Information från Läkemedelsverket ÅRGÅNG 17 NUMMER 1 FEBRUARI 2006 Diagnostik och behandling av kronisk hjärtsvikt behandlingsrekommendation...7 Hjärtsvikt är ett allvarligt tillstånd med hög dödlighet och nedsatt livskvalitet. Ändå är omhändertagandet av hjärtsviktspatienter ofta eftersatt. Genom att följa Läkemedelsverkets nya rekommendationer kan prognos och livskvalitet avsevärt förbättras genom att tidigare fånga upp, korrekt diagnostisera och behandla patienter med hjärtsvikt. Bland annat poängteras att ett blodprov, som mäter s.k. natriuretiska peptider, tidigt kan ge diagnostisk vägledning. ACE-hämmare och betablockerare utgör basen för läkemedelsbehandlingen, men även rådgivning kring kost, motion och livsföring är av värde. Nikotinersättningsmedel under graviditet...3 En studie om nikotinersättningsmedel givet till gravida har väckt viss uppmärksamhet i media. Resultaten från studien är dock både osäkra och svårtolkade, och ger inte stöd för slutsatsen att nikotinersättningsmedel skulle vara farligare för fostret än om modern fortsätter att röka. Maculaödem vid behandling med rosiglitazon och pioglitazon...3 EMEA har inlett en utredning av säkerheten med rosiglitazon och pioglitazon efter rapporter om att patienter drabbats av maculaödem. Novalgin kan finnas tillgängligt utomlands...4 Det smärtstillande läkemedlet Novalgin (metamizol) drogs tillbaka från den svenska marknaden 1999, på grund av risken för agranulocytos. Läkemedelsverket vill nu göra läkarkåren uppmärksam på att metamizol fortfarande kan vara tillgängligt utomlands och där införskaffas och användas av både vuxna och barn. Detta bör beaktas i anamnesen. Skärpt uppmärksamhet på leverbiverkningar av Ketek...88 EMEA begär nu att produktinformationen för Ketek (telitromycin) ska uppdateras vad gäller allvarliga leverreaktioner. Förskrivare påminns också om att Ketek ska användas med försiktighet till patienter med nedsatt leverfunktion. Nya veterinärläkemedel...89 Felimazole vet. (tiamazol) LFN informerar...91 Forsteo får fortsatt subvention med ny begränsning Forsteo, som används för behandling av postmenopausal osteoporos, får fortsatt subvention men med ny begränsning. Beviljad subvention för Fosrenol Fosrenol, som används av njursjuka patienter, ska ingå i läkemedelsförmånerna. 1 Information från Läkemedelsverket NN:2004 Läkemedelsverkets webbplats www.mpa.se
Innehåll Observanda Nikotinersättningsmedel under graviditet... 3 Novalgin (metamizol)... 4 Maculaödem vid behandling med rosiglitazon (Avandia, Avandmet) och pioglitazon (Actos)... 4 Lanacrist avregistreras... 5 Avregistrering av Narcanti (naloxon) injektionsvätska 0,02 mg/ml och 0,4 mg/ml... 5 Behandlingsrekommendation... 7 Bakgrundsdokumentation... 18 Hjärtsviktens epidemiologi... 18 Diagnostik av hjärtsvikt systolisk respektive diastolisk svikt... 21 Natriuretiska peptider vid hjärtsvikt... 27 Symtom vid kronisk hjärtsvikt... 31 Riskstratifiering vid hjärtsvikt... 35 Fysisk träning vid kronisk hjärtsvikt... 38 Noninvasiv behandling... 46 Devicebehandling: CRT och ICD vid hjärtsvikt.. 49 Hjärttransplantation och mekaniska cirkulationsunderstöd... 53 Diuretika och kronisk hjärtsvikt... 55 ACE-hämmare och angiotensinreceptorb lockerare vid behandling av hjärtsvikt och vänsterkammardysfunktion... 56 Betablockerare... 60 Aldosteronantagonister... 66 Farmakologisk behandling vid hjärtsvikt: kärldilaterare inklusive nitrater... 69 Behandling av äldre... 74 Strukturerad vård ger bättre effektivitet... 77 Specialistkliniker när behövs de?... 81 Vårdnivåer vårdorganisation... 83 Biverkningsnytt Skärpt uppmärksamhet på leverbiverkningar av Ketek (telitromycin)... 88 Veterinärmedicinska läkemedel Felimazole vet.... 89 Läkemedelsförmånsnämnden informerar Forsteo får fortsatt subvention med ny begränsning... 91 Subvention för Fosrenol... 92 Snabbguide till LFN:s beslut... 92 Biverkningsblanketter Biverkningsblankett... 93 Vad skall rapporteras... 94 Biverkningsblankett för djur... 95 Rapportering av läkemedelsbiverkningar... 96 Information från Läkemedelsverket Box 26, 751 03 Uppsala Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 Ansvarig utgivare: Gunnar Alvan Redaktion: Björn Beermann, Christina Brandt, Jowan Resul och Kristina Bergström. Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Enheten för läkemedelsinformation och läkemedel i användning ISSN 1101-7104 AB Danagårds Grafiska 2006 2 Information från Läkemedelsverket 1:2006
Nikotinersättningsmedel under graviditet En studie om nikotinersättningsmedel givet till gravida kvinnor har publicerats (1). Denna studie har väckt viss uppmärksamhet i media, där bl.a. slutsats dragits att nikotinersättning under graviditet är farligare för fostret än om modern skulle fortsätta röka. Det framhålls också att detta är baserat på ett stort underlag. Ingen jämförelse avseende graviditetsutfall mellan rökande kvinnor och kvinnor som använt nikotinersättningsmedel har dock gjorts i studien. Studien bygger på data ur det danska födelseregistret. Resultaten från studien är svårtolkade då den enligt Läkemedelsverkets bedömning är behäftad med en rad problem. Antalet gravida kvinnor som använt nikotinersättning var i denna studie 250, antalet rökande kvinnor 20 603, och antalet icke-rökande kvinnor 56 165. Kvinnorna intervjuades under vecka 11 25 av graviditeten beträffande exponering för nikotinersättning eller rökning under de första tolv veckorna. Nitton barn föddes med någon typ av missbildning i gruppen som använde nikotinersättningsmedel, av vilka elva hade en allvarlig missbildning. Sju av de 19 barnen hade instabil höft. En statistiskt signifikant ökad risk sågs i undergruppen med muskuloskeletala missbildningar (n=7, relative prevalence rate ratio (RPR)) 2,63 (95% CI 1,53 4,52), jämfört med kvinnor som inte exponerats för nikotin i någon form. Om enbart allvarliga typer av muskuloskeletala missbildningar beaktades var risken lägre och inte signifikant (n=6, RPR=2,05 (95% CI 0,91 4,63)). Muskuloskeletala missbildningar är en synnerligen heterogen grupp som omfattar en blandning av mycket allvarliga missbildningar (t.ex. extremitetsreduktioner) och mindre allvarliga tillstånd, t.ex. sammanväxning av tår eller fingrar ( simhud ), övertaliga tår eller fingrar, eller lätta fotfelställningar. En redogörelse för vilka typer av muskuloskeletala missbildningar det rörde sig om saknades i studien. Någon ökad risk för missbildningar bland barn födda till rökande kvinnor sågs inte, jämfört med barn födda till icke-rökande kvinnor. Detta motsäger resultatet av mycket stora undersökningar, som visat klara samband mellan moderns rökning och vissa specifika typer av missbildningar såsom läppgomspalt. Jämförelse mellan kvinnor som använt nikotinersättning och rökande kvinnor gjordes inte i den aktuella studien. Det låga antalet kvinnor som använt nikotinersättning, och det låga antalet missbildningar, gör resultaten från den aktuella studien mycket osäkra. Dessutom gjordes analyserna enbart på kvinnor som fött levande barn, och således är det okänt hur många fall av spontanaborter och intrauterin fosterdöd som förekom. Vidare anges inga uppgifter om dosering, duration och typ av nikotinersättning. Inte heller framkommer om kvinnorna medicinerade med andra läkemedel som förknippats med ökad risk för missbildningar. Validering av fallen av missbildning förefaller inte heller vara utförd, vilket är en begränsning då det rör sig om ett så litet antal fall. Ingen korrektion för eventuella samvarierande riskfaktorer förefaller vara utförd för gruppen som använde nikotinersättning. Sammantaget gör dessa begränsningar att resultaten är mycket osäkra och svårtolkade och kan som bäst endast ses som hypotesgenererande. Författarna diskuterar att en förklaring till skillnaden mellan rökande kvinnor och kvinnor som använt nikotinersättning kan vara att nikotinersättning leder till högre toppkoncentrationer av nikotin i blodet jämfört med rökning. Detta är inte korrekt. Nikotinersättning leder sällan eller aldrig till så höga toppkoncentrationer som ses vid rökning. Författarna konkluderar vidare att fler studier behövs på området. Läkemedelsverkets bedömning är att data från den publicerade studien inte ger stöd för slutsatsen att nikotinersättning är farligare för fostret än om modern skulle fortsätta röka. Det är sedan tidigare välkänt att rökning under graviditet leder till ökad risk för för tidig födsel, tillväxthämning, ökad frekvens låg födelsevikt, ökad dödlighet perinatalt och senare, samt ökad frekvens av vissa missbildningar såsom läppgomspalt (2 7). I det svenska Medicinska Födelseregistret finns uppgifter om läkemedelsanvändning sedan 1995, men registreringen av nikotinpreparat är ofullständig en förklaring kan vara att preparaten troligen inte uppfattas som läkemedel av de gravida kvinnorna. Fram t.o.m. 2003 är data tillgängliga för 773 906 barn; 124 av dessa har en uppgiven exponering för nikotinpreparat. Bland dessa barn finns ett med muskuloskeletal missbildning (övertalig tå). Några slutsatser kan inte dras från detta lilla material men det styrker inte den danska studien. Andelen gravida kvinnor som uppger rökning under graviditet uppskattas till knappt 10 % i Sverige. Som grundregel rekommenderas att kvinnor under graviditet helt avstår från nikotinanvändning, vilket framgår av aktuella produktresuméer för nikotinersättningsmedel. Det är fortfarande oklart vilka faktorer i tobaksröken som påverkar fostret; koloxid, nikotin eller någon av de andra många komponenterna i tobaksrök. Rökavvänjning med nikotin eliminerar i varje fall vissa av tobaksrökens tänkbara skadefaktorer men alla effekter på fostret är ej klarlagda. En direkt effekt på cirkulation och andningsrörelser kan observeras men i vad mån påverkan på t.ex. tillväxt eller missbildningsrisk sker är oklart. I de fall där det visar sig vara omöjligt för kvinnan att sluta röka kan dock behandling med nikotinersättning bli aktuell. Detta ska i så fall alltid göras i samråd med läkare. Inga förändringar i de tidigare rekommendationerna är aktuella utifrån den studie som angivits ovan. Det är önskvärt att man inom mödrahälsovården aktivt frågar om användning av nikotinersättningsmedel, då det inte är säkert att dessa betraktas av kvinnan som läkemedel. Information från Läkemedelsverket 1:2006 3
Observanda Referenser: 1. Morales-Suárez-Varela MM et al. Smoking Habits, Nicotine Use, and Congenital Malformations. Obstet Gynecol 2006;107:51 7. 2. Källén K. The impact of maternal smoking during pregnancy on delivery outcome. Eur J Public Health 2001;11:329-33. 3. Salihu HM et al. In utero nicotine exposure and fetal growth inhibition among twins. Am J Perinatol. 2005 Nov;22(8):421-7. 4. Bernstein IM et al. Maternal smoking and its association with birth weight. Obstet Gynecol. 2005 Nov;106(5):986-91. 5. Little J et al. Tobacco smoking and oral clefts: a meta-analysis. Bull World Health Organ. 2004 Mar;82(3):213-8. 6. Pasupathy D et al. The analysis of factors predicting antepartum stillbirth. Minerva Ginecol. 2005 Aug;57(4):397-410. 7. Källén K. Maternal smoking and congenital malformations. Fetal Matern Med Rev 2002; 14: 63-86. Novalgin (metamizol) Det smärtstillande läkemedlet Novalgin (metamizol) drogs tillbaka från den svenska marknaden i april 1999 på grund av en oacceptabelt hög risk för agranulocytos (1). Samtliga preparat innehållande metamizol drogs in i Sverige redan 1974 på grund av risken för agranulocutos. I september 1995 återregistrerades Novalgin, eftersom risken för agranulocytos, baserad på en genomförd internationell studie, ansågs vara kraftigt överskattad. Ändamålsenligheten med metamizol ifrågasattes dock återigen då risken för agranulocytos var högre än vad som hade förutsatts vid återregistreringen, varför Novalgin åter drogs in 1999. I samband med indragningen 1999 genomfördes en genomgång och analys av alla till Läkemedelsverket rapporterade fall av blodbiverkningar med metamizol (n=66). Denna analys publicerades 2002 (3). En tvåårig flicka inkom under 2005 till sjukhus med tilltagande halsbesvär, hög feber, matningssvårigheter och minskande urinmängd. CRP 466, Hb 95, patologisk diff utan neutrofila. Antibiotika insattes. Fynd från benmärgspunktion talade för iatrogen agranulocytos men akut leukemi kunde inte uteslutas, varför flickan överfördes till barnonkolgiska avdelningen för fortsatt utredning. Vid förnyad anamnes framkom att flickan, sedan sex månaders ålder i samband med feber och tandgenombrott, medicinerats med metamizol som införskaffats utomlands. Flickan fick fortsatt parenteral vätske- och antibiotikabehandling. En andra benmärgsbiopsi gav inga hållpunkter för leukemi. Hon piggnade successivt till, började äta och blev feberfri. Utskrivningsdagen var LPK 11,2, neutrofila 4,3, CRP 12 och Hb 118. Hon återremitterades till barnsjukhuset för några dagars fortsatt antibiotikabehandling samt dagliga kontroller av blodstatus. Vid en efterkontroll någon månad senare mådde flickan mycket bra och blodvärdena var fortsatt normala. Läkemedelsverket vill, nu som med tidigare publikationer, göra läkarkåren uppmärksam på att metamizol fortfarande kan vara tillgängligt utomlands och där införskaffas och användas av både vuxna och barn (1,2). Detta bör beaktas vid anamnesen. Referenser 1. Hedenmalm K, Vinge E, Ekman E. Information från Läkemedelsverket 1999;10(2):15-16. 2. Information från Läkemedelsverket 2002; 13(6): 44. 3. Hedenmalm K, Spigset O. Agranulocytosis and other blood dyscrasias associated with dipyrone (metamizole). Eur J Clin Pharmacol 2002; 58:265-74. Maculaödem vid behandling med rosiglitazon (Avandia, Avandmet) och pioglitazon (Actos) EMEA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, har inlett en utredning av säkerheten med rosiglitazon och pioglitazon efter rapporter om att patienter drabbats av maculaödem, en svullnad i bakre delen av ögat. Maculaödem kan ingå som en del av sjukliga ögonbottenförändringar hos diabetespatienter. Läkemedelsverket manar till skärpt uppmärksamhet på synstörningar hos patienter som behandlas med preparaten, remiss till specialist för diagnos samt rapportering av misstänkta fall. Mer information finns på EMEAs webbplats, www.emea.eu.int. 4 Information från Läkemedelsverket 1:2006
Observanda Lanacrist avregistreras AstraZeneca har beslutat upphöra med marknadsföringen av Lanacrist och informerar i dagarna hälsooch sjukvården om situationen. Lanacrist kan ersättas av Digoxin AstraZeneca som används vid samma medicinska indikationer och innehåller samma aktiva substans. Digoxin AstraZeneca tillhandahålls i samma beredningsformer och styrkor som Lanacrist, injektionsvätska 0,25 mg/ml och tabletter 0,25 respektive 0,13 mg. På marknaden finns även en oral lösning digoxin, Lanoxin 50 mikrogram/ml, vilken tillhandahålls av GlaxoSmithKline. Även om Lanacrist och Digoxin AstraZeneca tillhandahålls i samma styrkor är produkterna inte utbytbara och halten digoxin i plasma bör kontrolleras vid byte eftersom en liten förändring av plasmakoncentrationen kan ha betydelse för den enskilde patienten. AstraZeneca beräknar att Lanacrist injektionsvätska kan tillhandahållas till och med mars 2006 och tabletterna på 0,25 resp 0,13 mg till maj respektive juli 2006. Avregistrering av Narcanti (naloxon) injektionsvätska 0,02 mg/ml och 0,4 mg/ml Narcanti (naloxon) injektionsvätska 0,02 mg/ml och 0,4 mg/ml är en antidot som används vid opioidöverdos och postoperativ opioidbetingad andningsdepression. Tillverkningsproblem/leveranssvårigheter har förekommit länge och företaget BMS har nu beslutat att upphöra med produktionen. Det finns generiska alternativ i vissa europeiska länder, men inte i Sverige. Styrkan 0,4 mg/ml är avsedd för vuxna och används framför allt på akutmottagningar, intensivvårdskliniker, operations- och uppvakningsavdelningar samt ingår i akutväskor i t.ex. ambulanser. Nuvarande lager beräknas räcka till slutet av januari. Den lägre styrkan 0,02 mg/ml används till barn. För denna har BMS haft mer långvariga tillverkningsproblem. Apoteket AB har tillverkat denna styrka som ex tempore-beredning sedan minst ett par år tillbaka. Licensansökan görs på sedvanligt sätt för naloxonpreparat godkända i andra europeiska länder. För att undvika brist på naloxon kommer Apoteket AB också att som ersättning för Narcanti tillverka både naloxon 0,02 mg/ml och 0,4 mg/ml som ex tempore-beredningar. Information från Läkemedelsverket 1:2006 5
6 Information från Läkemedelsverket 1:2006
Behandlingsrekommendation Hjärtsvikt är ett allvarligt tillstånd med hög dödlighet och nedsatt livskvalitet. De främsta orsakerna till hjärtsvikt är högt blodtryck och ischemisk hjärtsjukdom. Andfåddhet och trötthet är de vanligaste symtomen. Trots att hjärtsvikt är mycket vanligt förekommande och att prognosen är sämre än för de flesta cancersjukdomar, så är omhändertagandet eftersatt. Det finns stora variationer i landet och många patienter får inte optimal behandling vilket leder till onödigt lidande. Genom att följa Läkemedelsverkets nya rekommendationer kan man avsevärt förbättra prognos och livskvalitet genom att tidigare fånga upp, korrekt diagnostisera och behandla patienter med hjärtsvikt. Vid misstänkt hjärtsvikt kan analys av natriuretiska peptider i många fall tidigt utesluta diagnosen. Vid förhöjt värde bör den fortsatta utredningen påskyndas, vilket bidrar till att korrekt behandling kan sättas in tidigare. Strukturerat omhändertagande på hjärtsviktsmottagning efter sjukhusvård har visats vara en mycket viktig åtgärd eftersom den minskar sjukligheten och förlänger överlevnaden. Icke-farmakologisk behandling är betydelsefull varför de nya riktlinjerna. innefattar råd om kost, motion och livsföring. Det finns flera grupper av läkemedel som minskar sjukligheten och behovet av sjukhusvård samt förlänger överlevnaden vid hjärtsvikt: betablockerare, ACE-hämmare, angiotensinreceptorblockerare (ARB), samt aldosteronantagonister. ACE-hämmare och betablockerare utgör basbehandling. ARB och aldosteronantagonister har fått en stärkt position i behandlingen baserat på ny dokumentation. Hos patienter med breddökade QRS-komplex som, trots väl genomförd läkemedelsbehandling, har kvarstående måttliga till svåra hjärtsviktssymtom, bör man ta ställning till behandling med biventrikulär pacemaker (CRT). Denna behandling som synkroniserar kamrarnas arbete, kan minska hjärtsviktspatientens symtom och sjuklighet, samt förlänga överlevnaden. Inledning Målet med behandling av kronisk hjärtsvikt är att förbättra patientens livskvalitet genom att minska symtom och funktionsnedsättning. Ett annat mål är att uppnå ökad livslängd. Behandlingen baseras på tre principer; strukturerat omhändertagande genom hela vårdkedjan, icke-farmakologisk behandling respektive farmakologisk behandling. Bakomliggande orsaker skall identifieras och åtgärdas. Detta kan till exempel innebära operation av klaffel eller behandling av arytmier. Andra samtidiga sjukdomar som kan påverka hjärtsvikt såsom kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), hypertoni, diabetes mellitus, infektioner, anemi, tyreoidearubbning och alkoholmissbruk skall identifieras och behandlas. Epidemiologi Prevalensen av hjärtsvikt i befolkningen uppskattas till 2 3 %. Förekomsten av asymtomatisk systolisk vänsterkammardysfunktion är av samma storleksordning. Förekomsten av hjärtsvikt ökar påtagligt med åldern och upp till tio procent av personer över 80 år har symtomgivande hjärtsvikt. Ända upp i de högsta åldrarna dominerar männen bland de sjukhusvårdade patienterna med hjärtsvikt. Medelåldern för hjärtsviktspatienter är ungefär 75 år. Hjärtsvikt är en av de kvantitativt vanligaste diagnoserna inom sjukvården. Prognos Hjärtsvikt, oavsett bakomliggande orsak, är ett allvarligt tillstånd med hög mortalitet. Livskvaliteten är nedsatt i större utsträckning än vid andra kroniska sjukdomar. Före introduktionen av modern hjärtsviktsbehandling var dödligheten cirka 5 10 % per år vid lindrig hjärtsvikt. Prognosen försämras med ökande svårighetsgrad av svikten. Dödligheten bland de sjukaste patienterna var minst 40 50 % per år. Eftersom asymtomatisk systolisk vänsterkammardysfunktion ofta utvecklas till hjärtsvikt är också detta tillstånd förenat med dålig prognos med en årlig dödlighet på cirka 5 % utan adekvat behandling. Prognosen är således i många fall sämre än för flera vanliga cancersjukdomar. Tidig och korrekt diagnostik, optimal omsorg och behandling kan dock förbättra prognosen och livskvaliteten påtagligt. Etiologi De vanligaste orsakerna till hjärtsvikt är ischemisk hjärtsjukdom och hypertoni som tillsammans orsakar ungefär 75 % av alla fall av hjärtsvikt. Hjärtsvikt kan utvecklas långsamt med en period med asymtomatisk vänsterkammardysfunktion som vid hypertoni och klaffel eller hastigt som vid hjärtinfarkt. Klaffel utgör en relativt ovanlig, men viktig orsak till hjärtsvikt, eftersom det kan finnas möjlighet till kirurgisk Information från Läkemedelsverket 1:2006 7
Behandlingsrekommendation behandling. Andra orsaker till hjärtsvikt är hjärtmuskelsjukdomar (kardiomyopatier), takyarytmier, diabetes och tyreoidearubbningar. Det är viktigt att ställa en korrekt etiologisk diagnos vid hjärtsvikt för att ge möjlighet att behandla underliggande tillstånd. Tillstånd vilka, förutom hjärtkärlssjukdom, kan utlösa eller förvärra hjärtsvikt anges i Faktaruta 1. Patofysiologi Faktaruta 1. Faktorer som kan utlösa eller försämra hjärtsvikt Bristfällig följsamhet till ordinerad behandling Anemi Infektion Tyreoidearubbningar Alkohol Arytmi Lungsjukdomar såsom KOL Lungembolism Behandling med NSAID och andra läkemedel som t.ex. vissa cytostatika Nedsatt hjärtfunktion medför minskad slagvolym och hjärtminutvolym vilket påverkar kardiovaskulära reflexer. Därvid aktiveras neurohormonella mekanismer framför allt det sympatiska nervsystemet och renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS). Detta leder till utveckling och progression av hjärtsviktssyndromet genom salt- och vätskeretention, hypertrofi och/eller dilatation av hjärtmuskeln, proliferation av interstitiell bindväv, ökat perifert kärlmotstånd, nedsatt vävnadsmetabolism, påverkan på koronarblodflödet och myocyterna samt celldöd vilket ytterligare försämrar hjärtsvikten. Diagnostiska kriterier Hjärtsvikt kan praktiskt definieras utifrån följande tre kriterier varav åtminstone de två första skall vara uppfyllda. 1. Symtom på hjärtsvikt (i vila eller under arbete). 2. Objektiva tecken på hjärtdysfunktion, systolisk och/eller diastolisk (i vila). 3. Klinisk förbättring efter behandling av hjärtsvikt (i de fall diagnosenär osäker). Typer av hjärtsvikt Hjärtsvikt kan orsakas av systolisk eller diastolisk dysfunktion. Oftast förekommer dessa tillstånd samtidigt. Vid hjärtsvikt orsakad av övervägande diastolisk dysfunktion, dvs. när återfyllnaden av hjärtat är påverkad, kan patienterna ha typiska symtom och/eller kliniska tecken på hjärtsvikt trots normal eller nästan normal ejektionsfraktion. Med asymtomatisk nedsättning av den systoliska eller diastoliska funktionen menas en med objektiva mätmetoder påvisad störning av hjärtats arbete utan samtidiga symtom. Symtom och kliniska fynd vid hjärtsvikt Diagnosen hjärtsvikt förutsätter symtom och kliniska fynd. Inget enskilt symtom eller fynd är patognomont för hjärtsvikt. Symtom är ett subjektivt illabefinnande, t.ex. svullna ben och andnöd, till skillnad från kliniska fynd som innebär objektiva uttryck för sjukdom t.ex. lungrassel eller ödem. En noggrann värdering krävs därför av såväl anamnes som kliniska fynd (Faktaruta 2). De symtom som diagnosen grundar sig på är oftast andfåddhet och trötthet. Symtom är viktiga för styrning av behandlingsintensiteten. Symtomen bör därför beskrivas noga och gärna objektiviseras med något mätinstrument för att behandlingseffekterna skall kunna värderas bättre. Symtomspecifik värdering exempelvis av trötthet, kan göras med instrument som beskriver intensiteten och karaktären av symtomen. Skattning av ansträngningsrelaterade symtom kan med fördel göras med hjälp av VAS- eller Borgskalan. Objektiva mätmetoder Det finns ett antal objektiva mätmetoder för att bedöma hjärtats systoliska och diastoliska funktion. Ekokardiografi är den mest använda metoden, och är tillräckligt bra för att diagnostisera de flesta tillstånd. Vid nedsatt eko-fönster eller vid speciella frågeställningar som vid komplicerade klaffel eller andra strukturella defekter bör MR övervägas. Mätning av ejektionsfraktionen (EF) är den mest använda mätmetoden för bedömning av den systoliska funktionen. EF är slagvolymen dividerad med den diastoliska volymen. Den är normalt över 50 % och beroende av flera faktorer med en relativt betydande variabilitet intra- och interindividuellt liksom över tid. EF kan graderas enligt följande: Normal EF: > 50 % Lätt nedsatt EF: 40 49 % Måttligt nedsatt EF: 30 39 % Uttalat nedsatt EF: < 30 %. Det har visat sig praktiskt att indela den diastoliska funktionen i en fyrgradig skala. 1. Normal 2. Relaxationsstörning (lindrig) 3. Pseudonormal (måttlig) 4. Restriktiv (svår) Vid alla grader av nedsättning av diastolisk funktion föreligger störd och förlängd relaxation, således även vid pseudonormal och restriktiv störning, men vid de två sistnämnda är relaxationsstörningen maskerad vid eko/dopplerundersökning. Vid nedsatt systolisk funktion föreligger oftast även störningar av den diastoliska funktionen. Klassificering utifrån EF, mätning av vänsterkammarvolym och syreupptag vid arbetsprov belyser hjärtsvikt på olika sätt. Dessa metoder ger var för sig oberoende prognostisk information. 8 Information från Läkemedelsverket 1:2006
Behandlingsrekommendation Faktaruta 2. Symtom och kliniska fynd vid hjärtsvikt Symtom Kliniska fynd Andfåddhet i vila eller vid ansträngning Trötthet Nattlig hosta Nattlig dyspné Nykturi Aptitlöshet samt illamående Nedstämdhet Smärtor inklusive buksmärtor Psykiska besvär såsom koncentrationssvårigheter Rassel över lungorna Perifera ödem Takykardi Halsvenstas Hepatomegali Takypné Tredje eller fjärde hjärtton ( galopprytm ) Perifer cyanos/kyla Pleuravätska Ascites Symtomen kan vara atypiska och svårtolkade speciellt hos kvinnor, äldre, överviktiga personer samt patienter med lungsjukdomar. Funktionsbedömning Hjärtsvikt kan graderas i fyra klasser enligt New York Heart Association (NYHA): Grad NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV Klinisk bild Nedsatt vänsterkammarfunktion utan symtom. Symtom vid mer än måttlig ansträngning. Symtom vid lätt till måttlig ansträngning (från gång i lätt uppförsbacke till av- och påklädning). Symtom i vila. Ökande symtom vid minsta aktivitet. Individer i denna funktionsgrupp är sängliggande större delen av tiden. Natriuretiska peptider Analys av plasmakoncentrationerna av de natriuretiska peptiderna brain natriuretic peptide (BNP) och n-terminal-pro-brain natriuretic peptide (NTproBNP) underlättar diagnostiken vid misstanke om hjärtsvikt. Dessa biomarkörer ska dock inte användas isolerat, utan i kombination med klinisk bedömning. Det största diagnostiska värdet ses hos patienter med obehandlad misstänkt hjärtsvikt och hos dessa har BNP och NT-proBNP ett högt negativt prediktivt värde och den diagnostiska nyttan är framför allt att utesluta hjärtsvikt. Vid akut dyspné talar ett BNP < 100 ng/l (med Biosite Diagnostics metod) eller ett NT-proBNP < 300 ng/l (med Roche Diagnostics metod) starkt emot hjärtsvikt. Vid högre värden är sannolikheten för hjärtsvikt relativt hög, men diagnosen måste konfirmeras med ekokardiografi. Lämpliga beslutsgränser inom öppenvården är fortfarande ej definierade på grund av den stora variabiliteten med hänsyn till kön och ålder. Tillsvidare rekommenderas att man inom öppenvården använder metodernas övre referensvärden som beslutsgränser, eller i tveksamma fall konsulterar specialist. Diagnostik vid misstänkt hjärtsvikt Initial utredning vid misstänkt hjärtsvikt innefattar anamnes, status, EKG, samt mätning av natriuretisk peptid (BNP eller NT-proBNP)(Figur 1). Vid avsaknad av kliniska fynd, normalt EKG och normala nivåer av natriuretisk peptid är hjärtsvikt osannolik och andra orsaker bör i första hand övervägas. Symtom, som liknar de vid hjärtsvikt kan förekomma vid många sjukdomstillstånd (Faktaruta 3). Faktaruta 3. Viktiga differentialdiagnoser vid utredning av hjärtsvikt Lungsjukdomar, särskilt KOL Övervikt Myokardischemi utan angina pectoris Lungemboli Sömnapné Information från Läkemedelsverket 1:2006 9
Behandlingsrekommendation Vid kvarstående misstanke pga. patologiskt EKG och förhöjda nivåer av natriuretisk peptid bör patienten utredas vidare med i första hand ekokardiografi. Vid hjärtsviktdiagnos bör grad och typ av funktionsnedsättning samt etiologi noggrant värderas. Anamnestiskt bör man lägga speciell vikt på tidigare hjärt-kärlsjukdom inklusive hypertoni och perifer ateroskleros, lungsjukdom och diabetes mellitus. Kliniskt betydelsefull klaffsjukdom bör uteslutas. Laboratorieundersökningar bör i övrigt omfatta: Hb, LPK, CRP, elektrolyter, lever-, njur- och tyreoideafunktion samt p-glukos. Lungröntgen/spirometri behöver göras vid misstanke om samtidig lungsjukdom. Vårdnivå Patienter med hjärtsvikt är vanliga och många patienter med hjärtsvikt kan skötas i primärvården. Man bör i vissa fall överväga remiss till kardiologisk specialistvård (Faktaruta 4). Många patienter bör efter kardiologbedömning kunna återremitteras till sin primärvårdsläkare. Hjärtsviktsmottagning Hos patienter som vårdats på sjukhus för kronisk hjärtsvikt medför uppföljning på hjärtsviktsmottagning minskad morbiditet och mortalitet (Evidensgrad 1). Bland fördelarna med hjärtsviktsmottagningar märks bättre motiverade och informerade patienter vilket leder till förbättrad egenvård, följsamhet till behandling och förbättrad livskvalitet. Patienter som krävt sjukhusvård pga. försämrad hjärtsvikt bör följas upp på hjärtsviktsmottagning och stabiliseras före återremittering till primärvården (Rekommendationsgrad A). Patienter med symtomgivande hjärtsvikt i primärvården bör kunna erbjudas bedömning (se ovan) på hjärtsviktsmottagning. Hjärtsviktsmottagningar, liksom sjukhusavdelning där hjärtsviktspatienter vårdas, bör bemannas av läkare med kompetens inom hjärtsviktsområdet och specialutbildade hjärtsviktssjuksköterskor. Organisation och lokalisation av enheterna bör anpassas till lokala förhållanden. Lämpliga uppgifter beskrivs i Faktaruta 5. Figur 1. Diagnostisk algoritm vid hjärtsvikt modifierad efter ESC:s riktlinjer. Faktaruta 4. Exempel på situationer när remittering till specialistvård såsom invärtesmedicinare/ hjärtspecialist/hjärtsviktsmottagningar bör övervägas Unga patienter Osäker diagnos och/eller etiologi Instabil hjärtsvikt Terapirefraktära tillstånd Allvarliga arytmier Misstanke om primära klaffel Ischemisk hjärtsjukdom där intervention kan bli aktuell Allvarligt nedsatt njurfunktion Symtomatisk hypotension Annan komplicerande sjukdom, t.ex. insulinbehandlad diabetes mellitus. 10 Information från Läkemedelsverket 1:2006
Behandlingsrekommendation Faktaruta 5. Lämpliga uppgifter för en hjärtsviktsmottagning Verifiera diagnos Optimera och utvärdera medicinsk behandling Funktionsdiagnostik Information och utbildning av patienter och anhöriga: anpassad livsstil anpassad fysisk aktivitet symtommonitorering för tidig detektion av förändringar t.ex. viktökning pga. vätskeretention flexibel diuretikabehandling Tidig uppföljning efter sjukhusvård Tät uppföljning av patienter med svår hjärtsvikt Initiera: vårdprogram i samarbete med andra vårdgivare regelbunden utbildning kvalitetsuppföljning Utgöra kompetens- och forskningscentrum Vara remiss och rådgivningsinstans för primär- och slutenvård. Hälsoekonomi Den största kostnaden för behandling av hjärtsvikt utgörs av sjukhusvård (cirka 70 %). Åtgärder som minskar behovet av sjukhusvård är oftast kostnadseffektiva. Följande åtgärder har samtliga visats leda till minskat behov av sjukhusvård: Behandling med ACE-hämmare, betablockerare, angiotensinreceptorblockerare (ARB), aldosteronantagonister, resynkronisering med biventrikulär pacemaker (Cardiac Resynchronisation Therapy, CRT) och implanterbar defibrillator (IntraCardiac Defibrillator, ICD), fysisk träning samt uppföljning på hjärtsviktsmottagning. Icke-farmakologisk behandling Patienter med hjärtsvikt bör erbjudas anpassad fysisk träning. Dessutom bör patienter och deras anhöriga få information och utbildning om sjukdomen och vid behov erhålla psykosocialt stöd. Det finns även goda skäl att, trots att vetenskapliga belägg i vissa fall saknas, ge råd om livsföring (Faktaruta 6). Faktaruta 6. Fysisk aktivitet och träning (Rekommendationsgrad B) Fysisk aktivitet och träning Råd om regelbunden fysisk aktivitet och deltagande i anpassad träning bör erbjudas till alla patienter i NYHA II III. Sjukgymnast bör konsulteras för uppläggning av individbaserat träningsprogram. Träningsprogrammet kan omfatta såväl konditionsträning som perifer muskelträning eller träning i varmvattenbassäng. Vaccinationer (Rekommendationsgrad B) Vaccinationer Årlig vaccination mot influensa rekommenderas till alla patienter med hjärtsjukdom. De bör dessutom ges en grundvaccination med pneumokockvaccin. Livsstilsråd (Rekommendationsgrad D) Kost Hjärtsviktsspecifik kost finns ej men näringstillskott rekommenderas vid kakexi. Små portioner kan vara en fördel, liksom att kost som leder till förstoppning undviks. Salt och vätskeintag Regelbunden viktkontroll är av värde för att upptäcka tendens till vätskeretention. Värdet av saltrestriktion är inte utrett men överdrivet vatten- och saltintag bör undvikas. Rökning Rökstopp. Alkohol Stora mängder alkohol kan inducera och förvärra hjärtsvikt. Måttligt intag, t.ex. en till två glas vin/dag, är sannolikt inte skadligt. Sexuell aktivitet Individuellt anpassad rådgivning. Resor Effekter av ändrad diet kan ge diarré varför effekter på vätskebalansen bör beaktas särskilt vid behandling med ACE-hämmare och ARB. Information från Läkemedelsverket 1:2006 11
Behandlingsrekommendation Farmakologisk behandling Aktuella läkemedel De läkemedel som har visats minska sjukligheten och förlänga överlevnaden vid systolisk vänsterkammardysfunktion med eller utan hjärtsvikt är sådana som hämmar aktiveringen av de neuroendokrina systemen, dvs. betablockerare, ACE-hämmare, ARB och aldosteronantagonister. I de studier som genomförts har sammantaget ingen skillnad i behandlingseffekt påvisats mellan kvinnor och män. Behandling med dessa läkemedel blir i allmänhet livslång. Läkemedel som enbart påverkar hemodynamiken utan att långsiktigt hämma den neuroendokrina aktiveringen kan ge symtomatisk lindring men har i allmänhet osäkra effekter på mortaliteten. Patienter med asymtomatisk systolisk vänsterkammardysfunktion Utan känd hjärtinfarkt Patienter med påvisad måttligt till uttalat nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion utan tidigare känd infarkt bör behandlas med ACE-hämmare (Rekommendationsgrad A, Faktaruta 7). Efter hjärtinfarkt Behandling med ACE-hämmare (Rekommendationsgrad A) och betablockerare (Rekommendationsgrad B, Faktaruta 8) påbörjas så snart som möjligt. Patienter med kronisk hjärtsvikt och systolisk vänsterkammardysfunktion med eller utan genomgången hjärtinfarkt Lätt hjärtsvikt (NYHA II) Vid måttligt till uttalat nedsatt systolisk funktion av vänster kammare med lätta sviktsymtom ges såväl ACE-hämmare (Faktaruta 7) som betablockerare (Faktaruta 8) (Rekommendationsgrad A). Behandlingen inleds vanligen med en ACE-hämmare (Rekommendationsgrad A) men baserat på den kliniska bilden kan behandlingen i vissa fall påbörjas med betablockerare (Rekommendationsgrad B). Om patienten har symtom som tyder på vätskeretention ges även loopdiuretika. Vid ACE-hämmareintolerans (vanligen hosta, mer sällan angioödem) kan ARB i stället ges (Rekommendationsgrad A, Faktaruta 9). Efter symtomförbättring bör diuretikadosen minskas med målsättning att diuretika sätts ut. Måttlig till svår hjärtsvikt: (NYHA III IV) Loopdiuretika ges vid symtom och/eller tecken på vätskeretention (Rekommendationsgrad B). Efter symtomförbättring bör diuretikadosen minskas med målsättningen att diuretikabehandlingen på sikt sätts ut. Standardbehandling utgörs av ACE-hämmare (Rekommendationsgrad A, Faktaruta 7) och betablockerare (Rekommendationsgrad A, Faktaruta 8). Behandlingen inleds oftast med en ACE-hämmare (Rekommendationsgrad A) men baserat på den kliniska bilden kan behandlingen påbörjas med betablockerare (Rekommendationsgrad B). Betablockerare sätts dock först in när hjärtsvikten har stabiliserats och eventuell vätskeretention har behandlats. Vid ACE-hämmareintolerans (vanligen hosta, mer sällan angioödem) kan ARB i stället ges (Rekommendationsgrad A, Faktaruta 9). Om patienten efter uppnådda måldoser av ACEhämmare och betablockerare, har kvarstående måttliga eller uttalade hjärtsviktsymtom bör tilläggsbehandling ske med antingen ARB (Rekommendationsgrad B, Faktaruta 9) eller aldosteronantagonisten spironolakton (Rekommendationsgrad B, Faktaruta 10). Vid fortsatta symtom läggs till det alternativ som ej valts i första hand (Rekommendationsgrad B). Om hormonella biverkningar av spironolakton uppkommer kan eplerenon ges (Rekommendationsgrad D, Faktaruta 10). Vid denna typ av kombinationsbehandling bör s-kalium och s-kreatinin noggrant följas, särskilt hos äldre, pga. risk för hyperkalemi och njurinsufficiens. Vid uppkomst av sådana sidoeffekter reduceras i första hand dosen av endera eller båda läkemedlen, i andra hand utsätts ett eller båda läkemedlen. Kvarstående symtom (NYHA III IV) trots ovanstående behandling Medicinteknisk behandling Patienter med funktionsklass NYHA III IV trots ovanstående omfattande behandling kan vara aktuella för CRT med eller utan ICD eller hjärttransplantation (se särskilt avsnitt). Farmakologisk behandling då medicinteknisk behandling inte är aktuell Digoxin kan prövas för symtomlindring (Rekommendationsgrad B), men huvudindikationen är förmaksflimmer (Rekommendationsgrad D). Serumkoncentrationen bör följas upp när behandlingen har stabiliserats. Behandling med digoxin och diuretika bör fortlöpande omprövas. Kvarstående symtomförbättring bör föranleda försök till dosreduktion av diuretika. Vid uttalad dyspné kan behandling med långtidsverkande nitrater prövas (Rekommendationsgrad D). Patienter med hjärtsvikt i det omedelbara efterförloppet av hjärtinfarkt Diuretika ges vid vätskeretention. Efter symtomförbättring bör diuretikadosen minskas med målsättningen att sättas ut. Standardbehandling utgörs av ACE-hämmare (Rekommendationsgrad A, Faktaruta 7). Vid ACE-hämmareintolerans (vanligen hosta, mer sällan angioödem) bör ARB ges (Rekommendationsgrad B, Faktaruta 9), som har jämförbara effekter med ACE-hämmare i denna situation. 12 Information från Läkemedelsverket 1:2006
Behandlingsrekommendation Faktaruta 7 Behandling med ACE-hämmare Dosering av ACE-hämmare med dokumenterad effekt på sjuklighet och överlevnad vid hjärtsvikt och/eller nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion. Måldos eftersträvas. Startdos (mg) Måldos (mg) Kaptopril 6,25 2 3 50 2 3 Enalapril 2,5 5 2 10 2 Lisinopril 2,5 5 1 20 1 Ramipril 1,25 1 5 2, (10 1) Trandolapril 0,5 1 4 1 Dosen dubbleras varje till varannan vecka med kontroll av s-kreatinin och s-kalium. Om patienten är under noggrann kontroll kan dosökningen ske oftare. Faktaruta 8 Behandling med betablockerare Dosering av betablockerare med dokumenterad effekt på sjuklighet och överlevnad vid hjärtsvikt och/eller nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion. Måldos eftersträvas. Betablockerare Startdos (mg) Dossteg (mg) Måldos (mg) Bisoprolol 1,25 1 2,5 3,75 5 7,5 10 1 10 1 Karvedilol 3,125 2 6,25 12,5 25 2 25 2 Metoprololsuccinat 12,5 1 vid NYHA (25) 50 100 200 1 200 1 III IV 25 mg 1 vid NYHA II Doserna ökas med en till fyra veckors mellanrum under kontroll av hjärtfrekvens och blodtryck. Om patienten är under noggrann kontroll kan dosökningen ske oftare. Avvikelser från titreringsschemat styrs utifrån symtomgivande hypotension och bradykardi. Faktaruta 9 Behandling med ARB Dosering av ARB med väl dokumenterad effekt på sjuklighet och överlevnad vid hjärtsvikt och/eller nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion. Måldos eftersträvas. Startdos (mg) Måldos (mg) Kandesartan 4 8 1 32 1 Valsartan 20 2 160 2 Dosen dubbleras varje till varannan vecka med kontroll av s-kreatinin och s-kalium. Om patienten är under noggrann kontroll kan dosökningen ske oftare. Faktaruta 10 Behandling med aldosteronantagonister Dosering av aldosteronantagonister med väl dokumenterad effekt på sjuklighet och överlevnad vid hjärtsvikt och/eller nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion. Måldos eftersträvas. Aldosteronantagonister Startdos (mg) Måldos (mg) Eplerenon Vid postinfarktsvikt (NYHA II IV) 25 1 50 1 efter 4 veckor Spironolakton Vid måttlig till svår svikt, NYHA III IV 25 1 50 1 efter 8 veckor om ingen förbättring. Minskad dos vid hyperkalemi eller kreatininstegring Kontroll av s-kreatinin och s- kalium efter fyra till sex dagar, därefter varje vecka tills stabila nivåer föreligger. Information från Läkemedelsverket 1:2006 13
Behandlingsrekommendation Om patienten har nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion och inte redan av andra skäl behandlas med betablockerare bör även en sådan sättas in (Rekommendationsgrad B, Faktaruta 8). Hos dessa patienter bör också aldosteronantagonisten eplerenon sättas in (Rekommendationsgrad B, Faktaruta 10). Symtomatisk hjärtsvikt med bevarad systolisk funktion samt hjärtsvikt med diastolisk dysfunktion Hjärtsvikt med bevarad systolisk funktion respektive hjärtsvikt med diastolisk dysfunktion är inte synonyma begrepp eftersom den förra diagnosen inte kräver påvisande av diastolisk funktionsstörning. Kunskapen om hur hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion skall diagnostiseras och behandlas är begränsad. Studier visar att 35 40 % av sjukhusvårdade patienter med hjärtsvikt har bevarad ejektionsfraktion. Kvinnor samt äldre patienter är vanligare inom denna grupp. Bakomliggande hypertoni är en vanlig orsak till dessa tillstånd. Patienter med hjärtsvikt och bevarad ejektionsfraktion, i likhet med patienter med nedsatt ejektionsfraktion, har ökad risk för kardiovaskulär död samt återkommande behov av sjukhusvård. Dessa patienter är också särskilt känsliga för förmaksflimmer. Behandling av patienter med hjärtsvikt och bevarad ejektionsfraktion baseras framför allt på mindre studier, ofta inriktade på funktion eller symtombegränsning. Följande rekommendationer kan ges: ARB i hög dos kan minska behov av sjukhusvård (Rekommendationsgrad A). Betablockerare kan ges för att minska behov av sjukhusvård (rekommendationsgrad B) samt för att sänka hjärtfrekvens och därmed förlänga diastole (Rekommendationsgrad B). ACE-hämmare kan förbättra relaxationen (Rekommendationsgrad D). Verapamil kan användas på samma indikation (Rekommendationsgrad D). Diuretika kan användas vid vätskeretention (Rekommendationsgrad D) (dosen omprövas kontinuerligt). Medicinteknisk behandling Basen för all medicinteknisk behandling är en pågående optimal läkemedelsbehandling. Resynkroniseringsbehandling med biventrikulär pacing (CRT) CRT är en ny behandlingsmöjlighet för utvalda patienter med måttlig till uttalad hjärtsvikt vilken minskar symtom, morbiditet och mortalitet (Evidensgrad 1). CRT bör erbjudas till patienter med måttliga till svåra symtom (NYHA III IV) med sinusrytm, QRS 120 msek och ejektionsfraktion < 35 % (Rekommendationsgrad A). Behandling med implanterbar defibrillator (ICD) Sekundärprofylaktisk indikation För att förbättra överlevnaden bör ICD ges till hjärtsviktspatienter som överlevt hjärtstopp eller haft påvisad kammartackykardi (Rekommendationsgrad A). Primärprofylaktisk indikation ICD kan övervägas till patienter som har haft hjärtinfarkt för mer än 40 dagar sedan, har ejektionsfraktion < 35 % och är utan annan samtidig sjukdom som innebär en nedsatt överlevnad till under ett till två år (Rekommendationsgrad A). Hjärttransplantation Hjärttransplantation, och i förekommande fall hjärtpump, är etablerade behandlingsformer för patienter med mycket svår hjärtsvikt med kort förväntad överlevnad som uppfyller accepterade kriterier för detta. Hjärttransplantation är endast aktuell där inga andra, medicinska eller kirurgiska, behandlingsalternativ återstår. För patienter i NYHA IV som utreds inför hjärttransplantation bör även ICD och CRT övervägas. Antiarytmisk behandling vid kronisk hjärtsvikt Förmaksflimmer Hög kammarfrekvens kan utlösa och orsaka hjärtsvikt. Vid hjärtsvikt med förmaksflimmer bör man sikta på att återställa sinusrytm alternativt eftersträva effektiv frekvensreglering under arbete och vila. Frekvensreglering vid förmaksflimmer bör ske med betablockerare (Rekommendationsgrad A). Om denna behandling ej är tillräcklig kan digoxin läggas till (Rekommendationsgrad A). I akuta situationer med hög kammarfrekvens och dålig systolisk funktion är digoxin förstahandsmedel. Patienter med kvarstående symtom eller där man inte uppnår effektiv frekvensreglering bör hänvisas till hjärtspecialist för ställningstagande till utökad farmakologisk behandling med t.ex. amiodaron eller annan behandling som t.ex. His ablation efter pacemakerinläggning. Kammararytmier Ventrikulära arytmier är vanliga i samband med hjärtsvikt. Behandling med ACE-hämmare/ARB, aldosteronantagonister och betablockerare vid hjärtsvikt har visat minskad risk för plötslig död. Det föreligger ingen indikation för rutinmässig behandling med specifika antiarytmika då sådan behandling har visats medföra ökad dödlighet pga. proarytmisk effekt och reducerad hjärtfunktion (Rekommendationsgrad A). Patienter med hjärtsvikt och symtomgivande ventrikulära arytmier bör bedömas av hjärtspecialist. 14 Information från Läkemedelsverket 1:2006
Behandlingsrekommendation Antikoagulantia och trombocythämmare vid hjärtsvikt Det finns inga övertygande prospektiva studier som visar skyddande effekt av antikoagulantia hos patienter med sinusrytm och hjärtsvikt. Sviktpatienter med förmaksflimmer bör däremot antikoagulantiabehandlas (Rekommendationsgrad A). Acetylsalicylsyra kan minska behandlingseffekten av ACE-hämmare. Hos patienter med terapiresistent hjärtsvikt av ischemisk genes bör därför behandling med acetylsalicylsyra omvärderas. Dessa patienter kan istället behandlas med antikoagulantia (Rekommendationsgrad A). Äldre Patienter över 80 år är underrepresenterade i de stora hjärtsviktstudierna. I de studier där man särskilt analyserat data från äldre patienter har man inte funnit att behandlingseffekten påverkats av åldern. Bristfällig diagnostik samt underbehandling med ACE-hämmare och betablockerare är vanligt hos äldre. Äldre patienter har ofta många samtidiga sjukdomar och polyfarmaci vilket försvårar diagnostiken och ökar risken för läkemedelsbiverkningar. Med tanke på de stora behandlingsvinsterna av modern hjärtsviktsterapi bör denna prioriteras högt och övrig terapi omprövas. Om läkemedel titreras varsamt, läkemedelsdoser anpassas och patienten följs noggrant går det för det mesta att genomföra rekommenderad kombinationsbehandling även till mycket gamla patienter med hjärtsvikt. Palliativ omvårdnad Samma synsätt som genomsyrar god palliativ cancervård bör också omfatta den palliativa hjärtsviktsvården där syftet inte är att förlänga livet. Om möjligt bör den svårt sjuke patienten erbjudas avancerad sjukvård i hemmet som alternativ till sjukhusvård. Ambitionen måste vara att på alla sätt optimera patientens symtomlindring. Detta kan innebära reducerad eller avslutad basbehandling och insättning av symtomlindrande läkemedel som morfin, bensodiazepiner, loop-diuretika och oxygen. Kvalitetsgradering av evidens (efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels). 1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c Allt eller intet uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c Utfallsstudier ( Outcomes Research ) 3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5 Information från Läkemedelsverket 1:2006 15
Behandlingsrekommendation Deltagarlista Deltagarnas jävsförhållanden finns återgivna på Läkemedelsverkets webbplats, www.mpa.se.. Senior expert Jane Ahlqvist Rastad Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent Bert Andersson Hjärtmottagningen Blå stråket 3 SU/Sahlgrenska 413 45 Göteborg Professor Björn Beermann Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Docent Claes-Håkan Bergh Kardiologi SU/Sahlgrenska 413 45 Göteborg Assistent Kristina Bergström Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Professor Kurt Boman Medicin-Geriatrik kliniken Skellefteå lasarett 931 86 Skellefteå Projektsamordnare Christina Brandt Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Sjukgymnast, Med Dr Åsa Cider Sjukgymnastiken SU/Sahlgrenska 413 45 Göteborg Professor Ulf Dahlström Kardiologkliniken Univ sjukhuset 581 85 Linköping Docent, överläkare Magnus Edner Medicinkliniken Danderyds sjukhus 182 88 Danderyd Docent Inger Ekman Sahlgrenska Akademin vid Göteborgs Universitetet Vårdvetenskapliga fakulteten Box 457 405 30 Göteborg Alexandra Fleetwood InVivo Communications Invices AB Engelbrektsplan 2 Box 3104 103 62 Stockholm Med dr Lennart Forslund Läkemedelsverket Box 26 751 03 Uppsala Överläkare Inger Hagerman Hjärtkliniken M52 Karolinska Univ sjukhuset, Huddinge 141 86 Stockholm Med dr Anders Halling Lyckeby Vårdcentral Källevägen 12 371 62 Lyckeby Docent, bitr öl Tomas Jernberg Hjärtkliniken Karolinska Univ sjukhuset, Huddinge 141 86 Huddinge Distriktsläkare Tomas Kanter VC Anderslöv Sjukhemsvägen 11 231 70 Anderslöv Docent, överläkare Bodil Lernfelt Geriatriska kliniken SU/Östra 416 85 Göteborg Överläkare Cecilia Linde Hjärtkliniken Karolinska Univ sjukhuset, Solna 171 76 Stockholm 16 Information från Läkemedelsverket 1:2006
Behandlingsrekommendation Distriktsläkare Claes Lundgren AHS-Viool Skellefteå lasarett 931 86 Skellefteå Reservelæge Urd Lynge Kielgast Institut for Rationel Farmakoterapi Lægemiddelstyrelsen Axel Heides Gade 1 2300 København S. Danmark Överläkare Inger Meijer-Carlsson Kardiologkliniken Södersjukhuset 118 83 Stockholm Överläkare Magnus Peterson Medicinkliniken Sjukhuset i Lidköping 531 85 Lidköping Professor Annika Rosengren Medicinkliniken SU/Östra 416 85 Göteborg Professor Lars Rydén Hjärtkliniken Karolinska Univ sjukhuset, Solna 171 76 Stockholm Professor Karin Schenck-Gustafsson Hjärtkliniken Karolinska Univ sjukhuset,solna 171 76 Stockholm Professor Karl Swedberg Medicinkliniken SU/Östra 416 85 Göteborg Sjuksköterska, docent Anna Strömberg Kardiologiska kliniken Linköpings Univ sjukhus 581 85 Linköping Professor Anders Waldenström Kardiologen/Hjärtcentrum Norrlands Univ sjukhus 901 85 Umeå Ass prof Ronnie Willenheimer Kardiologkliniken Univ sjukhuset MAS 205 02 Malmö Docent, överläkare Gerhard Wikström Kardiologkliniken Akademiska sjukhuset 751 85 Uppsala Information från Läkemedelsverket 1:2006 17
Bakgrundsdokumentation Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas enskilda manuskript, vilka har redigerats av Karl Swedberg och Ronnie Willenheimer. Hjärtsviktens epidemiologi Annika Rosengren Definition och förekomst Epidemiologi är läran om sjukdomars förekomst i samhället. Hjärtsvikt är ett syndrom som innefattar typiska symtom och kliniska fynd. Till skillnad från tillstånd med mer distinkt debut, som t.ex. hjärtinfarkt eller stroke, debuterar hjärtsvikt ofta smygande och kan förväxlas med andra sjukdomar, särskilt i början. Det faktum att hjärtsvikt är en sjukdom som vanligen drabbar äldre, som ofta även har andra sjukdomar, försvårar också avgränsningen. Att skatta förekomsten av hjärtsvikt är därför inte helt lätt, men olika beräkningar ger vid handen att mellan 150 000 och 250 000 personer i Sverige har symtomgivande hjärtsvikt. I de länder som finns representerade i Europeiska kardiologföreningen, med en population på över 900 miljoner människor, räknar man med att det finns åtminstone 10 miljoner med symtomgivande hjärtsvikt (1). Baserat på studier där man systematiskt har undersökt förekomst av hjärtsvikt med hjälp av frågeformulär och objektiva metoder kan man uppskatta att ungefär lika många har nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion utan symtom. Varje år insjuknar ytterligare 30 000 personer i Sverige. Hjärtsvikt är den vanligaste orsaken till att personer över 65 år tas in på sjukhus. Epidemiologi vid hjärtsvikt berör: Förekomst av hjärtsvikt i befolkningen Sjukdomar och riskfaktorer associerade med utveckling av hjärtsvikt Prevention Prognos Data som används för att belysa hjärtsviktens epidemiologi baseras huvudsakligen på tre typer av studier (2): Olika väldefinierade befolkningsurval där man antingen gjort tvärsnittsanalyser eller följt upp individerna prospektivt, med avseende på förekomst eller utveckling av kliniska tecken på hjärtsvikt och/eller ekokardiografiska tecken på nedsatt hjärtfunktion. Patienter med känd hjärtsvikt, antingen via register eller där data insamlats i samband med kliniska prövningar. Nationella data av dödlighet och/eller sjukhusvård pga. diagnostiserad hjärtsvikt. Förekomst av hjärtsvikt i befolkningsstudier Förekomsten av typiska symtom och kliniska tecken på hjärtsvikt fann enligt Framinghamstudien efter 34 års uppföljning framgår av Tabell I (3). Livstidsrisken att utveckla hjärtsvikt efter 40 års ålder har beräknats till 21 % för män och 20 % för kvinnor (4) och förblir cirka 20 % under återstående livstid, oberoende av ålder, pga. den med åldern kraftigt stigande incidensen. Femårsrisken i samma studie ökade däremot kraftigt med stigande ålder, från bråkdelar av procent vid 40 och 50 års ålder till cirka 1 % vid 60 års ålder och 8 % vid 80 års ålder. Tabell I. Förekomst av hjärtsvikt i olika åldersintervall Ålder Hjärtsvikt % 50 50 0,8 60 69 2,3 70 79 4,9 > 80 9,1 Först på senare år har det kommit studier där man objektivt har studerat hjärtfunktionen med ekokardiografi. Genomgående visar studierna att hjärtfunktionen kan vara störd utan att det föreligger symtom. Likaledes förekommer ofta symtomatisk hjärtsvikt enligt etablerade kriterier utan att man finner tecken på nedsatt LVEF. I en studie från Skottland undersöktes 1 640 personer i åldrarna 25 till 74 år, i genomsnitt 50 år (5). Systolisk vänsterkammardysfunktion definierat som LVEF 30 % förelåg hos 43 personer, eller 2,9 %. Av dessa var hälften utan symtom. Om man i stället satte gränsen vid LVEF 35 %, vilket är en oftare använd gräns i kliniska studier, hade nästan 8 % nedsatt kammarfunktion. Tre fjärdedelar av dessa hade inga symtom. Nedsatt kammarfunktion var vanligare hos män än hos kvinnor, något som är genomgående även i andra studier. Som i alla andra studier i västerländska populationer var ischemisk hjärtsjukdom och hypertoni de vanligaste bakomliggande orsakerna. En något lägre förekomst fann man i en brittisk primärvårdspopulation, vilket ansågs bero på en lägre förekomst av ischemisk hjärtsjukdom i England jämfört med Skottland (6). I en studie från Rotterdam (7) undersökte man både förekomsten av 18 Information från Läkemedelsverket 1:2006
kliniska symtom på hjärtsvikt och systolisk vänsterkammarfunktion mätt som fractional shortening, hos kvinnor och män mellan 55 och 95 år (i snitt 69 år). Mellan tre och fyra procent hade kliniskt definierad hjärtsvikt, med något varierande kriterier. Förekomsten ökade med stigande ålder, utan skillnader mellan kvinnor och män. Definierat som fractional shortening 25 % var andelen med nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion 5,5 % bland män och 2,2 % bland kvinnor. Således var förekomsten av kliniska tecken på svikt samma för män som för kvinnor medan män, liksom i den skotska studien (5), oftare hade nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion. Bland dem där man både värderat klinik och vänsterkammarfunktion hade endast tio av 35 (29 %) med klinisk svikt systolisk vänsterkammardysfunktion, medan 24 av 60 (40 %) med nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion hade klinik som vid svikt. En finsk studie (8) fann att cirka 8 % av personer mellan 75 och 86 års ålder hade hjärtsvikt och av dem hade endast 28 % nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion. Oftast är hjärtsvikt associerad med dålig pumpförmåga i vänster kammare (systolisk dysfunktion), men på senare år har man blivit alltmer medveten om att störningar i vänsterkammarens fyllnad är bidragande i ett stort antal fall (diastolisk dysfunktion). Medan det är ganska lätt att med ekokardiografiska eller andra metoder få en uppfattning om den systoliska funktionen är diastolisk funktion svårare att diagnostisera och därmed svårare att analysera i epidemiologiska studier. Isolerad systolisk eller diastolisk dysfunktion förekommer sällan och de är inte skilda patofysiologiska fenomen. Man talar ofta om diastolisk dysfunktion vid hjärtsvikt utan nedsatt pumpfunktion i vila men termen hjärtsvikt med bevarad LVEF vinner alltmer insteg. I en hjärtsviktspopulation är LVEF oftare bevarad hos äldre och hos kvinnor. I EuroHeart failure survey (9) screenades 46 788 sjukhusinläggningar och dödsfall på 115 sjukhus i 24 huvudsakligen europeiska länder under åren 2000 och 2001. Av dessa berodde 24 % (n=11327) på hjärtsvikt enligt den definition som hade uppställts i förväg. Hjärtsvikt var huvudorsaken till inläggningen i cirka 40 % av hjärtsviktsfallen. Patienternas medelålder var 71 år och ungefär hälften var kvinnor. Fler kvinnor än män var över 75 år gamla; 51 % jämfört med 30 %. En skattning av vänsterkammarfunktionen var gjord hos drygt 60 % (n=6806) av hjärtsviktspatienterna. Av dessa hade 46 % bevarad systolisk vänsterkammarfunktion (10). Det fanns endast undantagsvis någon skattning av den diastoliska funktionen. De med bevarad systolisk vänsterkammarfunktion var i genomsnitt fyra år äldre och 55 % var kvinnor, jämfört med bara 29 % hos dem med nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion. Något fler, 59 % jämfört med 50 %, hade hypertoni medan ischemisk hjärtsjukdom var vanligare hos dem med nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion (69 % jämfört med 59 %). Efter tolv veckors uppföljning hade något fler dött i gruppen med nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion, 12 % jämfört med 10 %, medan ungefär lika många hade behövt läggas in på nytt (22 % respektive 21 %). Efter justering för ålder, kön, komorbiditet och behandling var oddskvoten för död bland dem med systolisk vänsterkammardysfunktion 1,4 (95 % CI 1,1 1,6). I en studie av 2 042 personer över 45 år (medelålder 62,8 (SD 10,6) år) i Olmsted County, Minnesota (11), fann man att 2,2 % hade symtomatisk hjärtsvikt och av dessa hade 44 % en LVEF över 50 %. Förekomsten av ekokardiografiska tecken på störd systolisk eller diastolisk funktion var dock mycket högre. Sex procent i hela gruppen hade LVEF 50 %, medan så många som 28 % hade någon grad av diastolisk dysfunktion, de flesta dock lindrig. Förekomsten av hjärtsvikt med bevarad LVEF ökade med stigande ålder, och hjärtsvikt var vanligare hos dem med kardiovaskulär sjukdom, diabetes eller systolisk vänsterkammardysfunktion. Även relativt uttalad systolisk vänsterkammardysfunktion förekom ofta utan diagnostiserad hjärtsvikt. Såväl systolisk som diastolisk dysfunktion predikterade sämre prognos. Jämfört med personer med normal diastolisk vänsterkammarfunktion hade även de med mild diastolisk rubbning en oddskvot på 8,3 (3,0 23,1) att avlida under en femårig uppföljning, efter justering för ålder, kön och LVEF. Andra studier har också visat att prognosen vid hjärtsvikt med bevarad LVEF är långtifrån gynnsam (12). Etiologi till hjärtsvikt i olika studier I så gott som alla västerländska populationer är kranskärlssjukdom och hypertoni de dominerande faktorerna bakom hjärtsvikt (3,8,13 15). De förekommer ofta samtidigt. Även om patienten har normalt eller lågt blodtryck vid diagnos kan man inte utesluta hypertoni som bakomliggande faktor eftersom blodtrycket kan ha normaliserats på grund av dålig pumpförmåga. Likaså kan ischemisk hjärtsjukdom inte sällan debutera med svikt utan att patienten haft vare sig hjärtinfarkt eller angina. Olika typer av klaffel förekommer också men i mindre omfattning än tidigare eftersom reumatiska vitier har blivit mindre vanliga. I EuroHeart failure survey (9) var ischemisk hjärtsjukdom, med få undantag, den vanligaste bakomliggande orsaken i nästan alla deltagande länder. Av patienterna hade 39 % någon gång haft hjärtinfarkt, 51 % angina, och sammanlagt hade 68 % någon form av ischemisk hjärtsjukdom. Över hälften hade känd hypertoni, med eller utan samtidig ischemisk hjärtsjukdom, och 27 % hade diabetes. Sex procent hade dilaterad kardiomyopati, utan samtidig känd ischemisk sjukdom eller diabetes. Någon form av mer betydande klaffel förelåg hos 29 %, det vanligaste klaffelet var dock sekundär mitralklaffsinsufficiens. Klaffel som huvudsaklig bakomliggande orsak är ovanligare. I en svensk studie av män som sjukhusvårdats för Information från Läkemedelsverket 1:2006 19
svikt mellan 1970 och 1998 förelåg primära klaffel hos 6 %. Riskfaktorerna för ischemisk hjärtsjukdom och hypertoni är väl kända. Relativt få studier har däremot undersökt hur kardiovaskulära riskfaktorer påverkar risken för hjärtsvikt. I en amerikansk studie (16) identifierades manligt kön (relativ risk RR 1,24), låg utbildning (RR 1,22), inaktivitet (RR 1,23), rökning (RR 1,59), övervikt (RR 1,30), hypertoni (RR 1,40), diabetes (RR 1,85), klaffel (RR 1,46) och ischemisk hjärtsjukdom (RR 8,11) som oberoende riskfaktorer för utveckling av hjärtsvikt, medan däremot förhöjt serumkolesterol inte var någon oberoende prediktor. Många av de tillstånd som är förknippade med framtida utveckling av hjärtsvikt är relaterade till obesitas. Men det förefaller som övervikt och fetma dessutom är starkt relaterade till utveckling av hjärtsvikt oberoende av andra riskfaktorer. I en relativt nyligen publicerad analys från Framinghamstudien (17) var även måttlig övervikt med body mass index (BMI) mellan 25 och 30 kg/m 2, jämfört med BMI < 25 kg/ m 2, förenat med en justerad RR på 1,68 för kvinnor, medan man inte såg någon signifikant överrisk hos män. Vid BMI > 30 kg/m 2 var risken för hjärtsvikt i princip fördubblad hos både kvinnor och män, även sedan man kontrollerat för högt blodtryck, diabetes, hjärtinfarkt, vänsterkammarhypertrofi och en rad andra faktorer. Övervikt var en oberoende riskfaktor för framtida utveckling av hjärtsvikt även i en svensk studie (13). Eftersom hjärtsvikt i hög utsträckning har ischemisk hjärtsjukdom och hypertoni som bakomliggande faktorer är tillståndet möjligt att förebygga på olika nivåer. Medicinsk behandling av akut hjärtinfarkt och annan ischemisk hjärtsjukdom, liksom hypertoni, enligt gällande riktlinjer, förebygger även hjärtsvikt. I ett befolkningsperspektiv är primär prevention ännu mer väsentlig, med kost, fysisk aktivitet och bibehållande av normal kroppsvikt. Prognos Prognosen vid hjärtsvikt är dålig. I en kohort omfattande 652 patienter i Framinghamstudien som utvecklade hjärtsvikt mellan 1948 och 1988 var medianöverlevnaden efter debuten av hjärtsvikt 1,7 år för män och 3,2 år för kvinnor (18). Efter fem år levde 25 % av männen och 38 % av kvinnorna. De som fick diagnosen hjärtsvikt var i snitt 57 år gamla på 50-talet jämfört med 76 år på 80-talet. När man tog hänsyn till sviktpatienternas allt högre ålder hade prognosen inte förbättrats över huvud taget över de fyra decennier som man kunde observera. I en studie av äldre Medicarepatienter, 67 år eller äldre, som sjukhusvårdats för hjärtsvikt i mitten av 80-talet, levde färre än 20 % av männen och ungefär en fjärdedel av kvinnorna efter sex år (19). En tredjedel dog under första året. En brittisk studie av personer över 40 års ålder som vårdats för en första episod av hjärtsvikt mellan 1993 och 2001 gav vid handen att 57 % levde efter ett år men endast 27 % efter fem år (20). Man har ibland hävdat att prognosen vid hjärtsvikt är lika dålig som vid cancer. En studie som specifikt testade detta fann att prognosen var lika dålig eller sämre än för flera av de vanligare cancertyperna, lungcancer hade dock sämre överlevnad (21). Sedan 80-talet har hjärtsviktsbehandlingen utvecklats och förbättrats, med en systematisk implementering av forskningsresultat som visat förbättrad överlevnad vid hjärtsvikt av flera olika interventioner. Flera studier visar nu att prognosen vid hjärtsvikt har förbättrats. I den brittiska studien ovan såg man klara förbättringar av överlevnaden mellan 1993 och 2001 (20). Ettårsöverlevnaden var 45 % 1993/94 och 62 % 2000/01 (20). I en svensk population av över 150 000 patienter vårdade för hjärtsvikt sjönk dödligheten mellan 5 och 10 % per år mellan 1988 och 2000, mest uttalat bland yngre patienter (22). I en skotsk studie där man utnyttjat sig av alla vårdtillfällen med diagnosen hjärtsvikt mellan 1986 och 1995 (över 65 000 patienter) fann man att dödligheten efter 30 dagar sjönk med 26 % hos män och 17 % hos kvinnor, och dödligheten även på längre sikt sjönk markant. Medianöverlevnaden ökade från 1,23 till 1,64 år. Även om prognosen vid hjärtsvikt verkar ha förbättrats är dödligheten dock fortfarande hög. Trender Den ökande medellivslängden i befolkningen, allt fler som överlever hjärtinfarkt och ökande övervikt i befolkningen skulle teoretiskt kunna medföra att allt fler utvecklar hjärtsvikt. Samtidigt kan färre och lindrigare hjärtinfarkter, färre rökare och förbättrad behandling vid hypertoni och ischemisk hjärtsjukdom förväntas ha motsatt effekt. Såväl i Skottland (25) som i Sverige (22) finns data som visar att andelen som sjukhusvårdats för hjärtsvikt tycks ha nått en kulmen under första halvan av 1990-talet. Därefter har man sett ett sjunkande antal. En nyligen publicerad amerikansk studie, där man studerade såväl sjukhusinläggningar som poliklinisk vård mellan 1979 och år 2000, fann dock ingen sänkning av den åldersjusterade incidensen (26). Referenser 1. Swedberg K, Cleland J, Dargie H, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summary (update 2005): The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:1115 40. 2. McMurray JJ, Stewart S. Epidemiology, aetiology, and prognosis of heart failure. Heart 2000;83:596 602. 3. Ho KK, Pinsky JL, Kannel WB, et al. The epidemiology of heart failure: the Framingham Study. J Am Coll Cardiol 1993;22(4 Suppl A):6 13. 4. Lloyd-Jones DM, Larson MG, Leip EP, et al. Lifetime risk for developing congestive heart failure: the Framingham Heart Study. Circulation 2002;106:3068 72. 5. McDonagh TA, Morrison CE, Lawrence A, et al. Symtomatic and asymtomatic left-ventricular systolic dysfunction in an urban population. Lancet 1997;350:829 33. 20 Information från Läkemedelsverket 1:2006