Handläggning av penicillin- och cefalosporinallergi. Zahra Alasadi. Forsknings- och utvecklingsenheten för närsjukvården i Östergötland

Transkript

1 2017:5ST Handläggning av penicillin- och cefalosporinallergi Zahra Alasadi Forsknings- och utvecklingsenheten för närsjukvården i Östergötland ISSN

2

3 Handläggning av penicillinoch cefalosporinallergi Zahra Alasadi Handledare: Nahreen Tynngård, Munir Abul Kashem Mohammad

4 Zahra Alasadi, 2017 Byrå4, Uppsala, Sverige år Rapport-FoUrnalen 2017:5ST ISSN

5 Förord I mitt arbete som läkare i primärvården träffar jag dagligen patienter vars journal är varningsmärkt för allergi mot antibiotika. Ibland uppger patienten allergisk reaktion utan att en journaldokumentation kan styrka påståendet och ofta har ingen utredning genomförts för att bekräfta diagnosen antibiotikaallergi. I primärvården, där många vanligt förekommande bakteriella infektioner handläggs, är det av yttersta vikt att valet av antibiotikum sköts omsorgsfullt och noggrant för att eftersträva önskade behandlingsresultat samtidigt som patienten inte utsätts för de hälsorisker som resistensutveckling och behandlingssvikt kan innebära. Därför är det viktigt att undersöka om patienten verkligen är allergisk mot ett specifikt antibiotikum för att förhindra onödigt undvikande av detta antibiotikum, och för att förhindra förskrivning av för patienten letala preparat vid sann allergi. Det är även viktigt att en misstänkt allergisk reaktion journaldokumenteras i enlighet med rådande riktlinjer, utifrån för allergin viktiga variabler såsom debut, förlopp och symtomutveckling. Då många patienter idag har en outredd antibiotikaallergi och då antibiotikaallergidiagnostiken verkar vara komplex väcktes intresset för att genomföra en kartläggning av hur antibiotikaallergi handläggs i sjukvården och om symtomvariabler kan identifieras som skulle kunna ligga till grund för ett scoresystem för att förenkla handläggningen. Zahra Alasadi

6

7 Sammanfattning Betalaktamantibiotika (penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer och monobaktamer) är förstahandsalternativen vid val av antibiotikum vid behandlingen av flertalet vanligt förekommande bakteriella infektioner. Flera studier visar att när patienter uppger betalaktamallergi skapar det ett behandlingsdilemma. Undvikande av dessa relativt harmlösa läkemedel när det är omotiverat utsätter patienter för mera potenta läkemedel med fler biverkningar och interaktioner och bidrar till antibiotikaresistensen. Allergi mot betalaktamantibiotika utgör den mest rapporterade läkemedelsallergin men nya rön visar att upp till 95 procent av dessa reaktioner i själva verket inte är allergiska. Att majoriteten får missvisande och fel diagnos skulle kunna bero på att reaktionen av misstag tolkats som allergisk, att symtomen var orsakade av den underliggande sjukdomen eller av en interaktion mellan sjukdomen och antibiotikan. Det skulle också kunna bero på att allergin har vuxit bort genom att tolerans har utvecklats. Således är patientrapporterad allergi otillförlitlig jämfört med bekräftad allergi. Vården har tydliga riktlinjer och strategier för handläggningen av patienter med misstänkt läkemedelsreaktion i akutskedet, där noggrann genomgång av symtom och händelseanalys utgör huvudkomponenterna. Klinisk bedömning och grundlig anamnesgenomgång är de bästa redskapen en läkare har vid antibiotikaallergiutredning. Syftet med denna studie var att kartlägga frekvensen av sant betalaktamallergiska (penicillin och cefalosporin) patienter med obekräftad varningsmärkning i journalen mot dessa antibiotika samt identifiera symtom som säkerställer diagnosen. Genom journalgranskning samlades information in om hur betalaktamallergi (penicillin- och cefalosporinallergi) handlagts på Allergicentrum vid Universitetssjukhuset i Linköping. Patienter som remitterats dit för utredning av betalaktamallergi under perioden 1 januari september 2016 inkluderades. Totalt har 59 fall analyserats utifrån inklusionskriterierna. Totalt var 12 procent sant antibiotikaallergiska vid utredningsutfallet. Endast en patient hade IgE-medierad allergi. Hudreaktioner var de mest frekvent förekommande reaktionerna och rapporterades hos 88 procent av patienterna. Av hudreaktionerna var exantem (hudutslag) vanligast följt av urtikaria (nässelutslag). Klåda

8 förekom oftast tillsammans med någon form av hudutslag. Ingen patient uppvisade symtom på anafylaxi (allergisk chock). Diagnosen har satts anamnesbaserat hos dem som bedömts antibiotikaallergiska. Ingen av dessa genomgick provokationstestning. sigeanalys togs endast på en patient. Punkteringstest (pricktest) utfördes på fem av fallen. I två fall var anamnesen så övertygande att man inte utförde några utredningstester. Hos de ickeantibiotikaallergiska patienterna (88 %), var symtomen mer diffusa och ofta subjektivt upplevda. Symtomdebuten var även fördröjd hos denna grupp och inträffade i genomsnitt 7-8 dagar från påbörjad behandling. Endast 13 patienter (tre allergiska och 10 icke-allergiska) blev utredda inom några månader (<6 månader) från reaktionstillfället. Hos övriga (n=46) hade reaktionen inträffat och varningen satts i journalen i genomsnitt 21 år innan utredning blev aktuell på Allergicentrum. Ju längre tid tillbaka reaktionen hade uppstått desto mindre information om reaktionen fanns registrerad i journalen. Studien visade att betalaktamallergi var överdiagnosticerad. Majoriteten av patienterna vars journal var varningsmärkt för allergi utan föregående utredning var inte allergiska. Det är således vanligt förekommande att patienter felaktigt får diagnosen betalaktamallergi. Handläggningen i akutskedet, inklusive noggrann dokumentation och klinisk värdering av symtom och fynd, behöver förbättras och effektiviseras.

9 Innehållsförteckning Bakgrund... 1 Betalaktamer... 2 Betalaktamallergi... 3 Allergi och hypersensitivitetsreaktioner... 3 Handläggning av misstänkt antibiotikaallergi... 5 Reaktioner av läkemedel... 6 Anafylaxi... 7 Syfte... 8 Frågeställningar... 8 Metod... 8 Statistisk bearbetning... 9 Etisk reflektion... 9 Resultat Diskussion Resultatdiskussion Metoddiskussion Konklusion Lärdomar Referenser Bilaga 1 Reaktioner vid läkemedelsöverkänslighet Bilaga 2 Stadieindelningen av anafylaxi, fyra svårighetsgrader Bilaga 3 Variabler registrerade vid journalgranskning

10

11 Bakgrund Enligt en nyligen publicerad översiktsartikel i Läkartidningen (1) är risken att drabbas av allergisk reaktion vid behandling med penicilliner (ett antibiotikum som tillhör gruppen betalaktamer) mellan 1 och 10 procent. Av reaktionerna är 10 procent immunoglobulin (Ig)E-medierade (typ I) (1) och risken att drabbas av anafylaxi (allergisk chock) har rapporterats vara 0,01-0,05 procent (2). Allergiska reaktioner delas in i typ I-IV, och presenteras senare i rapporten (2, 3). Betalaktamer är en stor grupp läkemedel med bakteriedödande effekt och utgör förstahandsalternativen vid antibiotikabehandling av de vanligast förekommande infektionerna såsom urin-och luftvägsinfektioner. Till betalaktamer hör förutom penicilliner, cefalosporiner, monobaktamer och karbapenemer. Gemensamt för alla är molekylens kemiska struktur och farmakodynamiska cellväggsdestruktion av målbakterien. Överkänslighet mot betalaktamer är överdiagnosticerad och många gånger satt utifrån patientens berättelse utan en grundläggande utredning (2). Studier har visat att närmare 90 procent av patienterna vars journal är varningsmärkt för allergi mot betalaktamantibiotika utan föregående utredning, i själva verket inte är allergiska (3, 4). Penicillinallergi utgör den vanligast rapporterade läkemedelsallergin (2, 4, 5) men nyare studier har visat att av dessa är närmare 95 procent inte allergiska vilket visar att patientrapporterad allergi är otillförlitlig jämfört med bekräftad allergi (4, 5). De medicinska kostnaderna för personer med betalaktamallergi är högre jämfört med de som inte fått diagnosen allergi. Detta beror dels på att de i högre utsträckning får bredspektrala antibiotika som är dyrare och dels på att bredspektrala antibiotika innebär en ökad risk att resistenta bakterier utvecklas vilket leder till längre sjukhusvistelser med suboptimal behandling av infektioner i förhållande till diagnos, sämre prognos, ökad kolonisering och att fler biverkningar och interaktioner tillstöter då mera potenta läkemedel förskrivs (5, 6, 7). Patienterna utsätts för onödig oro, och riskerar ökad morbiditet och mortalitet. (2, 4, 5). Det kan vara svårt att skilja mellan en immunologisk överkänslighetsreaktion mot antibiotika och andra icke-allergiska reaktioner som är förväntade. Grundläggande kännedom och kunskap om ogynnsamma läkemedelsreaktioner är därför nödvändig i en kor- 1

12 rekt handläggning av patienten (3). Kännedom om de vanligaste biverkningarna för alla penicilliner samt för första generationens cefalosporiner, däribland diarré, buksmärta, kräkningar, illamående, exantem (hudutslag), klåda, urtikaria (nässelutslag), huvudvärk, yrsel, feber, ledvärk och angioödem (svullnad av slemhinnor) (8) är nödvändig för att undvika att felaktigt tolka reaktionen som allergisk (4, 5). Urtikaria drabbar cirka procent av befolkningen någon gång i livet, varav en stor andel utgör icke-allergisk urtikaria (3). För att i akutskedet effektivisera handläggningen av misstänkt antibiotikaallergi är det viktigt att noggrant penetrera händelseförloppet och att utförligt dokumentera symtomen i journalen (1). Klinisk bedömning och grundlig anamnesgenomgång är således de bästa redskapen en läkare har vid antibiotikaallergiutredning (2). Sjukvården har tydliga riktlinjer och strategier för handläggningen av patienter med misstänkt läkemedelsreaktion i akutskedet, där noggrann genomgång av symtom och händelseanalys utgör huvudkomponenterna i en korrekt utredning (9). Dock har studier visat att dessa riktlinjer inte alltid följs (10, 11, 12), vilket kan leda till inkorrekt information till patienterna och felaktiga diagnoser. Det har rapporterats att många gånger sätts diagnosen baserat enbart på patientens upplevda symtom utan föregående utredning eller anamnesutvärdering i relation till de fyra immunologiska reaktionerna (10, 11, 12). Anamnesupptag är inte sällan bristfällig. Rädslan att missa en sann allergi överväger vinsten att avskriva falska (10, 11, 12). Betalaktamer Betalaktamantibiotika (penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer och monobaktamer) är förstahandsalternativen vid val av antibiotikum vid behandlingen av flertalet vanligt förekommande sjukdomar, däribland urin-och luftvägsinfektioner, hud-och mjukdelsinfektioner, samt centrala nervsystemet (CNS) och gastrointestinala infektioner. Dessa preparat har en snabb bakteriedödande effekt genom att förstöra bakteriens cellvägg. Målbakterierna är bland annat Streptococcus pneumoniae, Listeria, Neisseria gonorrhoea, Chlostridium, Peptococcus och Peptostreptococus (1,2). Prototypen Betalaktam utgör penicillin, som härrör från mögelsvampen Penicillium notatum som isolerades första gången 1928 (2). Betalaktamantibiotika fungerar på liknande sätt oavsett typ. Antibiotikan binder till målbakteriens cellvägg via så kallade penicillin 2

13 binding proteins (PBP) vilket leder till cellväggsdestruktion. Genom att modifiera sidokedjorna på betalaktmolekylen påverkas bindningsförmågan till PBP och på så vis kan variation i antibiotikas farmakodynamiska och farmakokinetiska egenskaper, antimikrobiell spektra och effektprofiler skapas (2). Betalaktamallergi Vid allergi mot betalaktamer har det bildats antikroppar mot betalaktamringen eller mot sidokedjorna i molekylen. När betalaktamläkemedlet metaboliseras öppnas betalaktamringen och bildar en stabil penicilloylgrupp, vilken sedan binder till kroppsegna proteiner och bildar antigen haptener. Allergin är vanligen riktad mot de haptener (mindre fragment) som bildas vid metabolismen av läkemedlet (2). Cefalosporinets molekylring fragmenteras däremot hastigt till labila komponenter, vilka strukturellt inte liknar de metaboliter som orsakar penicillinallergi (2). Sensibilisering mot penicillin sker på grund av överkänslighetsreaktioner mot de reaktiva penicillinmetaboliterna: Major (namngivna efter procenten läkemedel som metaboliseras) respektive Minor determinanter. Penicilloyl är exempel på major determinant, vilken har visats binda till proteiner som interagerar med IgE antikroppar. Av vävnadsbundet penicillin existerar 95 procent i denna form. Minor determinanter, Minor determinants mixture (MDM) (såsom penilloate och penicilloate, består av ej metaboliserad penicillin, och även de kan orsaka hypersensitivitet, om än i mindre omfattning (2). Korsreaktivitet mellan penicillin och cefalosporin beror på likhet i sidokedjorna mellan molekylerna (2). Det innebär att vid påvisad allergi mot ett läkemedel kan allergi även utvecklas mot ett annat på grund av likheter i molekylära strukturer som gör att likartade allergen/antigen presenteras för immunförsvaret och en allergisk reaktion aktiveras. Risken att drabbas av en korsreaktivitet mot cefalosporiner vid påvisad penicillinallergi är idag mycket lägre än man tidigare trott. Från att korsreaktivitetsrisken låg på 10 procent på 1970-talet till att den idag varierar mellan 0,5-4,4 procent i olika studier mot första generationens cefalosporiner. Mot övriga cefalosporiner är risken för en korsreaktivitet obefintlig (1, 13). Allergi och hypersensitivitetsreaktioner Allergi är en immunologisk överkänslighetsreaktion mot icke infektiösa agens och kan orsakas av immunologiska liksom icke immunologiska mekanismer (3). Allergiska symtom kan utlösas av både cellulära och antikroppsmedierade immunreaktioner (7). Alla 3

14 allergier beror på att immunförsvaret kommit i obalans och reagerar starkt mot ett ofarligt främmande ämne och resulterar i att kroppens egen vävnad skadas (7). Coombs & Gell utgör ett vetenskapligt framtaget klassifikationssystem som delar in och beskriver allergiska reaktioner i fyra hypersensitivitetsreaktionstyper utifrån deras olika patofysiologiska mekanismer. Betalaktamantibiotika kan orsaka alla fyra typerna av hypersensitivitetsreaktionerna (2, 3, 7) och de tillstånd och reaktioner som kan påvisas vid antibiotikaallergi för de olika typerna presenteras i detalj i bilaga 1. För att en läkemedelsallergi ska uppstå krävs att patienten sensibiliseras genom tidigare behandling eller att den aktuella behandlingen ges under en tillräckligt lång tid (3). Typ I (IgE-medierad hypersensitivitetsreaktion) utgörs av en snabb överkänslighetsreaktion som medierats via IgEantikroppar, och utlöses kort efter exponeringen för allergenet/läkemedlet, vanligen inom några minuter till 1 timme. Mastceller (vilka har en central roll i inflammatoriska reaktioner) börjar frisätta substanser efter att IgE antikroppar på cellensyta korsbundits av det antigen (allergen) mot vilken antikroppen är riktad, vilket leder till en inflammatorisk reaktion. Exempel på IgE-medierad allergi är hösnuva pälsdjursallergi, anafylaxi, urtikaria, klåda, angioödem, erytem, hyperperistaltik, hypotension, arytmi och larynxödem. Reaktionsutvecklingen kan vara bifasisk, dels en tidig (inom minuter) och dels en sen fas (upp till 24 timmar senare) med (ibland) en latensfas däremellan. I princip inträffar symtomen för typ I allergi alltid inom 72 timmar (2, 3, 7). Typ II (cytotoxisk hypersensitivitetsreaktion) utgör en långsam antikroppsmedierad reaktion (>3 dygn). Detta inträffar när läkemedelsantigenet, på ytan av celler binds av antikroppar (IgG eller IgM) varpå komplement aktiveras och cellerna lyserar. Exempel på typ II reaktioner är hemolytisk anemi, reumatisk feber och trombocytopeni (2, 3, 7). Typ III (immunkomplexmedierad hypersensitivitetsreaktion) utgör en långsam reaktion (>3 dygn) där komplement aktiveras efter att immunkomplex (IgG eller IgM) avlagrats i vävnader/kärlväggar och resulterar i inflammation, vävnadsskada och fagocytos. Serumsjuka med dramatiskt blodtrycksfall och chock är exempel på typ III reaktion (2, 3, 7). 4

15 Typ IV (T-cellsmedierad fördröjd hypersensitivitetsreaktion) utgör en långsam lymfocytmedierad fördröjd reaktion (>1 vecka). Det är en cellulär reaktion där antigenet fagocyteras av celler vilket leder till frisättning av substanser som orsakar inflammation. Svullnaden och klådan som uppkommer efter ett myggbett är ett exempel på fördröjd överkänslighet. Andra tillstånd är kontaktdermatit, hepatit, bullös exantem, Steven- Johnson syndrom (SJS), Toxisk epidermal nekrolys (TEN) och Drug rush with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). Här är lapptest av värde för diagnostiken vid osäkerhet (2, 3, 7). Idiopatiska reaktioner liknar inte någon av de övriga fyra reaktionstyperna och mekanismerna är inte helt klarlagda. Symtom som förekommer är morbilliform eller makulopapulär utslag, och klåda, och har påvisats hos 3-7 procent av barn som tagit amoxicillin. Steven-Johnsons syndrom (SJS) är vanligare bland barn och ses då inte som en fördröjd reaktion på läkemedlet utan beror vanligen på själva infektionen, varför man rekommenderar att vid negativ lapptest åter erbjuda barn betalaktamantibiotika (2, 3, 7). Handläggning av misstänkt antibiotikaallergi När en patient har en misstänkt allergisk reaktion mot antibiotika ska ansvarig läkare dokumentera i journalen vilken substans patienten reagerade på, vilka symtom som tillstött och när de debuterade i förhållande till given behandling. Skriftlig information delges patienten vid allvarliga reaktioner och journalen varningsmärks för antibiotikaallergi, vilket innebär att alla som arbetar med journalen ser varningen omgående för uppmärksamhet. Utredningen innefattar huvudsakligen in vitro specifik IgE-analys (immuno-cap), S-Tryptas analys, total IgE-analys, in vivo pricktest, lapptest (epikutantest), intradermal test (ID-test), samt provokation (1). Specifik IgE-analys mäter förekomsten av IgE-antikroppar i blodet riktade mot allergenet/läkemedlet. Med denna metod får man svar på förekomsten av antikroppar som bildats i serum eller plasma mot det orsakande allergen/antibiotika efter att sensibilisering mot antibiotika misstänks ha skett. Specifik IgE-analys har 93 % sensitivitet och 89 % specificitet. Pricktest, speglar närvaron eller frånvaron av specifika IgE antikroppar (riktade mot allergenet) lokalt i huden. När pricktestet genomförs inokuleras ett standardiserade allergenextrakt ytligt i huden och resultatet avläses av kvaddlarnas storlek i hudreaktionen. Metoden har ett högt predik- 5

16 tivt värde, med nära 99 % sensitivitet, vilket innebär att ett negativt test med 99 % säkerhet avskriver en misstänkt antibiotikaallergi. Specificiteten är dock låg, med ett positivt prediktivt värde på cirka 50 %. Testet är falskt positiv hos upp till 55 % av patienterna utan antibiotikaallergi (2, 6) och endast cirka 60 % av patienter med positiv pricktest uppvisar antibiotikaallergi vid provokation (6). Vid misstänkt IgE-medierad antibiotikaallergi genomgår patienten allergiutredning med specifik IgE-analys och pricktest. Vid oklarheter genomförs även allergen provokation i samarbete med allergolog vilket innebär att misstänkt allergen tillförs kroppen per oralt stegvis i upptrappade doser och patienten med sina reaktioner observeras under tiden för att värdera uppkomna fynds kliniska relevans. Vid isolerade buksymtom och/eller hudutslag utan påtaglig klåda eller med lindrig klåda ska behandling fortskrida då IgEmedierad allergi är osannolik. Vid osäkerhet kan provokation med misstänkt allergen genomföras alternativt kan patienten premedicineras med ett antihistaminpreparat i förebyggande syfte för att motverka symtomen när antibiotikan används. Vid uttalad klåda, urtikaria, angioödem och/eller anafylaxi ska behandlingen avbrytas omgående och utredningsgången enligt ovan tillämpas. Vid svåra hudsymtom såsom TEN, SJS, och DRESS ska behandling avbrytas omgående och journalen varningsmärkas. Utredning är inte aktuell då diagnosen sätts baserat på kliniska bilden. I annat fall utreds patienten i samarbete med dermatolog då allergiska reaktionen inte är IgE-medierad. Med denna handläggning kan allergi med stor grad av säkerhet bekräftas eller avfärdas. Region Östergötlands riktlinjer för handläggning av patienter med misstänkt allergisk reaktion mot antibiotika är samma som ovan beskrivna nationella riktlinjerna (1, 5, 9). Reaktioner av läkemedel Vägen till korrekt handläggning av både allvarliga och insignifikanta reaktioner mot betalaktamantibiotika är att förstå de fyra olika immunologiska reaktionstyperna, den verkliga prevalensen, samt diagnostiken och handläggningen av betalaktamantibiotika (2). De förväntade förutsägbara reaktionerna är vanligast och utgör 80 procent av alla läkemedelsreaktioner. De är lindringa, ofarliga och innefattar toxiska reaktioner, läkemedelsinteraktioner och läkemedelsbiverkningar. Resterande 20 procent är oväntade oförutsägbara utan farmakologisk orsak till uppkomst vilket inkluderar pseudoallergiska och allergiska reaktioner (3). 6

17 Vanliga läkemedelsbiverkningar för alla penicilliner samt för första generationens cefalosporiner är gastrointestinala biverkningar (diarré, buksmärta, kräkningar, illamående) och exantem. Näst vanligaste biverkningarna är klåda, urtikaria, angioödem, huvudvärk, yrsel, feber och ledvärk (8). Gastrointestinal intolerans, diarré och huvudvärk är vanliga biverkningar vid antibiotikabehandling och är i princip aldrig allergiorsakade. Klåda eller olika exantem ses ofta som reaktion på virusinfektioner och ibland även vid bakteriella infektioner (2). Dessa reaktioner är inte allergimedierade och utgör således ingen kontraindikation för fortsatt behandling. Exantem i kombination med klåda kan dock tala för allergisk genes (2, 3). Sanna allergiska reaktioner medieras av immunceller eller antikroppar, såsom de IgE-medierade. I bilaga 1 presenteras de olika reaktioner som förekommer vid antibiotikaallergi vilket inkluderar exempelvis hudreaktioner, gastrointestinala reaktioner samt reaktioner i lungor och slemhinnor. En annan allvarlig reaktion är anafylaxi som presenteras nedan. Anafylaxi Utgör typ I reaktion men 10 procent är idiopatisk, utan känd orsak. De vanligaste allergenen är födoämne och insektsstick. Anafylaxi (allergisk chock) är relativt ovanlig vid peroral tillförsel av antibiotika, något ökad risk ses vid parenteral behandling. Incidensen antibiotikainducerad anafylaxi är 0,01-0,05 procent. Reaktionen är mycket snabb och sker inom minuter. Bifasisk reaktion kan inträffa inom 1-24 (72) timmar, i medeltal 10 timmar. Grovt indelas anafylaktiska reaktioner symtomatiskt i respiratoriska, kardiovaskulära och/eller kraftig allmänpåverkan (2, 3, 14). Vid typfallet är anafylaxin IgE-medierat med frisättning av substanser från mastceller med resulterande kärldilatation, ökad kärlpermeabilitet, kramp i glatt muskulatur och därmed anafylaktiska symtom. Anafylaxi kan även utlösas av andra icke immunologiskt medierade mekanismer (inklusive ansträngning, kyla, röntgenkontrast, och läkemedel som exempelvis opiater) (3). Dödsfall orsakas av 1) larynxödem med kvävning 2) svårt astmaanfall eller 3) cirkulatorisk chock (3). Det händer att enbart blodtrycksfall och chock ses vid mycket snabbt utvecklad anafylaxi men i regel är två eller fler organ involverade (hud, luftvägar, magtarmkanal, cirkulation, CNS) (3). Prodromala symtom utgörs av myrkrypningar och pirrande känsla i kroppen vilket är ett vanligt tidigt symtom. Tidiga varningssigna- 7

18 ler inkluderar klåda i gommen, tryckkänsla i öronen, tryck över bröstet, klump i halsen, stickningar runt munnen, samt metallisk smak i munnen. Andra symtom är huvudvärk, yrsel, chock, blodtrycksfall, takykardi, bronkospasm, urtikaria och diarré. Symtomutvecklingen sker vanligen i kaskad som startar i huden och sprider sig vidare till respiration, gastrointestinalt, cirkulation, och når slutligen CNS (röd svimning) (14). Anafylaktiska reaktioner delas in i fyra stadier beroende på symtomens allvarlighetsgrad. Graden styr nivån på kliniska handläggningen liksom indikationen för förskrivning av adrenalin injektioner (3, 14). Se bilaga 2 för stadieindelningen. Syfte Syftet med denna studie var att kartlägga frekvensen av sant betalaktamallergiska (penicillin och cefalosporin) patienter vars journal är märkt med obekräftad varning mot dessa antibiotika samt identifiera symtom som säkerställer diagnosen. Frågeställningar Hur många patienter bedömdes sant betalaktamallergiska vid allergiutredning på Allergicentrum på Universitetssjukhuset i Linköping (US)? Går det att identifiera symtom som säkerställer diagnosen betalaktamallergi? Metod Studien är ett vetenskapligt verksamhetsutvecklingsarbete som genomförts som ett samarbetsprojekt mellan Vårdcentralen Cityhälsan Centrum i Norrköping och Allergicentrum på US. Studien är en deskriptiv retrospektiv studie av handläggning och utredning av penicillin-och cefalosporinallergi som genomförts genom granskning och analys av patientjournaler. Information som har inhämtats om patienterna presenteras i bilaga 3 och inkluderar kön, ålder och typ av betalaktamantibiotikum/allergen. Vidare granskades journaltext som beskrev förekomst av symtom som kunde härröras till en eventuell betalaktamallergi, tid till symtomdebut och antal dagar med antibiotika. Även typ av utredning som genomfördes registrerades inklusive utfallet från dessa (specifika IgE-analys (RAST), pricktest, provokationstest eller anamnesbaserat) och om patienterna utifrån utredningen bedömts ha antibiotikaallergi eller icke- antibiotikaal- 8

19 lergi. Resultatet från allergiutredningen har kopplats samman med uppkomna symtom för att undersöka om det var möjligt att identifiera symtom som med hög grad av säkerhet bekräftade eller avfärdade betalaktamallergi. Inklusionskriterier: Alla patienter som under perioden 1 januari 2015 till 7 september 2016 genomgick utredning på Allergicentrum rörande frågeställningen peroral betalaktamallergi. Journalerna på patienter som reagerat på följande antibiotika har granskats: fenoximetylpenicillin, pivmecillinam, amoxicillin, amoxicillin/ klavulansyra, flukloxacillin och cefadroxil. Övriga betalaktamerna 2:a och 3:e generationens cefalosporiner, karbapenemer och monobaktamer, är parenterala och används inte i primärvården varför vikt har lagts enbart på perorala läkemedlen vilka förskrivs dagligen på vårdcentraler. Exklusionskriterier: Patienter under 18 år. Statistisk bearbetning En fil upprättades i Microsoft Excel där alla uppgifter matades in (se bilaga 3). Sammanställning av variablerna gjordes i SPSS. Resultatet presenteras som antal, procent eller medelvärde och standardavvikelse (SD). Etisk reflektion Etisk ansökan har inte bedömts vara nödvändig i detta fall då projektet är ett vetenskapligt arbete under ST-utbildningen och därmed, på samma sätt som elevstudier på universitetsnivå, inte behöver prövas enligt Etikprövningsnämnden. Alla patientdata redovisas avidentifierade. Patientdata förvaras i Regionens gemensamma mapp och där åtkomsten till servern endast är tilldelad projektorganisationsansvariga. En uppdragsbeskrivning är upprättad i samarbete med verksamhetschefen på Allergicentrum US. Någon direkt patientkontakt har inte förekommit. Det upprättade registret har anmälts enligt Personuppgiftslagen. 9

20 Resultat Sammanlagt har 150 fall som genomgått utredning på Allergicentrum under angiven period granskats. Fyrtiosju fall exkluderades på grund av ålder (< 18 år). Ytterligare 44 fall exkluderades på grund av övrig provokation (ASA/NSAID, övriga antibiotika, andra läkemedel såsom antihypertensiva, narkosmedel, lokalbedövning, födoämnesprovokationer liksom studiepatienter). Sammanlagt var det 59 fall som uppfyllde inklusionskriterierna och därmed inkluderades i studien. Åldern varierade mellan år (medel och SD på 52 respektive 18 år), 16 var män och 43 kvinnor. Hälften av de inkluderade patienterna (29 patienter) var remitterade från vårdcentral. Näst vanligast remissutfärdande instans var akutmottagningar (11 remisser) följt av infektionskliniken (4 remisser). Resterande remisser kom från lungkliniken (2 remisser), medicinkliniken (2 remisser), ortopedkliniken (2 remisser), öronnäsa-hals kliniken (1 remiss), kardiologkliniken (1 remiss), en egen remiss samt tre från okänd vårdgivare. Övriga tre var patienter som redan hade pågående kontakt med allergicentrum avseende andra åkommor. För de flesta av patienterna utföll testerna i utredningen negativt (tabell 1). Tabell 1. Genomförd utredning på Allergicentrum och utfall. Genomförd utredning Alla patienter (n=59) Specifik IgE-analys Positiv 1 Negativ 49 Ej utredd 9 Pricktest Positiv 2 Negativ 48 Ej utredd 9 Provokation Positiv 0 Negativ 49 Ej utredd 10 Sju av patienterna (12 %) hade bedömts positivt allergiska mot antibiotika vid utredningen. För dessa patienter baserades diagnosen på anamnesen och in vivo och in vitro utredningen. Ingen pro- 10

21 vokation hade utförts på dessa sju patienter (tabell 2). I två fall var anamnesen så övertygande avseende antibiotikaallergi att man inte utförde någon in vivo eller in vitro test. Den ena av dessa två patienter uppvisade symtom på andningsbesvär, urtikaria och ledsvullnad vid intag av antibiotikum och den andra handlade om en indirekt kontakt med läkemedlet och som resulterade i toxikodermi. Pricktest utfördes på resterande fem patienter och utföll positivt för två och negativt för tre. För en av de tre patienterna med negativt pricktest, utföll specifik IgE-analys positivt, vilken var den enda bland de antibiotika allergiska patienterna som uppvisades ha IgE-medierad reaktion. Det var dessutom den enda av de sju patienten som IgE-analys genomfördes på. För andra patienten med negativt pricktest bedömdes reaktionen vara icke IgE-medierad och därmed kliniskt irrelevant att ha utfört pricktest. För den tredje patienten förelåg misstanke om korsreaktivitet. Dessa två patienter bedömdes som betalaktamallergiska baserat på anamnesen (tabell 2). Tabell 2. Utredning och dess utfall hos patienter som bedömts vara allergiska mot antibiotika. Utredning och utfall Antal patienter med antibiotikaallergi (n=7) Anamnes positiv* 2 Anamnes och pricktest positivt* 2 Anamnes och IgE-analys positivt, pricktest negativt* 1 Anamnes positiv men pricktest negativ* 2 Utredningsresultat för patienter som bedömts som allergiska i utredningen. Resultatet presenteras som antal. Provokation ej genomförd på någon av patienterna. * Inga andra tester utförda än angivet på respektive rad. För 52 patienter (88 procent) visade utredningen ingen betalaktamallergi (icke-antibiotikaallergiska). Hos de flesta av dessa patienter hade alla tre testerna genomförts (n=42) (tabell 3). 11

22 Tabell 3. Utredning och dess utfall hos patienter som bedömts vara icke- antibiotika allergiska. Utredning och utfall Antal patienter utan antibiotikaallergi (n=52) IgE-analys, pricktest och provokation negativt* 42 IgE-analys och pricktest negativt* 1 IgE-analys och provokation negativt* 6 Pricktest negativt* 2 Provokation negativt* 1 IgE-analys negativt* 0 Utredningsresultat för patienter som bedömts som allergiska i utredningen. Resultatet presenteras som antal. * Inga andra tester utförda än angivet på respektive rad. För tre av sju patienter (43 %) med positiv allergiutredning inträffade reaktionerna mycket snabbt (inom 1 dag), medan det för tre skedde senare under behandlingen ( 6 dagar). Hos dem med negativt utfall i utredningen skedde reaktionerna oftast senare under behandlingen ( 6 dagar; n=17). För 26 av patienterna saknades information i journalen om när reaktionen hade inträffat (tabell 4). Tabell 4. Betalaktam antibiotikasubstans hos patienter som bedömts som antibiotikaallergiska respektive icke-antibiotikaallergiska vid utredningen samt reaktionens tidsdebut. Patienter utan antibiotikaallergi (n=52) Antal (%) Patienter med antibiotikaallergi (n=7) Antal (%) Typ av antibiotika Amoxicillin 9 (17) 3 (43) Amoxicillin/klavulansyra 4 (8) 0 (0) Cefadroxil 2 (4) 0 (0) Fenoxymetylpenicillin 36 (69) 3 (43) Flukloxallin 1 (2) 1 (14) Dagar med antibiotika vid symtom <1 dag 4 (8) 2 (29) 1 dag 0 (0) 1 (14) 2-3 dagar 2 (4) 0 (0) 4-5 dagar 3 (6) 0 (0) 6 dagar 17 (33) 3 (43) Tid ej angivet 26 (50) 1 (14) 12

23 Förekomst av symptomvariabler bland patienterna presenteras i figur 1. Hudreaktioner var de mest frekvent förekomna reaktionerna som rapporterades för 52 av patienterna. Ingen patient uppvisade symtom på anafylaxi % 40 Antal % 20% 8% 2% 0 Figur 1. Förekomst av symtomvariabler. Resultatet redovisas som antal och procent, n=59. Av hudreaktionerna var det exantem som rapporterades hos flest patienter följt av urtikaria. Klåda förekom oftast tillsammans med någon form av hudutslag (figur 2) % 20 Antal % 5 0 4% 4% 2% 6% 10% 10% Figur 2. Förekomst av olika typer av hudreaktioner. Resultatet redovisas som antal och procent, n=52. 13

24 Alla patienterna som var antibiotikaallergiska uppvisade hudreaktioner i form av något eller några av följande: exantem, urtikaria, klåda eller erytem. Näst vanligaste symtomen var slemhinne-och respiratoriska reaktioner hos dessa patienter (tabell 5). Tabell 5. Symtomvariabler registrerade hos patienter med positivt utfall i utredningen. Patient Hud Gastrointestinala Slemhinnor Respiratoriska Cirkulation 1 x 2 x 3 x x 4 x 5 x x x x 6 x x 7 x Symtomvariabler registrerade hos patienter med positivt utredningsresultat för antibiotikaallergi. x anger att variabeln fanns registrerad i journalen. Även hos de patienter som utföll icke-antibiotikaallergiska i utredningen var hudreaktion det vanligast förekommande symtomet och var registrerat hos 45 patienter följt av slemhinnereaktioner som sågs hos 10 patienter. Tre patienter hade gastrointestinala symtom och tre respiratoriska. Hos de icke-allergiska patienterna, var symtomen mer diffusa och ofta subjektivt upplevda såsom tjockhetskänsla i halsen, känsla av tungandning, tryck i bröstet och oral liksom hudklåda och svullnad utan samtidiga erytem (rodnad) eller urtikaria (nässelutslag). Symtomdebuten var även klart fördröjd hos denna grupp och uppkom efter 7-8 dagar. De som utvecklade symtom tidigt, inom 3-4 dagar, hade ofta samtidigt anamnes på kronisk urtikaria eller erhöll antibiotika på basen av en misstänkt virusinfektion. Många utvecklade åter subjektiva symtom under provokationen, främst klåda, tryck i bröstet och yrsel, vilka klingade av inom några timmar. Totalt hade 13 patienter (tre positiva och 10 negativa) utretts på Allergicentrum inom <6 månader från reaktionstillfället. Grundläggande anamnespenetration var möjlig att genomföra och information av vikt fanns registrerad i patienternas journaler. Kännetecknande för de icke-allergiska patienterna var att 60 procent(n=6) uppgav finprickigt exantem utan klåda, i genomsnitt dag 5-7 i kuren. Övriga 40 procent (n=4) uppvisade milda slemhinnereaktioner såsom lätt svullen tunga eller konjunktiva liksom svullna händer med klåda. Dessa reaktioner uppkom dag 7-14 i 14

25 kuren. I jämförelse mot de allergiska patienterna (n=3) fanns ingen skillnad i symtomuppkomst eller symtomkaraktär. För de övriga patienterna (n=46) hade den misstänkta allergiska reaktionen inträffat och varningen satts i journalen i genomsnitt 21 år (2-40 år) innan utredning blev aktuell på Allergicentrum. Ju längre tid tillbaka reaktionen hade uppstått desto mindre information om reaktionen fanns registrerad i journalen. De flesta mindes att de reagerade negativt men inte på vilket sätt. Många mindes inte själva sin reaktion utan delgivits händelsen av sina anhöriga då den inträffat under barndomen. Exempel på en sann, snabb IgE-medierad allergi som förekom i studiepopulationen är symtom på klåda och erytem, makulopapulösa utslag, yrsel och tjockhetskänsla i halsen 25 minuter efter intag av första antibiotikadosen i kuren medan det vid en sann fördröjd överkänslighetsreaktion som även sågs bland studiepopulationen utvecklades klåda i hårbotten, feber och urtikaria över hela kroppen en dag efter avslutad sju dagars penicillinkur. I fem av fallen där utredningen varken påvisade en IgE-medierad eller en fördröjd överkänslighetsreaktion valde behandlande läkare att behålla varningsmärkningen i journalen trots negativ utredning då patienterna uppvisades ha någon form av kronisk urtikaria eller då reaktionen var av besvärligare karaktär för patienten i form av till exempel urtikaria med uttalad klåda. Samtidigt intag av antihistaminer föreslogs vid fall där förskrivning av berört antibiotikum var oundvikligt. I vissa fall misstolkades symtom på OAS (oral allergy syndrome) för att vara anafylaxi. Nedan redovisas ett typexempel på hur en mild reaktion kunde misstolkas som anafylaktisk: inom <1 timme från tablettintaget utvecklade patienten subjektiva symtom på tryck över bröstet, dyspné, klåda i handflator och fotsulor och lätt svullnad under ögonlocket. I status hittades intakta bleka slemhinnor, normal respiration, cirkulation, CNS samt GI. Trots detta valde man att tillskriva reaktionen som anafylaktisk. In vivo, in vitro och provokation utföll negativa liksom in vitro kontroll efter provokation och varningsmärkningen i journalen togs så småningom bort. Tjugo procent (n=12) uppsökte sjukvården i samband med sin allergiska reaktion och erhöll antihistaminer, Betapred (glukokortikoid) och adrenalin. Av dem var endast 3 positiva vid utredningen. Av de som uppgav att de uppsökt sjukvården vid reaktionstillfället 15

26 var det 75 procent (n=9) som erhöll adrenalin och diagnosen anafylaxi. Fjorton procent (n=7) valde aktivt att inte uppsökta sjukvård vid reaktionsdebuten och symtomen gick spontant i regress. 1 var positivt allergisk vid utredningen. Hos övriga 66 procent (n=39) framgick det inte i journalen om de erhållit bromsande mediciner mot förmodad allergisk reaktion. 16

27 Diskussion Totalt bedömdes endast 12 procent av de inkluderade patienterna vara sant antibiotikaallergiska vid utredningen. Resultatdiskussion I denna studie var 12 procent av patienterna allergiska mot antibiotika. Frekvensen av anafylaxi var noll och endast en av patienterna uppvisade en positiv IgE-medierad allergi. Hos alla patienter som bedömts antibiotikaallergiska var diagnosen anamnesbaserad med ibland stöd av positiva in vivo och/eller in vitro tester. Därför utfördes ingen provokation på någon av dessa sju patienter. För två av patienterna var anamnesen så övertygande att inga tester utfördes överhuvudtaget. Detta bekräftar kliniska bedömningens och anamnesens huvudroll vid handläggning av antibiotikaallergi (2, 15). Av patienterna som utreddes var 88 procent falskt antibiotikaallergiska. Detta resultat stödjer tidigare studier som visat att procent av patienterna vars journal varningsmärkts för allergi mot betalaktam antibiotika utan föregående utredning, i verkligheten inte är allergiska (3, 4, 5, 16) och att betalaktamöverkänslighet är överdiagnosticerad och många gånger satt utifrån patientens berättelse utan grundläggande utredning (2). Att majoriteten får fel diagnos skulle kunna bero på att reaktionen av misstag tolkats som allergisk, att symtomen snarare var orsakade av den underliggande sjukdomen eller orsakades av en interaktion mellan sjukdomen och antibiotikan. Det kan även bero på att allergin har vuxit bort genom att tolerans ha utvecklats (4, 5). Det finns således en stor diskrepans mellan antalet patienter som påstås vara allergiska och antalet styrkta sant allergiska efter en utredningsslut vilket även bekräftas i denna studie. I genomsnitt hade patienterna genomgått utredning på Allergicentrum först efter mer än 20 år av antibiotikaallergimisstanke. Ju längre tid som förflyter efter en misstänkt allergisk reaktion utan en initierad utredning, desto mindre minns patienten om sin reaktion och desto bristfälligare blir anamnesupptaget. Att det kan ta år innan patienten frikänns från en falsk antibiotikaallergidiagnos kan innebära icke-optimal vård, högre sjukvårdkostnader, och ökad resistensutveckling under väntetiden på att diagnosen ska ifrågasättas och utredning initieras. Dessutom kan den långa tiden resultera i en stark tro på allergin hos patienten som kan komma att försvåra acceptansen av en intet existerande allergi (5, 17

28 6, 7, 17) och kan resultera i att varningsmärkningen av journalen kvarstår även efter ett negativt utredningsresultat. Andra studier redovisar likaså en klar fördröjning mellan ingiven allergimisstanke och initierad utredning (17, 10). Många fler kvinnor blev utredda än män (3:1) vilket bekräftar befintlig kunskap om att fler kvinnor än män rapporterar symtom på läkemedelsreaktion och därmed utreds i högre grad för misstänkt antibiotikaallergi. Någon ökad förekomst av sann allergi hos kvinnor har däremot inte påvisats (17, 10). Hudreaktioner var den typ av reaktion som var mest förekommande, och dominerades av exantem, följt av urtikaria och erytem. Näst vanligast var slemhinnereaktioner av mildare isolerade orala slag och ospecifika respiratoriska symtom från övre luftvägarna såsom klåda eller svullnadskänsla, vilket överensstämmer med tidigare studie (17). Hos en del i studiepopulationen misstolkades lokala symtom på oral allergy syndrome (OAS) för att vara en systemisk, anafylaktisk reaktion. Denna feldiagnostik har även observerats i tidigare iakttagelser inom sjukvården (14). Allergidiagnostiken är mycket komplicerad där flera faktorer, såsom patientens händelseredogörelse, läkarens anamnesgenomgång och tillgång till nödvändig information och kunskap, samt valet av utredningsgång är avgörande för dess utfall. Några enkla svar föreligger inte utan varje fall är individuellt och handläggs utifrån många variabler inklusive tidsförlopp, symtomutveckling, förekomsten av riskfaktorer och confounding factors (samverkande faktorer med negativ påverkan på allergin). Skilda handläggningsstrategier och bedömningar har kunnat identifieras i studien och vid journalgranskningen framkom att mängden dokumentation skiljde sig åt mellan behandlande läkare. Vissa läkare hade dokumenterat detaljerat medans andra dokumenterat mindre och hänvisade till redan befintliga anteckningar men som även de visat sig vara bristfälliga. Någon standardiserad enhetlig metod för handläggning av antibiotikaallergi verkar således inte föreligga. Exakt samma fall kan handläggas på två skilda sätt av två olika läkare vilket kan påverka utfallet. Heterogenitet i bedömning har även påvisats i andra studier (18). Som exempel sågs två fall med exakt symtomatologi där båda patienterna utvecklade ledsvullnad, klåda och erytem några dagar in i kuren. I det ena fallet valde man att utföra pricktest, specifik IgE-analys samt provokat- 18

29 ion med uppföljning flera veckor senare med omkontroll av prover för att utesluta serumsjuka. Utredningen utföll negativt och allergimisstanken avskrevs. I andra fallet valde man att inte utreda alls och allergidiagnosen behölls baserad på positiv anamnes. Journalgranskningen visade att adrenalin ordinerats i akuta skeden på otydliga indikationer såsom vid upplevd tjockhet i halsen hos patienten. Av de som uppgav att de uppsökt sjukvården vid reaktionstillfället var det 75 procent (n=9) som erhöll adrenalin och diagnosen anafylaxi men som efter utredningen avskrevs från att vara antibiotikaallergiska. Det framkom också att patienter erhållit ovan akuta läkemedel redan i mötet med sjuksköterskan innan läkarkontakt initierats. Samtidigt hade normalt status noterats i patientjournalen avseende respiration, cirkulation, CNS och gastrointestinalt. Det förekommer således att patienter får adrenalin baserat på främst dermatologiska fynd kombinerade med milda subjektiva slemhinne-och luftvägsreaktioner utan objektiva fynd noterade från sjukvården. Detta skulle kunna leda till att diagnosen anafylaxi sätts på motsvarande otydliga grunder, där engagemang från flera organ liksom övriga kriterier inte är uppfyllda. Andra studier bekräftar likaså en anafylaxi överdiagnostik som i sin tur leder till en överförskrivning av adrenalin (14, 19). Metoddiskussion På grund av att utredningen av antibiotikaallergin för flertalet patienter skedde först många år efter att patienterna upplevt en reaktion mot antibiotikan försvårades anamnespenetrationen vid utredningstillfället, och resulterade i en bristfällig händelseanalys och journaldokumentation. Dessutom var den sant positiva gruppen för liten till antalet för att en jämförelse med den negativa gruppen avseende symptom skulle kunna göras. Den bristfälliga dokumentationen och det låga antalet sant positiva medförde att inga signifikanta symtomvariabler kunde identifieras i kartläggningen av sann betalaktamallergi och som skulle kunnat lega till grund för upprättandet av ett symtom-scoresystem för att förenkla handläggningen av antibiotikaallergi. Journalgranskningen visade att på grund av den långa tiden som hade förflutit mellan reaktion och utredning förekom minnessvikt hos patienten avseende reaktionen vilket resulterade i bristfällig anamnespenetration. Dessutom förekom olika handläggningsstrategier hos olika läkare vilket kan ha påverkat utredningens resultat. Dessa två iakttagelser utgör således två systematiska fel i studien. 19

30 För att undvika systematiska fel i framtiden bör ytterligare ett inklusionskriterium tas med till urvalet, nämligen att enbart patienter vars reaktion inträffade senast 6 månader-1 år bakåt i tiden inkluderas i studien. På så sätt möjliggörs en grundlig anamnespenetration. Eftersom det var få patienter med antibiotikaallergi som identifierades trots att granskning har skett 20 månader bakåt i tiden på en stor klinik med upptagningsuppdrag för hela Region Östergötland, bör man i framtida studier inkludera fler patienter genom att gå längre tillbaka i tiden. För att kunna inkludera fler patienter skulle även övriga betalaktamer kunna inkluderas. Ett annat sätt att försöka besvara studiens frågeställningar i framtida forskning är att genomföra en prospektiv datainsamling i samarbete med Allergicentrum och de instanser dit störst patientflöde ses vid akuta läkemedelsreaktioner, akutmottagningar och primärvården. Patienterna skulle vid sitt akuta besök erbjudas att besvara en symtomenkät. På så sätt skulle bristfällig anamnespenetration på grund av sviktande minne hos patienten förebyggas genom att omedelbar dokumentation av patientens subjektiva symtom genomförs. Behandlande läkare får på samma sätt besvara en symtomenkät rörande objektiva fynd. De registrerade symtomen skulle sedan kunna korreleras mot utredningsresultatet. Konklusion Sammanfattningsvis var betalaktamallergi överdiagnosticerad och majoriteten av patienterna vars journal varningsmärkts för betalaktamallergi utan en föregående utredning är således i själva verket inte allergiska. Kliniska handläggningen vid läkemedelsreaktion, inklusive en noggrann journalföring av viktiga symtomvariabler, tidsförlopp och vid behov fotodokumentation av hudsymtom är avgörande för korrekt diagnostik av läkemedelsallergi. Sjukvården behöver bli bättre på att kunna identifiera och handlägga sanna allergiska reaktioner respektive falska allergiska reaktioner. Ytterligare forskning behövs inom området. 20

31 Lärdomar En lärdom är hur avgörande en väl genomtänkt studiedesign är för möjligheten att besvara studiens syfte. Att en populations kriterier kan skilja sig åt avsevärt i verkligheten jämfört med en hypotetiskt upprättad mall. För att en teori ska vara genomförbar praktiskt behövs en expertis input med bred kompetens för att bidra till studiedesignens praktiska genomförande. En annan lärdom är tidsaspekten. Att besvara en frågeställning tar tid. Ett noggrant utfört arbete behöver mogna fram långsamt. Att planera sitt projekt över en 1,5 årsperiod är många gånger nödvändigt för en tillfredsställande bearbetning av sin rapport. Det får aldrig skyndas fram. Slutligen är det nödvändigt att påminna sig om de etiska och juridiska förhållningsreglerna under hela projektets fortskridning och att alltid be om hjälp vid osäkerhet. Omgivningen, med sin varierande spetskompetens är till för dig. Utnyttja det och vid behov be om hjälp. Inför framtida forskningsplaner har jag lärt mig att tålamod, nyfikenhet, envishet, fungerande teamkommunikation och resursmobilisering är nödvändiga ingredienser i en forskarens vardag. 21

32 22

33 Referenser 1. Tängdén T, Furebring M, Löwdin E, Werner S. Korsallergi mellan penicilliner och övriga betalaktamantibiotika. Risken är betydligt mindre än man tidigare trott. Läkartidningen. 2015;112:C9A4. 2. Lagacé-Wiens P, Rubinstein E. Adverse reactions to β- lactam antimicrobials. Expert Opin Drug Saf. 2012;11: Eriksson N & Hedlin G (red). Allergi och annan överkänslighet i praktisk sjukvård (2:a uppl). ISBN Terico A, Gallagher J. Beta-lactam hypersensitivity and cross-reactivity. J Pharm Pract. 2014;27: Solensky R. Allergy to β-lactam antibiotics. J Allergy Clin Immunol. 2012;130: Yates A. Management of patients with a history of allergy to beta-lactam antibiotics. Am J Med. 2008;121: Brändén H & Andersson J. Grundläggande immunologi (3:e uppl) ISBN Fass. ( ). 9. Lokala föreskrifter om läkemedelsöverkänslighet. Dnr. HMC Albin S, Shradha Agarwal. Prevalence and characteristics of reported penicillin allergy in an urban outpatient adult population. Allergy Asthma Proc. 2014;35: Salkind A, Cuddy P, Foxworth J. The rational clinical examination. Is this patient allergic to penicillin? An evidence-based analysis of the likelihood of penicillin allergy. JAMA. 2001;285:

34 12. ABIM Foundation. Choosing wisely. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology: 10 Things physicians and patients should question. ( ). 13. Pichichero ME. Use of selected cephalosporins in penicillin-allergic patients: a paradigm shift. Diagn Microbila Infect Dis. 2007;57:13S-18S. 14. Svenska Föreningen för Allergologi (SFFA) _sept_2015.pdf 15. Drug Allergy: diagnosis and management. Clinical guideline (CG183) Published date: September Recommendations ( ). 16. UpToDate ( ). 17. Borch J, Andersen K, Bindslev-Jensen C. The prevalence of suspected and challenge-verified penicillin allergy in a university hospital population. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006;98: Agbabiaka T, Savovic J, Ernst E. Methods for causality assessment of adverse drug reactions: a systemic review. Drug Saf. 2008;31: Gompels L, Bethune C, Johnston S, Gompels M. Proposed use of adrenaline (epinephrine) in anaphylaxis and related conditions: a study of senior house officers starting accident and emergency posts. Postgrad Med J. 2002;78: Praktisk medicin ( ). 24