemi ska behandlingen med Numeta G16E avbrytas eller tillförselhastigheten minskas. PRAC:s utredning startade efter ett flertal rapporter om hypermagnesemi (utan kliniska symtom) hos för tidigt födda spädbarn. Som en försiktighetsåtgärd återkallade tillverkaren Numeta G13E i de EU-länder där den marknadsförs. PRAC har nu utvärderat alla tillgängliga data rörande risken för hypermagnesemi med Numeta G13E och Numeta G16E. PRAC konstaterade att administrering av Numeta G13E kan leda till en ökad risk för hypermagnesemi. PRAC noterade svårigheten med att identifiera symtom på hypermagnesemi hos för tidigt födda spädbarn, vilket innebär att tillståndet kanske inte upptäcks förrän det orsakat allvarliga komplikationer. För Numeta G16E konstaterade PRAC att även om magnesiuminnehållet kan resultera i ett något högre magnesiumintag än vad som föreslås i vissa rekommendationer, är de föreslagna åtgärderna tillräckliga för att garantera en säker användning av läkemedlet. Risken för hypermagnesemi är förhöjd hos patienter med nedsatt njurfunktion och hos patienter vars mödrar fått magnesiumtillskott före förlossningen. Produktinformationen kommer att uppdateras med information om den möjliga risken för hypermagnesemi samt vilka åtgärder som bör vidtas för att minska denna risk. PRAC rekommenderade också att en studie genomförs för att ytterligare utvärdera blodnivåerna av magnesium hos fullgångna, nyfödda spädbarn och barn upp till två år. PRAC:s rekommendation kommer nu att utvärderas av CMDh (Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures Human). Klamydia ska behandlas av sjukvården Idag kan man testa sig för klamydia med självtester. Om man har fått ett positivt svar på ett klamydiatest för hemmabruk ska man alltid kontakta sjukvården för diagnos, behandling och för att få recept på rätt läkemedel. Klamydia behandlas med antibiotika, som endast får säljas av godkända apotek. Alla godkända svenska apotek ska använda den officiella apotekssymbolen. Läkemedelsverket avråder från att beställa antibiotika på nätet på egen hand. Risken för felbehandling är stor (fel preparat eller fel dos). I värsta fall kan produkten innehålla en helt annan substans än den som anges, vilket kan ge oönskade biverkningar. Klamydia är en anmälningspliktig sjukdom som måste rapporteras till Smittskyddsinstitutet. Varje år smittas över personer av klamydia. Klamydiamåndagen ägde rum den 9 september och är en årligt återkommande kampanj där 20 landsting/regioner samverkar för ökad testning och rådgivning kring den sexuellt överförda infektionen. Se även samt Information från Läkemedelsverket 5:

14 frågor till läkemedelsverket Frågor till Läkemedelsverket Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Har du en fråga? Vi nås via e-post eller telefon Växeln är öppen helgfria vardagar Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon? , helgfria vardagar Varför finns det inga hormonella preventivmedel för män i Sverige? Vad är kraven för att Läkemedelsverket ska godkänna denna typ av läkemedel? När tror ni att det kommer att finnas på marknaden? Läkemedelsverket är en myndighet som ansvarar för godkännanden och kontroll av bland annat läkemedel. Läkemedelsverket varken utvecklar eller producerar läkemedel. Läkemedelsverket kan inte påverka vilka olika läkemedel läkemedelsföretagen ska utveckla, och vi kan inte spekulera i när ett hormonellt preventivmedel för män kommer att finnas tillgängligt på den svenska marknaden. Om ett läkemedel ska utvecklas beror på om läkemedelsföretagen anser att det finns ett behov och en marknad för det, då det kostar väldigt mycket att utveckla läkemedel. När det kommer in en ansökan från ett företag så utreder Läkemedelsverkets experter om läkemedlet kan godkännas. När det gäller vilka krav Läkemedelsverket skulle ställa på preventivmedel för män så är det samma krav som för alla läkemedel. Ett företag som ansöker om ett godkännande av ett läkemedel måste kunna visa data på god kvalitet, effekt och säkerhet. Mer information om Läkemedelsverkets verksamhet och om hur läkemedel godkänns finns på Läkemedelsverkets webbplats Det måste vara besvärligt för de personer som är överkänsliga mot majs eller vete när så många läkemedel verkar innehålla majs-/vetestärkelse. Kan man inte byta bort majs-/vetestärkelsen från läkemedlen och ersätta det med ris- och potatisstärkelse? Det finns ett regelverk som styr vilka hjälpämnen som får ingå i läkemedel. Stärkelse är ett sådant godkänt hjälpämne som ingår i många läkemedel som bindemedel eller fyllnadsmedel. Det finns olika typer, till exempel majs-, ris-, potatisoch vetestärkelse. Det ska framgå av produktresumén och bipacksedeln för ett läkemedel om det innehåller stärkelse, och i så fall vilken typ. Läkemedel som innehåller vetestärkelse ska enligt regelverket vara försedda med en särskild varning. De innehåller dock så små mängder att även känsliga, glutenintoleranta patienter i allmänhet kan ta dessa läkemedel utan besvär. Jämfört med livsmedel innehåller läkemedel i allmänhet mycket små mängder stärkelse och för majs-, ris- och potatisstärkelse finns inget krav på någon särskild varning. Som en jämförelse kan du läsa om allergimärkning för livsmedel på Livsmedelsverkets webbplats Läkemedelsverket har ingen möjlighet att styra över vilka hjälpämnen företagen använder, så länge hjälpämnena är godkända och läkemedlen uppfyller kraven på kvalitet. Man kan dock alltid vända sig till det/de företag som tillverkar de läkemedel man behöver och framföra sina synpunkter. Mer information om hjälpämnen i läkemedel hittar du på Läkemedelsverkets webbplats Jag arbetar som veterinär och försöker i möjligaste mån att minska antibiotikaanvändningen i mitt arbete. Jag ser att man nu kan köpa metronidazol receptfritt. Hur kan det godkännas? Hur har man tänkt med avseende på resistens? Läkemedelsverket godkände receptfrihet för det första kutana preparatet med metronidazol Idag är kräm och gel i styrkorna 0,75 och 1 % i de minsta förpackningarna receptfria. Den godkända indikationen är behandling av patienter med rosacea, där diagnosen rosacea först ställts av läkare. Detaljerad information finns i bipacksedeln. Endast metronidazolpreparat avsedda för lokalbehandling är receptfria. Beslutet föregicks av en omfattande utredning och förankring hos experter, bland annat Strama (Strategigruppen för rationell antibiotikaanvändning och minskad antibiotikaresistens). Läkemedelsverkets beslut grundades på att fördelen med ökad tillgänglighet för de berörda patienterna övervägde riskerna. Ur resistensperspektiv fanns inga skäl att säga nej till receptfrihet, men uppföljning för att motverka felanvändning och indikationsglidningar kommer att ske. Beslutet om receptfrihet är grundat på de särskilda omständigheter som råder för just dessa preparat och denna indikation, och ska inte ses som ett allmänt ställningstagande vad gäller topikala antibiotika. Det var inte Läkemedelsverket (och inte heller Strama) som initierade receptfrihet. När en ansökan om receptfrihet kommer till Läkemedelsverket gör vi en bedömning av nytta och risk enligt vissa principer, oavsett vilken typ av läkemedel det rör sig om. I detta fall gjorde alltså den sammanlagda bedömningen att ansökan beviljades. För kännedom finns en artikel i Läkartidningen nr , sidan 1976, som publicerades i samband med beslutet om receptfrihet. 14 Information från Läkemedelsverket 5:2013

15 behandlingsrekommendation Läkemedelsbehandling vid schizofreni behandlingsrekommendation Inledning Denna behandlingsrekommendation baseras på ett expertmöte som hölls januari Mötet arrangerades av Läkemedelsverket. Socialstyrelsen och SBU var representerade vid mötet. Behandlingsrekommendationen är grundad på SBU:s litteraturöversikt Schizofreni - läkemedelsbehandling, patientens delaktighet och vårdens organisation (november 2012), se SBU:s webbplats, För evidensgradering av här presenterade behandlingsrekommendationer hänvisas till SBU-rapporten. Litteraturreferenser samt fylligare information om bakgrunden till respektive avsnitt i behandlingsrekommendationen återfinns i respektive bakgrundsdokument, efter själva behandlingsrekommendationen. Schizofreni är i de flesta fall en kronisk invalidiserande sjukdom. Den årliga incidensen är 15 individer på , punktprevalensen är cirka 4,5 i en population på individer och livstidsrisken för att insjukna i schizofreni är ungefär 0,7 procent. De vanligaste manifestationerna vid schizofreni delas in i så kallade positiva symtom, till exempel hallucinationer och vanföreställningar, och negativa symtom, som apati och viljestörning. Funktionsförlusten vid schizofreni är betydande, vilket innebär att procent av personerna med schizofreni inte har förvärvsarbete. Sjukdomen har hög överdödlighet, både i naturliga och onaturliga dödsorsaker, till exempel suicid. Behandlingen vid schizofreni består av en kombination av läkemedel, psykosociala insatser och omvårdnad. Det finns evidens för att multiprofessionella öppenvårdsteam som integrerar behandlings- och stödinsatser ger bäst resultat. Organisationen av psykiatrin är en viktig förutsättning för att insatserna ska fungera optimalt. Särskilda psykopedagogiska förhållningssätt och aktivt uppsökande arbetsmetoder är viktiga komponenter, liksom delat beslutsfattande där patienten bör ha en aktiv roll i vårdplaneringen. Verkningsmekanismer för schizofreniläkemedel De farmakologiska egenskaperna hos ett läkemedel förklarar inte bara effekter utan också vissa biverkningar, samt utsättningsbesvär som kan uppstå när medicineringen avbryts. Enligt en rapport från World Psychiatric Association från 2008 finns inte mindre än 62 olika substanser som används som antipsykotiska läkemedel i olika delar av världen. I Sverige har vi för närvarande 18 godkända preparat samt tillgång till några preparat som förskrivs via licens. Det som är gemensamt för denna, i övrigt heterogena, grupp av substanser är att de på ett eller annat sätt blockerar dopamin D 2 -receptorn i hjärnan. Den kliniska effekten av dessa läkemedel är relaterad till deras bindningsgrad till D 2 -receptorn. Detta gäller dock i lägre grad för klozapin. Det första läkemedlet med antipsykotisk effekt var klorpromazin, som introducerades i början av 1950-talet av de båda franska psykiatrikerna Delay och Deniker. Klorpromazinets intåg på mentalsjukhusen kom att bli en av de viktigaste milstolparna i psykiatrins historia. När sedan den svenske farmakologen, och sedermera nobelpristagaren i medicin (år 2000), Arvid Carlsson, i början av 1960-talet formulerade dopaminhypotesen för schizofreni utifrån djurförsök började man sträva efter att ta fram läkemedel med en specifik verkningsmekanism. Ett sådant läkemedel är haloperidol, som har en mycket hög affinitet till D 2 -receptorn. Flera andra specifika dopamin D 2 -receptorblockerare kom att syntetiseras de närmast följande decennierna och kom senare att kallas för First Generation Antipsychotics (FGA). Behandling av schizofreni en kombination av läkemedel, psykosocialt stöd och omvårdnad En stor nackdel med första generationens antipsykotiska läkemedel är deras stora och dosberoende benägenhet att framkalla extrapyramidala biverkningar, som rigiditet, förlångsammad motorik och rörelserubbningar. Sedan introduktionen av klozapin på 1980-talet har utvecklingen delvis gått åt ett annat håll. Klozapin kom länge att betraktas som en dirty drug eftersom detta läkemedel har affinitet för flera olika receptorsystem. Detta ansågs länge vara en stor nackdel, främst ur biverkningssynpunkt. Idag har synen förändrats och de flesta nyare antipsykotiska läkemedel är verksamma på flera receptorsystem och har kommit att benämnas Second Generation Antipsychotics (SGA) trots att de inte utgör någon enhetlig grupp. Ett undantag är amisulprid som uppvisar en relativ selektivitet för D 2 -receptorn. I övrigt har utvecklingen kommit att domineras av läkemedel med högre bindningspotential till serotonerga 5-HT 2A -receptorer än till D 2 -receptorer, vilket anses minska risken för extrapyramidala symtom (EPS) jämfört med första generationens antipsykosläkemedel. Med få undantag (till exempel aripiprazol, som är en partiell dopaminagonist) har de allra flesta antipsykotiska läkemedel antagonistisk effekt på de olika receptorer som de binder till. Behandling med antipsykotiska läkemedel Terapeutisk allians och behandlingsföljsamhet (adherence, compliance) Den ansvarige läkaren kan påverka förloppet genom korrekt diagnostik kombinerat med systematiskt utprövad och utvärderad effektiv läkemedelsbehandling. För en mer gynnsam Information från Läkemedelsverket 5:

16 behandlingsrekommendation prognos på lång sikt är en förtroendefull relation mellan patient, närstående, läkare och andra behandlare viktig. På så sätt kan en grund läggas för behandlingsmotivation och patienten ges bästa möjliga skydd mot återfall i psykos. Att patienten själv deltar i beslut om sin behandling är en viktig faktor för behandlingsresultatet och gör det möjligt att individualisera terapiinsatserna. Ett evidensbaserat förhållningssätt är att använda ett så kallat delat beslutsfattande, det vill säga patienten upplyses om fördelar och nackdelar med behandlingsregimen och ges möjlighet att vara delaktig i beslut om val av läkemedel och beredningsform. Behandlaren bör förvissa sig om att informationen har uppfattats rätt och att patienten samtycker till behandlingen. Behandlaren bör klargöra att utvärdering av läkemedelsbehandlingen är viktig med avseende på den effekt som eftersträvas, men också gällande eventuella biverkningar. Denna utvärdering ligger till grund för en eventuell förändring av läkemedelsbehandlingen. Enligt tillgängliga studier av användningen av antipsykosläkemedel i klinisk praxis, framför allt de uppmärksammade studierna CATIE, EUFEST och CUtLASS, är det vanligt med behandlingsavbrott för samtliga antipsykotiska läkemedel som ingick men det kan finnas skillnader mellan olika preparat. Vanliga orsaker till att patienten avbryter sin behandling är biverkningar eller otillräcklig effekt, men också bristande sjukdomsinsikt. Dessa studier diskuteras vidare i den tidigare nämnda SBU-rapporten samt i bakgrundsdokumenten Metodik för evaluering av behandlingseffekt och Effekt och behandlingsavbrott. Med hjälp av plasmakoncentrationsbestämning (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) kan man ta reda på om en misstänkt dosberoende biverkning kan kopplas till onormalt höga plasmakoncentrationer av läkemedlet. Vidare kan man ta reda på huruvida det finns utrymme för dosökning vid otillräcklig effekt. Utebliven effekt trots maximala rekommenderade doser kan bero på att patienten bryter ned läkemedel mycket effektivt (ultrasnabba metaboliserare) eller på att andra läkemedel som tas samtidigt ökar nedbrytningen. Om man misstänker att patienten har dålig compliance, det vill säga inte tar sina läkemedel som ordinerat, kan TDM också vara till hjälp. I de fall TDM ger stöd för att patienten tar sin medicin, men behandlingseffekten är otillfredsställande, kan dosen ökas eller mer sederande preparat läggas till. Preparatval och dosering Preparatval görs om möjligt i samråd med patienten, med utgångspunkt från patientens symtom, sjukdomens svårighetsgrad samt preparatets biverkningsmönster. Läkemedlet prövas under 4 6 veckor med en försiktig upptrappning av dosen. Speciellt hos förstagångsinsjuknade är det viktigt med försiktig doshöjning för att undvika biverkningar, som lätt kan göra patienten negativ till fortsatt medicinering. För FGA är det av vikt att undvika EPS och för SGA alltför kraftig sedering och, med vissa preparat, viktuppgång. Vid fastställd schizofrenidiagnos bör dosen vara stabil och läkemedlet bör inte sättas ut om behandlingsresultatet är tillfredsställande. Doserna bör vara i det lägre intervallet i början av behandlingen. Rekommendationsruta 1. Praktiska behandlingsrekommendationer vid schizofreni hos vuxna. Vid nydebuterad schizofreni eller vid återinsjuknande på grund av medicinutsättning ska ett antipsykotiskt läkemedel insättas utan dröjsmål. Behandling med antipsykotiska läkemedel förlänger livet på den som lider av en psykossjukdom. Valet av läkemedel ska utgå från patientens symtom och svårighetsgrad, samt från biverkningsmönster. Vid underhållsbehandling med antipsykotiskt läkemedel ska i första hand ett preparat från gruppen SGA väljas. FGA ger alltför ofta biverkningar i form av kognitiv nedsättning och EPS, på sikt främst tardiv dyskinesi. Det finns evidens för att aripiprazol, olanzapin, och risperidon ska betraktas som förstahandsval vid behandling av nydebuterad schizofreni. Aripiprazol har generellt något sämre antipsykotisk effekt men medför låg risk för viktuppgång, sedation och sexuella biverkningar. Vid akutbehandling av patienter med stark oro eller aggressivitet kan ett preparat från gruppen FGA användas, till exempel zuklopentixolacetat. Klozapin ska i regel övervägas först sedan minst två antipsykotiska medel, inklusive SGA-preparat, provats i adekvata doser utan att ge tillfredsställande klinisk förbättring. Övervägandet bör göras tidigare än vad som i allmänhet sker idag. Om två antipsykosmedel kombineras bör de ha olika verknings- och biverkningsprofil. Främst klozapin och olanzapin ger inte sällan betydande viktökning, något som på sikt kan leda till metabolt syndrom och typ II-diabetes. Alla patienter som behandlas med antipsykotiska läkemedel ska regelbundet monitoreras med avseende på vikt, BMI, midjeomfång, blodtryck, fasteblodsocker och blodfetter. SGA kan kombineras med stämningsstabiliserare (litium, valproat, lamotrigin) vid schizoaffektiv sjukdom. Man skiljer mellan akutbehandling och underhållsbehandling. Vid akutbehandling av positiva symtom i form av vanföreställningar, hallucinationer, motorisk oro och aggressivitet kan biverkningar uppkomma och bör monitoreras noggrant. Dosjustering bör om möjligt göras. Det är dock inte alltid möjligt att helt undvika biverkningar. Biverkningar vid underhållsbehandling med SGA, till exempel sedation och kognitiv påverkan, är särskilt viktiga att notera, och här kan FGA vara att föredra. Det finns god evidens för att risperidon, olanzapin och klozapin samtliga har bättre effekt än FGA mot såväl positiva, negativa som kognitiva symtom vid schizofreni. Aripiprazol har generellt något sämre antipsykotisk effekt men medför låg risk för viktuppgång, sedation och sexuella biverkningar. Aripiprazol, olanzapin och risperidon bör därför vara förstahandsval vid behandling av nydebuterad schizofreni. 16 Information från Läkemedelsverket 5:2013

17 behandlingsrekommendation Klozapins biverkningsprofil gör att läkemedlet inte rekommenderas förrän minst två andra preparat prövats utan adekvat effekt. Vid svåra tillstånd, till exempel vid kraftig suicidalitet eller snabb progress hos unga, kan klozapin prövas tidigare. Vid motorisk oro och aggressivitet kan zuklopentixolacetat användas. Preparatet bör dock förbehållas akuta situationer där det är viktigt med en snabbt insättande effekt, till exempel om patienten är psykotisk, agiterad och avvisar peroral medicinering. Om möjligt bör man även i en akut situation erbjuda antipsykosläkemedel i samförstånd med patienten enligt delat beslutsfattande. Om ytterligare sedering behövs kan tillägg av sedativa/anxiolytika övervägas. Vid underhållsbehandling bör ett preparat ur gruppen SGA väljas. Val av beredningsform I första hand bör man välja ett peroralt preparat vid farmakologisk behandling. Initiering av depåinjektionsbehandling är ett exempel på en förändring som kan upplevas antingen inkräktande på patientens autonomi, eller tvärtom som en praktisk lösning. Det senare kan vara fallet om patienten ofta glömmer att ta sin medicin. Olika depåberedningar skiljer sig åt vad gäller intervall och monitorering vid injektionsbehandling. Noggrann titrering är avgörande vid initiering av FGA-behandling i depåberedning, men även vid användning av andra depåberedningar. Effekten av en dosjustering kan ibland ses först efter det att flera depåinjektioner har givits. Fördelar med depåbehandling: Minskad risk för medicineringsglömska. Bättre monitorering av behandlingsföljsamhet. Säkrare dokumentation av erhållen dos. Möjligen minskad risk för återfall i sjukdom. Kan vara en fördel vid samtidigt missbruk/beroende. I likhet med vad som gäller för perorala beredningar bör även dosen och doseringsintervallet för depåpreparat titreras individuellt utifrån effekt och biverkningar. En noggrann titrering av den perorala dosen underlättar initieringen av depåpreparat. Nackdelar med depåbehandling: Svårt att styra, till exempel att på kort tid sänka plasmakoncentrationen vid besvärande eller farlig biverkning. Tar längre tid att individualisera, det vill säga nå en optimal balans mellan effekt och biverkning. Inom ett doseringsintervall på fyra veckor kan det finnas en initial period med biverkningar och en period, ofta i slutet av intervallet, med ökade sjukdomssymtom. Risk för fibros och smärtor i muskulaturen vid injektionsstället. Vid behandling med olanzapin i depåberedning krävs att patienten observeras i tre timmar efter injektionen, då kraftig sedation kan uppstå i sällsynta fall, så kallat postinjection delirium sedation syndrome (PDSS). Denna biverkning brukar försvinna inom några få timmar. Uppföljning och utvärdering av effekt och tolerabilitet är densamma vid dosering av olika antipsykotiska läkemedel, och oberoende av beredningsform. Vid behandling med antipsykosläkemedel ska även metabola riskfaktorer följas minst en gång per år. Vid samtidig användning av flera antipsykotiska läkemedel bör interaktioner noga kontrolleras. I möjligaste mån bör man undvika att kombinera läkemedel med liknande biverkningsprofil, till exempel sedation eller antikolinerga biverkningar. Vissa kombinationer kan eventuellt vara gynnsamma ur biverkningssynpunkt men sämre vad gäller receptorfarmakologisk profil. Det gäller bland annat kombinationen av dopaminblockad och partiell dopaminagonism (aripiprazol), där läkemedlen kan motverka varandra ifråga om antipsykotisk effekt. Förstahandsval vid nydebuterad schizofreni är aripiprazol, olanzapin och risperidon Byte av antipsykotiskt läkemedel Orsaker till byte av antipsykotiskt läkemedel kan vara bristande effekt, biverkningar som är intolerabla för patienten, kraftig viktökning/metabola symtom eller annat. Läkemedelsbyte kan även motiveras av patientens preferens för ett visst läkemedel, eller av olämplig eller av patienten oönskad administreringsform. Proceduren vid byte bör vara inriktad på att upprätthålla en antipsykotisk dos. Därför bör det nya läkemedlet sättas in samtidigt som det gamla trappas ner. Detta görs för att undvika återfall i sjukdom, men även för att undvika utsättningssymtom av det första läkemedlet. Insomnia kan bli följden av ett för snabbt skifte från risperidon till aripiprazol, som är en partiell agonist. Beredningsformen har också betydelse vid skifte av antipsykotiskt läkemedel. Vid övergång från depåberedning till peroral medicinering kan den perorala administreringen inledas vid tidpunkten för nästa injektionstillfälle utan någon nedtrappning. Vid det omvända från peroral administration till depåpreparat bör den perorala dosen finnas kvar en tid eftersom det tar lång tid att uppnå steady state av en given depådos. För att testa tolerabilitet för ett visst preparat bör tablettformen ha prövats innan depåinjektion inleds. Byte från klozapin till annat antipsykotiskt läkemedel bör göras mycket gradvis på grund av risken för rebound-effekt, det vill säga akuta psykossymtom till följd av för snabb utsättning. Vidare kan utsättningsbesvär, till exempel influensaliknande symtom, bli följden av för snabb utsättning av klozapin. Psykosociala insatser Socialstyrelsens nationella riktlinjer för psykosociala insatser Socialstyrelsens nationella riktlinjer för psykosociala insatser vid schizofreni och schizofreniliknande tillstånd publicerades i februari En viktig grundsats är att psykosociala insatser bör kombineras med adekvat läkemedelsbehandling Information från Läkemedelsverket 5:

18 behandlingsrekommendation för bästa resultat. Socialstyrelsen har lyft fram följande områden för riktade insatser i sina centrala rekommendationer: tidiga åtgärder, delaktighet, psykopedagogisk utbildning, psykologisk behandling, kognitiv/social träning, arbete och boende. För den grupp av patienter som kan betecknas ha svårast att fullfölja behandling, som har en komplex sjukdomsbild med stora kognitiva svårigheter, rekommenderas Assertive Community Treatment (ACT) som en modell för att samordna insatser. Se Socialstyrelsens nationella riktlinjer för psykosociala insatser vid schizofreni på Behandlingsmålet bör vara remission, förbättrad funktion samt att förebygga återfall Utvärdering av behandlingseffekt Behandlingsmålet vid schizofreni och liknande långvarig psykossjukdom bör, efter en episod av psykos, vara remission och förbättrad funktion, samt att förebygga återfall. För att uppnå remission krävs i allmänhet noggrann uppföljning av läkemedelsbehandlingen, återkommande patientmotiverande åtgärder, samverkan med närstående samt rehabiliterande och andra autonomistärkande åtgärder. Att uppnå stabil remission efter en episod av psykos kan ta lång tid och kräver målinriktad uthållighet av alla berörda parter. Många personer med schizofreni avbryter behandlingen tidigt. Behandlingsbortfallet är ofta mycket stort under det första året, vilket innebär svårigheter när behandlingseffekterna ska beräknas. Det är viktigt att samtliga patienter inkluderas i utvärderingen, både i vetenskapliga studier och i kliniskt arbete. Man bör även utvärdera samsjuklighet, framför allt med depression, beroende/missbruk och/eller suicidalitet. För utvärdering av depression används gärna CDSS (se nedan). Det är viktigt att man tillsammans med patienten och eventuella anhöriga diskuterar den allmänna uppläggningen av behandlingen och hur framtida behandlingsavbrott ska hanteras, samt tidiga varningstecken på återfall. Omsorg bör läggas på behandlingskontraktet. Det är också viktigt att ta hänsyn till vilken fas av sjukdomen en patient befinner sig. Verktyg för evaluering av behandlingseffekt I kliniken mäts förändring av psykotiska symtom, avbrytande av behandling, livskvalitet och biverkningar. Viktigt är också att registrera suicidalt beteende och andra psykiska symtom, till exempel ångest och depression. Det är också värdefullt att kunna mäta och följa kognitiv funktionsnivå. Att följa den allmänna funktionsnivån är kanske det allra viktigaste. Vad gäller uppföljningen av läkemedelsbehandlingen hänvisas till Svenska Psykiatriska Föreningens rekommendationer från 2009 för uppföljning av behandling. Se Svenska Psykiatriska Föreningens riktlinjer för uppföljning vid schizofreni Behandling kan mätas i olika funktioner: Sjukdomsgrad psykossymtom (PANSS, PANSS-R) affektiva symtom (CDSS) globalt mått (CGI-S) Biverkningar motoriska (SAS, Simpson Angus Scale) metabola effekter av sjukdom och behandling vikt, längd och bukomfång blodglukos blodfetter blodtryck Bruk av droger alkohol (AUDIT, Alcohol Use Disorders Identification Test) andra droger (DUDIT, Drug Use Disorders Identification Test) Omvårdnadsbehov, till exempel CAN ( Camberwell Assessment of Needs) patientperspektiv EQ-5D (EuroQoL) för livskvalitet lokalt anpassad enkät för tillfredsställelse med given sjukvård Skattningsskalor för symtom och effekt Att bedöma effekten av ett läkemedel på psykotiska symtom kräver att strukturerade bedömningsinstrument används. De skattningsskalor som presenteras här är utarbetade för kliniska prövningar men är användbara även i klinisk praxis. Två ofta använda bedömningsinstrument i kliniska prövningar av läkemedel mot schizofreni är Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) och Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Den enklaste skalan är en så kallad global skattning som kallas Clinical Global Impression (CGI), där behandlande läkare skattar huruvida patienten har blivit bättre, sämre eller är oförändrad. The Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS) är användbar för depressionsskattning vid schizofreni, till skillnad mot vanliga depressionsskalor där negativa symtom felaktigt kan bidra till depressionsindex. De flesta studierna i SBU:s rapport har använt PANSS och detta instrument presenteras därför utförligare. PANSS är en skattningsskala vid bedömning av schizofreni och schizofren symtomatologi. Den finns både i en strukturerad form och i en semistrukturerad form. En strukturerad bedömning ger bättre överensstämmelse mellan olika bedömare. PANSS består av 30 frågor. Varje fråga poängsätts 1 7, där 1 betyder att symtomet inte förekommer och 7 betyder att symtomet inte kan bli allvarligare. Skattningen går till så att man ber patienten berätta om sig själv och sin situation. Därefter går man över till att ställa sina strukturerade frågor. Sju av frågorna i PANSS belyser förekomst av positiva schizofrena symtom, till exempel halluci- 18 Information från Läkemedelsverket 5:2013

19 behandlingsrekommendation nationer och vanföreställningar. Sju andra frågor belyser förekomst av negativa symtom som känsloavflackning, minskad initiativförmåga och tillbakadragenhet. Sexton frågor är av allmän karaktär och belyser depressivitet, ångest och kroppsliga vanföreställningar. En PANSS-skattning tar ungefär en timme. Utbildning krävs för att genomföra skattningen. PANSS-skalan har använts i de flesta schizofrenibehandlingsstudierna, och förändringar av den totala poängen för symtomen är i regel det primära effektmåttet. Skillnaderna mellan medelvärdena för de två behandlingsgrupperna (mean differences) används i flera av de i SBU-rapporten redovisade metaanalyserna. Ett annat effektmått är 50 % reduktion av det totala individuella initiala PANSS-värdet. Remissionsskattningsskalan används i första hand för att följa förloppet hos en enskild individ. Den bygger på samtliga symtomskattningsskalor. Man har gjort en klusteranalys av dessa och fått fram de olika dimensionerna. Remissionsskattningsskalan innehåller åtta delar. Tre dimensioner av psykopatologi identifieras: den negativa, den desorganiserade och psykotism-dimensionen. Skalan mäter effekten av antipsykosläkemedel. Remission innebär en dikotomisering av skalan. För att en patient ska sägas vara i remission får inte högre värde än tre poäng föreligga för någon av de åtta delarna under minst sex månader. Användning av remissionsskattningsskalan kräver utbildning och certifiering. Skattning med den fullständiga PANSS-skalan ska göras av en psykiater, medan remissions-panss-skattning kan göras av till exempel en psykiatrisjuksköterska eller av en tränad skötare. Se SBU:s rapport Schizofreni läkemedelsbehandling, patientens delaktighet och vårdens organisation, nov Se också bakgrundsdokumentet Metodik för evaluering av behandlingseffekt. Säkerhet vid behandling med antipsykotiska läkemedel Vid behandling med antipsykosläkemedel bör man vara försiktig med tanke på eventuella biverkningar, och med tanke på tänkbara interaktioner med andra läkemedel. Vid val av läkemedel, dos och beredningsform ska hänsyn tas till patientens önskemål, utan att läkaren för den skull frångår sin expertroll. Vid uppföljningar efter att ett nytt läkemedel satts in är det till hjälp att använda skattningsskalor, för att inte förbise besvär som kan vara obehagliga eller direkt plågsamma för patienten (se nedan under rubriken Skattningsskalor för biverkningar ). Att finna en balans mellan optimal effekt och acceptabla biverkningar, samtidigt som patienten är delaktig i läkemedelsval och administreringssätt, gynnar patientens förtroende för och följsamhet till sin behandling. För att kunna diskutera nytta och risk vid behandlingen med antipsykotiska läkemedel är det viktigt att såväl nytta som eventuella biverkningar registreras och kvantifieras. Biverkningar Innan SGA introducerades på 1990-talet var de allt överskuggande biverkningarna av FGA extrapyramidala symtom (EPS), som akut dystoni, parkinsonism, akatisi och tardiv dyskinesi. Ofta gavs höga doser av antikolinerga läkemedel för att lindra dessa biverkningar, med negativa effekter på kognitionen som följd. Frekvensen av nydebuterad tardiv dys kinesi är högre vid risperdalbehandling (3 %) jämfört med övriga SGA (1 2 %). Skattningsskalor är till hjälp vid uppföljning av behandling Vid behandling med vissa SGA (mest uttalat för klozapin och olanzapin) är viktuppgång, ortostatism och sedation vanliga och ibland besvärliga biverkningar. Det är viktigt att regelbundet följa metabola riskfaktorer som ökande midjemått, fasteblodsocker, blodtryck och blodfetter. Se Svenska Psykiatriska Föreningen Att förebygga och handlägga metabol risk hos patienter med allvarlig psykisk sjukdom, Stockholm För vissa läkemedel bör man vara observant på att förlängd QT tid kan uppträda och registrera EKG. Till skillnad från de flesta idiopatiska biverkningar är QT-tidsförlängning dosberoende. Därför bör man vara observant på farmakokinetiska interaktioner som kan öka serumkoncentrationen av ett läkemedel, samt identifiera patienter som är långsamma metaboliserare. För äldre (> 65 år) bör åldersanpassad dosjustering göras och särskild försiktighet iakttas vid nedsatt njurfunktion (se avsnittet om behandling av psykossjukdom hos äldre). För äldre med kognitiv svikt, till exempel vid begynnande demens, bör läkemedel med antikolinerg effekt (främst olanzapin och klozapin) om möjligt undvikas på grund av risk för ytterligare nedsättning av minnesfunktioner, förvirring samt förstoppning och urinretention. Sexuella biverkningar rapporteras sällan spontant men är viktiga att fråga efter, eftersom de ofta kan vara orsak till behandlingsavbrott. Speciellt noteras dessa biverkningar vid behandling med risperidon och paliperidon och för FGA. Den prolaktinstegring som orsakar denna typ av biverkningar är en följd av dopaminblockad. Vid behandling med klozapin är det viktigt att regelbundet följa antalet vita blodkroppar i perifert blod för att undvika agranulocytos, en sällsynt (cirka 0,5 %) men allvarlig biverkning. Blodprov med bestämning av LPK och totala antalet neutrofila blodkroppar görs därför varje vecka under de första 18 veckorna av behandlingen och därefter varje månad. Sedan sådan regelbunden provtagning infördes har antalet nya dödsfall, kopplat till denna biverkning vid klozapinbehandling, kraftigt reducerats. Under perioden har ett enda dödsfall rapporterats för denna biverkning i Sverige. Eosinofili kan ses i samband med myokardit och kardiomyopati, som är sällsynta men allvarliga biverkningar vid klozapinbehandling. Dessa tillstånd medför sekundär risk för ökad dödlighet. Om en klozapinbehandlad patient får symtom i form av oklar nytillkommen dyspné, bröstsmärta och/eller takykardi eller andra symtom från hjärtat i vila, bör myokardit eller kardiomyopati misstänkas. Patienten ska handläggas som vid akut hjärtinfarkt. Ett EKG bör Information från Läkemedelsverket 5:

20 behandlingsrekommendation då tas och en kardiolog konsulteras. Om diagnosen verifieras bör klozapin sättas ut permanent. Klozapin minskar dock dödligheten vid schizofreni när alla dödsorsaker inkluderas. Skattningsskalor för biverkningar UKU (Udvalg for Kliniske Undersøgelser) är en biverkningsskala som används för skattning av många besvär och symtom i samband med behandling med antipsykotiska läkemedel, både FGA och SGA. Denna omfattande skattningsskala är validerad. Skalan är avsedd att användas av läkare eller annan psykiatriskt skolad personal. Den är självinstruerande och lätt att använda. ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale) är en skattningsskala som används specifikt för extrapyramidala symtom vid behandling med FGA och vissa SGA. Den omfattar fyra typer av läkemedelsinducerade motoriska biverkningar: parkinsonism, akatisi, dystoni samt tardiv dyskinesi. BARS (Barnes Akathesia Scale) är en skattningsskala som används för skattning av akatisi, en motorisk biverkning som är förknippad med starkt obehag för patienten och kan leda till behandlingsavbrott. SAS (Simson Angus Scale) är en mycket använd skattningsskala som skattar extrapyramidala symtom. Vid besvär av EPS och om det antipsykotiska läkemedlet inte bör bytas ut (eller dosen justeras nedåt) kan antikolinerga läkemedel, till exempel biperiden eller trihexyfenidyl, vara av värde. Man bör dock vara restriktiv med dessa läkemedel då de kan ge minnesstörningar, inlärningssvårigheter, obstipation och urinretention. Antikolinerga läkemedel har dålig eller ingen effekt mot akatisi och kan förvärra tardiv dyskinesi. Interaktioner Farmakodynamiska interaktioner En del läkemedel leder, då de kombineras med antipsykotika, till antingen förstärkt eller motverkad effekt av antipsykotiska medel, på grund av samverkande eller motverkande farmakologiska effekter. Dopaminerga läkemedel, till exempel bromokriptin, rotigotin och kabergolin, motverkar antipsykotiska läkemedel som är dopamin D 2 -antagonister. En ökad risk för biverkningar uppstår om två läkemedel från olika läkemedelsklasser, med ungefär samma biverkningsprofil, ges samtidigt. Bensodiazepiner eller bensodiazepinliknande läkemedel ökar risken för kraftig sedering när de kombineras med antipsykotika. Utöver ökad risk för sedering kan kombinationen av klozapin eller quetiapin med bensodiazepiner i sällsynta fall leda till bensodiazepinintoxikation med allvarliga konsekvenser, till exempel andningsdepression. Vissa antidepressiva, till exempel venlafaxin, har också sederande effekt. Farmakokinetiska interaktioner Vilka farmakokinetiska interaktioner som är relevanta för vart och ett av läkemedlen beror främst på hur läkemedlet ifråga elimineras.för en kort sammanfattning av några viktiga interaktioner, se Tabell I. Se också respektive produktresumé för mer fullständig information. Klozapin och olanzapin elimineras till stor del genom metabolism katalyserad av enzymet CYP1A2. Hämmare av detta enzym, till exempel fluvoxamin och ciprofloxacin, ger ökad exponering och en dosreduktion kan behöva göras. Nedbrytning av klozapin och olanzapin påskyndas av substanser som finns i tobaksrök (inte relaterat till nikotin). En reduktion av dosen av klozapin och olanzapin kan behöva göras vid rökstopp. Dosminskning rekommenderas även vid övergång från rökning till snus, nikotininnehållande plåster, tuggummi eller liknande. TDM före och efter rökstopp kan tillämpas för att titrera om dosen. Dosreduktion av klozapin eller olanzapin vid insättande av p-piller och dosökning vid utsättande av p-piller kan behöva göras. TDM före och veckorna efter insättande av p- piller, samt individualiserad dosering kan användas för att bibehålla effekten av det antipsykotiska läkemedlet. Haloperidol, aripiprazol och sertindol metaboliseras av det genetiskt polymorfa enzymet CYP2D6 och av CYP3A4. Hos personer som är långsamma metaboliserare avseende CYP2D6 (se nedan) ger läkemedel som kraftigt hämmar CYP3A4 en mycket stor ökning av plasmakoncentrationerna av haloperidol, aripiprazol och sertindol. Starka CYP3A4- hämmare är kontraindicerade vid behandling med sertindol. Risk-nyttabalansen ska särskilt övervägas och dosen halveras för aripiprazol vid kombination med starka CYP3A4-hämmare. Risken för kraftiga ökningar ska också beaktas för haloperidol (ej fullständigt reflekterat i nuvarande produktinformation). Bland starka CYP3A4-hämmare kan nämnas vissa läkemedel i gruppen makrolider. Moderata CYP3A4- hämmare är bland andra grapefrukt, erytromycin, verapamil och diltiazem. Quetiapin metaboliseras till stor del av CYP3A4 och samtidig behandling med CYP3A4-hämmare (se ovan samt produktinformation) är kontraindicerad då markanta exponeringsökningar erhålls. Flera av de äldre läkemedlen metaboliseras till stor del av CYP2D6. Potenta hämmare, till exempel fluoxetin, paroxetin och bupropion, ger upphov till ökad exponering. Observera också att 3,4-metylendioxymetamfetamin (MDMA, ecstasy) är en mycket potent CYP2D6-hämmare. Det föreligger en genetisk variabilitet i enzymaktivitet för enzymet CYP2D6 och det finns genetiska subpopulationer med långsam respektive mycket snabb metabolism. Med hjälp av genotypning kan man bestämma den metaboliserande förmågan hos CYP2D6. Exponeringen för många antipsykotiska läkemedel minskas vid samtidig medicinering med enzyminducerande läkemedel, till exempel flera antiepileptika (karbamazepin, fenobarbital och fenytoin). Störst effekt förväntas på läkemedel som till stor del elimineras av CYP3A4 (se exempel ovan), även om många eliminationsprocesser påverkas. Ett bra sätt att kontrollera effekten av interaktioner är att mäta läkemedelskoncentrationen före och efter en förändring av dosen av enzymhämmande eller enzyminducerande läkemedel, eller vid förändrade rökvanor. Detta förhållningssätt ger också möjligheten att bibehålla en plasmakoncentration som har befunnits optimal för den individuella patienten. 20 Information från Läkemedelsverket 5:2013