Sammanfattning. Bakgrund

Transkript

1 Lakritsroten Anna Björklund Läkemedelsutveckling från naturprodukter, 3p Apotekarprogrammet, termin 7, 2003 Göteborgs Universitet, Institution för Fysiologi och Farmakologi, Avdelningen för farmakologi Uppsala Universitet, Institutionen för Läkemedelskemi, Avdelningen för Farmakognosi. Handledare: Anders Backlund

2 Sammanfattning Anledningen till att jag valde att skriva om lakrits är att jag är ganska förtjust i lakrits och därmed äter det ibland. Det cirkulerar en massa rykten om vad lakritsen kan göra med din kropp och jag kände att det skulle vara intressant att få veta vad som är skrönor och vad som är fakta. Lakritsroten, Liquiritiae radix, har traditionellt använts vid olika sjukdomstillstånd i många länder runt Medelhavet och i Kina. Indikationen för lakritsroten är sjukdomar såsom förkylning, magbesvär, astma och njursjukdomar. Idag är dess farmaceutiska användning begränsad och det mesta av den odlade lakritsroten går till livsmedelsindustrin och tobaksindustrin Där används den som smaksättning och sötningsmedel (Davis och Morris, 1991). När man talar om lakritsroten menar man egentligen både jordstammen och roten från lakritsplantan som tillhör släktet Glycyrrhiza. Det mesta av lakritsroten, som vi kommer i kontakt med, kommer från arten Glycyrrhiza glabra L. Därför kommer jag främst att ta upp denna art. G. glabra växer vilt i södra och mellersta Europa, södra Ryssland, Iran och Irak. Växten blir en till två meter hög och kan få blålila blommor. Efter tre till fyra år skördas roten och jordstammen och ett pulver eller extrakt kan beredas (Evans, 1996). Den substansen i lakritsroten som står för det mesta av lakritsrotens farmakologiska aktivitet är glycyrrhizin. Denna förening är en glykosid av ett triterpenderivat. Glycyrrhizin höjer halten kortisol i njurarna och lakrits kan därför vid långvarigt intag ge högt blodtryck och lågt kalium (Samuelsson, 1999). Glycyrrhizin har dessutom antiviral effekt och är leverskyddande (Shibata, 2000; Lin, 2003). Bakgrund Liquiritiae radix eller lakritsroten, har traditionellt används mot en mängd åkommor. Ett av de första bevisen för lakritsens användande är de förråd som hittats i faraonernas gravar från omkring 1000 före Kristus. Enligt sägen skulle faraonernas ande bereda en dryck av lakritsroten efter döden. I Assyrien har tavlor hittats, som kan vara upp till 4000 år gamla, där lakrits dessutom förekommit (Davis och Morris, 1991). I antika Grekland och Rom användes lakrits som läkemedel vid bland annat förkylning. Den grekiske botanikern, Theophrastus ( före Kristus), skrev om olika medicinalväxters bruk och odling. En av de växter som omskrevs var lakritsplantan, som han menade bland annat kunde användas för att hålla borta törst, för behandling av astma och till sårförband då det blandas med honung (Davis och Morris, 1991). I Dioskorides (40-90 efter Kristus) berömda verk, De Materia Medica, anges lakritsroten vara bra mot sjukdomar som drabbar mage, lever och njurar (Fukai et al., 2002). I östra Asien och Indien har lakritsroten traditionellt använts vid behandling av diverse sjukdomar och indikationerna är ungefär de samma som i Europa. Än i dag används lakrits i Kina som naturläkemedel och det används bland annat vid hosta och halsont, smärta, förgiftning, astma och magsmärta (Davis och Morris, 1991). 2

3 Till en början användes bara lakritsrötter från vilt växande plantor, men eftersom dess efterfråga ökade började plantan odlas. Lakritsroten verkar ha odlats i Italien först på talet och på 1500-talet började man även odla den i England (Evans, 1996). På 1960-talet togs ett derivat till glykyrrhetinsyra fram som fram till 80-talet, då H 2 - antagonisten cimetidin lanserades, var ett preparat som användes mycket vid behandling av magsår (Davis och Morris, 1991). Studier har dessutom visat att lakrits utan glykyrrhetinsyra och antacida har nästan lika stor effekt som cimetidin (Pharm. Martindale, 1993). Moderorganismen Lakritsväxten kommer från Fabaceae, som är en familj som innehåller 18 växter. Lakritsroten kan plockas från ett flertal av dessa arter, som alla tillhör släktet Glycyrrhiza. I USA växer Glycyrrhiza lepidopa L. och denna art blir 0,3 till 1,1 meter hög (Manfredi et al., 2001). I Kina används ett flertal olika arter av växten som lakrits såsom Glycyrrhiza uralensis L., G. inflata L. och G. glabra L. Glycyrrhiza glabra är den art som lakritsen som används i Europa kommer ifrån. G. glabra som kan ses i figur 1 är en perenn som blir en till två meter hög och får blålila blommor som blommar i juni till augusti. Den del av växten som man utvinner lakritsen ifrån är både roten och jordstammen, så egentligen är lakritsrot ett lite felaktigt namn. Roten är gråbrun till brun och har longitudinella linjer (Samuelsson, 1999). Jordstammen blir en till två centimeter i diameter och liknar roten till det yttre. Floemet och xylemet har en gul färg och innehåller fibrer (Pharm. Eur., 2002). Det som skiljer roten från jordstammen är att den saknar märg. Dessutom kan jordstammen ha utbuktningar, vilket stammen saknar (Evans, 1996). Figur 1. Bilden föreställer Glycyrrhiza glabra. (Thomé, 1885) 3

4 Det finns olika varieteter av Glycyrrhiza glabra som växer vilt på skilda håll i världen. I England, Spanien, Italien, Frankrike och Tyskland växer Glycyrrhiza glabra var. typica. Växten blir ungefär en och en halv meter hög och får blålila blommor. Jordstammarna kan bli upp till två meter långa och löper ytligt. Rötterna förgrenas och kan bli upp till en meter långa. I södra Ryssland växer G. glabra var. glandulifera. Denna skiljer sig från var. typica genom att den saknar jordstam. G. glabra var. β-violacea växer i Iran och Irak i dalen mellan Eufrat och Tigris. Denna varietet har lila blommor. I västra Europa odlas lakritsplantan, medan man i Ryssland, Iran och Irak använder sig av den naturligt förekommande växten. Plantan kan odlas från frön eller genom att en bit av jordstammen planteras. Lakritsroten kan sedan skördas efter tre till fyra år (Evans, 1996). Lakritsroten och dess substanser Av lakritsroten kan ett pulver eller extrakt bildas. Pulvret är ljust gult till lätt grått. Extraktet bildas från roten genom vätskeextraktion (Pharm. Eur., 2002). Det lakritsextrakt som bildas är brunsvart och smakar sött (Samuelsson, 1999). Lakritsrotens pulver och extrakt innehåller en mängd olika klasser av föreningar. Klasser som finns representerade i roten är alkaloider, aminosyror, kumariner, dihydrostilbener, fettsyror, flavonoider, polysackarider och saponiner (Fukai et al., 2002). En av de föreningarna i lakritsroten som ger de flesta av dess fysiologiska effekter är glycyrrhizin som är en blandning av natrium- och kaliumsalten av glycyrrhizinic acid. I litteraturen kan ett flertal föreningar med liknande namn hittas, såsom glycyrrhizin, glycyrrhizinic acid, glycyrrhetic acid (glykyrrhetinsyra), glycyrrhizic acid, glycyrrhezic acid och glycyrrhetinic acid (synonym för glycyrrhetic acid). De verkar alla ge ungefär samma fysiologiska effekter, men strukturformler saknas i artiklarna vilket gör det svårt att veta om de är synonym. Glycyrrhizinic acid, som kan ses i figur 2, är i alla fall en glykosid av en triterpen, vilket även kallas för saponin (Evans, 1996). Saponiner är en grupp glykosider som alla är ytaktiva föreningar och därmed sänker ytspänningen. Saponiner är även hemolytiska, men hos saponiner av triterpentyp är inte denna effekt så stor. Då glycyrrhizin är ytaktiv skulle man kunna tänka sig att den påverkar membraner och på så sätt skulle föreningen kunna vara ett skydd mot angrepp. Hur syntesen av glycyrrhizin går till i växten är enligt äldre litteratur okänt. Terpener bildas från isopentyldifosfatvägen, vilket innebär att den är uppbyggd av fem-kolselement av isoprentyp. Då triterpener skall syntetiseras bildas först en linjär förening som innehåller 30 kolatomer. Denna förening kommer att genom ett flertal steg att bilda den typiska cykliska strukturen. För glycyrrhizin innebär detta att en pentacykel har bildats. Aglykonen kommer slutligen att glykosyleras med glukuronsyra (Samuelsson, 1999). 4

5 CO CO O H O H O CO O HO glycyrrhizinic acid glykyrrhetinsyra Figur 2. Figuren visar strukturen på glycyrrhizinic acid och glykyrrhetinsyra (Samuelsson, 1999). Glycyrrhizin är en mycket söt förening och kan vara upp till 50 gånger sötare än sackaros (Samuelsson,1999). Halten av glycyrrhizin i växten varierar kraftigt, men ligger normalt mellan 6 och 13 procent i roten. Extraktet kan å andra sidan bestå av 20 till 25 procent av glycyrrhizin om extraktionen sker med sänkt tryck. Det finns även okoncentrerade extrakt som innehåller mindre mängd (Evans, 1996). Då lakritsroten intas peroralt, vilket är vanligast, kommer glycyrrhizinic acid att brytas ned till sin aktiva substans, glykyrrhetinsyra, i magtarmkanalen (Stormer et al., 1993). Flavonoider är en annan viktig grupp av föreningar i lakritsroten. De ger roten den gula färgen och är ansvariga för vissa av rotens farmakologiska egenskaper. Exempel på sådana föreningar är liquiritin och isoliquiritin (Evans, 1996). Glykyrrhetinsyrans effekter Glycyrrhetinsyra har en mängd olika farmakologiska egenskaper och kan därför bland annat användas mot inflammation, magsår, allergi, tumörer, virus och som antidot (Baltina, 2003). Exakt hur substansen utövar sin effekt är inte känt, men några av dess målstrukturer är ändå kända. Studier har bland annat visat att glykyrrhetinsyra är en inhibitor till lipooxigenas och cyklooxigenas, hämmar proteinkinas C och nedreglerar epidermal growth factor. Hur den åstadkommer dessa effekter var då litteraturen skrevs ännu inte känt (Wang och Nixon, 2001). Då glykyrrhetinsyra har så många skilda effekter blir det svårt att ta fram ett läkemedel som inte har många biverkningar. Exempel på biverkningar ett glycyrrhizapreparat skulle ge är hypokalemi, hypertension, huvudvärk, muskelsvaghet, myopati, hyperprolaktinemi och amenorrhoea (Pharm. Martindale, 1993). Steoridhormonlika effekter Glykyrrhetinsyra har en effekt som liknar aldosteronets, som är ett steroidhormon som påverkar njurarnas funktion. Glykyrrhetinsyran utövar denna effekt genom att inhibera enzymet som omvandlar kortisol till kortison, som är inaktivt (Heikens et al., 1995). Enzymet som glykyrrhetinsyra kompetitivt inhiberar heter 11β-hydroxisteroiddehydrogenas typ 2 och finns i hög halt i njurarna (Samuelsson, 1999). Kortisol, som också är en steroid, binder med samma affinitet som alodosteron till mineralkortikoidreceptorn och aktiverar den. Då 5

6 aldosteronets binder denna receptor på njurarna ökar resorption av vatten och natrium medan kaliumresorption minskar. Då lakrits intas kan därför kortisolhalten i njurarna öka och därmed påverka resorptionen av de nämnda föreningarna. Då lakritsroten intas under en längre tid kan därför personen få högt blodtryck och kaliumbrist (Heikens et al., 1995). Hos de mest känsliga individerna är 100 mg av glykyrrhetinsyra tillräckligt för att få denna effekt. Detta motsvarar ungefär 50 g lakritskonfektyr (Stormer et al., 1993). Glykyrrhetinsyran är även en potent inhibitor av två andra enzymer som påverkar metabolismen av steroider. Dessa två enzymer heter 5β-reduktas och 3βhydroxisteroiddehydrogenas. Lakrits kan alltså påverka metabolismen av olika kortisoner och aldosteron på ett flertal sätt (Samuelsson,1999). Levereffekter Glycyrrhizin eller kanske främst glykyrrhetinsyra kan minska aspartat aminotransferas (ASAT) och alanin aminotransferas (ALAT) halterna i blodet. Nivåerna av ASAT och ALAT blir höga då hepatocyter släpper ut dessa föreningar, vilket bland annat sker vid leverskada. Lakrits har visat sig ha goda effekter på levern då den av någon anledning är skadad, som till exempel vid hepatit. Den goda effekten av lakritsrotens substanser anses bero på att de minskar den immunförsvarsmedierade cytotoxiciteten och uttryck av NF-κB, som i sin tur ökar uttrycket av cytokiner (Shibata, 2000). Cytokiner är immunförsvarsmediatorer, som kan aktivera immunförsvaret. Inverkan på cancerceller Studier har visat att lakrits även kan användas vid behandling av olika former av cancer. Forskarna har lyckats visa att polyfenolerna i lakritsroten kan inducera apoptos i cancerceller. De har dessutom visat att lakrits kan motverka DNA-skada som orsakats av karcinogener (Wang och Nixon, 2001). Antiviral kapacitet Studier har visat att glycyrrhizinic acid har en bred antiviral effekt. Det har visat sig att den har en hämmande effekt på herpes simplex typ 1, varicella-zostervirus, humant cytomegalovirus, hepatit A, B och C, Epstein-Barrvirus, HIV och influensavirus. Exakt hur glycyrrhizic acid utövar sin effekt är lite osäkert. För Epstein-Barrviruset verkar den dock påverka penetreringen av viruset och därmed replikeringen (Lin, 2003). För inte så länge sedan bröt SARS, severe acute respiratory syndrome, ut i ett flertal länder. Då glycyrrhizin hämmar tillväxten mot ett flertal virus, undersöktes om den skulle kunna användas som behandling vid sjukdomen. Resultatet visade att glycyrrhizin var effektivast av de föreningar som testades och forskargruppen tycker att det bör undersökas om den ska användas som behandling. Den hämmande tillväxten på SARS-virusen tror man beror på att glycyrrhizin och glykyrrhetinsyra påverkar signalkaskaden i cellerna och uttrycket av det inducerbara kväveoxidsyntetaset (inos) (Cinatl et al., 2003). Användningsområden Det mesta av lakritsroten som produceras idag används till smaksättning och sötningsmedel till olika livsmedel. Lakrits går att hitta i godis, läsk, mediciner och tobak (Wang och Nixon, 2001). I Sverige finns idag inga läkemedel på marknaden som innehåller glycyrrhizin som aktiv 6

7 substans. Det finns däremot några preparat som innehåller lakrits som smaksättning. I många läkemedel har dock lakritsen ersatts med anis, som ger en liknande smak men är billigare. Några exempel på preparat med lakrits är Rennie R Lakrits, Quilla Simplex R och Mollipect R. Dessa används vid hosta eller sur mage (FASS, 2001). I Kina finns idag ett flertal naturläkemedel som innehåller lakrits. Det finns till exempel produkter som är antipyretiska, antidoter mot svampförgiftning, hostmedicin, analgetika, astmaläkemedel och mot magsmärtor (Davis och Morris, 1991). 7

8 Referenser Baltina, L. A. Chemical Modifications of Glycyrrhizic acid as a route to new bioactive compounds for medicine. Current Medicinal Chemistry 2003,10, Cinatl, J., Morgenstern, B., Bauer, G., Chandra, P., Rabenau, H. och Doerr, H. W. Glychyrrizin, an active component of liquorice roots, and replication of SARS-associated Coronavirus. Lancet 2003,361, Davis, E. A. och Morris, D. J. Medicinal uses of licorice through the millennia: the good and plenty of it. Molecular and Cellular Endocrinology 1991,78,1-6 European Pharmacopoeia; Edqm, Druckerei C. H. Beck: Nördingen, Germany 2002; 4:e uppl. Evans, W. C. Trease & Evans pharmacognosy; WB Saunders Company Ltd, Bath Press: Avon, Great Britain 1996; 14:e uppl. FASS; LINFO, Elanders, Kungsbacka 2001 Fukai, T., Marumo, A., Kaitou, K. Kanda, T., Terada, S. och Nomura, T. Antimicrobial activity of licorice flavonoids against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Fitoterapia 2002,73, Heikens, J., Fliers, E., Endert, E., Ackermans, M. och van Montfrans, G. Liquorice-induced hypertension a new understanding of an old disease: case report and brief review Netherlands Journal of Medicin 1995,47, Manfredi, K. P., Vallurupalli, V., Demidova, M., Kindscher, K. och Pannell, L K. Isolation of an anti-hiv diprenylated bibensyl from Glycyrrhiza lepidopa. Phytochemistry 2001,58, Martindale the Extra Pharmacopoeia; Reynolds, J. E. F., The Pharmaceutical Press: London 1993; 30:e uppl. Lin, J. Mechanism of action of glycyrrhizic acid in inhibition of Epstein-Barr virus replication in vitro Antiviral Research 2003,59,41-47 Samuelsson, G. Drugs of Natural Origin: A textbook of farmacognocy; Swedish Pharmaceutical Society, Swedish Pharmaceutical Press: Stockholm 1999; 4:e uppl. Shibata, S. A drug over the millennia: pharmacognosy, chemistry, and pharmacology of licorice. Yakugaku Zasshi 2000,120, Stormer, F. C., Reistad, R. och Alexander, J. Glycyrrhizic acid in liquorice evaluation of health hazards. Food and Chemical Toxicology 1993,31, Thomé, O. W. Flora von Deutschland, Österreich und der Schweiz; Gera, Germany, 1885 Wang Z. Y. och Nixon, D. W. Licorice and cancer. Nutrition and Cancer 2001,39,1-11 8

9 Bilden på framsidan är hämtad från: Köhler, F. E. Medizinal Planzen; Gustaf Pabst: Gera, Germany