ANTIDEPRESSIVA ANTIEPILEPTIKA NEUROLEPTIKA Max Wretman 2017-10-25
ANTIDEPRESSIVA Huvudsaklig verkningsmekanism Tricykliska antidepressiva Tetracykliskt antidepressivum Selektiv serotoninåterupptagshämning (SSRI) Selektiv noradrenalinåterupptagshämning (NRI) Läkemedel Amitriptylin (Saroten) Klomipramin (Anafranil) Nortriptylin (Sensaval) Maprotilin (Ludiomil) Citalopram (Cipramil) Escitalopram (Cipralex, Premalex) Fluoxetin (Fontex) Fluvoxamin (Fevarin) Paroxetin (Seroxat) Sertralin (Zoloft, Oralin) Reboxetin (Edronax) Serotonin- och noradrenalinåterupptagshämning (SNRI) Presynaptisk alfa2-receptorblockad MAO-hämmare, selektiv typ A-hämmare MAO-hämmare, icke selektiva Övriga Venlafaxin (Efexor) Desvenlafaxin (Pristiq, licensläkemedel) Mirtazapin (Remeron-S, Mirtin) Mianserin Moklobemid (Aurorix) Fenelzin (licensläkemedel) Tranylcypromin (licensläkemedel) Agomelatin (Valdoxan) Bupropion (Voxra, Zyban) Duloxetin (Aritavi, Cymbalta, Loxentia, Yentreve) Vortioxetin (Brintellix)
Tri- och tetracykliska antidepressiva Cykliska antidepressiva Verkningsmekanismen fortfarande oklar men fungerar som icke selektiva monoaminåterupptagshämmare Även antikolinerg effekt I höga doser membranstabiliserande effekt
Tri- och tetracykliska antidepressiva Risker Serotonerg toxicitet/syndrom (ffa klomipramin) Generella kramper (ffa maprotilin) tycks enbart förekomma hos patienter med QRSbreddökning Membranstabilisering Högst hjärttoxicitet har amitriptylin. Därefter i fallande nortriptylin och klomipramin Dominerar den kliniska bilden vid allvarlig förgiftning och kan ge breddökade QRS-komplex, AV-block, ventrikulära arytmier och/eller myokarddepression
Tri- och tetracykliska antidepressiva Behandling Ventrikelsköljning och kol (även i något sent skede om stor dos) Kontinuerlig ekg-övervakning. Följ QRS-durationen med hjälp av upprepade 12-avlednings EKG registreringar! Symtomatisk intensivvårdsbehandling med respirator på vid indikation Symtom tydande på membranstabilisering: Snabbinfusion natriumbikarbonat osv Symtom tydande på serotonerg toxicitet: Bensodiazepin, kylning, cyproheptadin osv
Selektiva serotoninåterupptagshämmare SSRI Betydligt mindre risk för kardiell toxicitet än vid överdosering med TCA Alla har stor Vd, hög proteinbindningsgrad och relativt lång t½ Kramper är det vanligaste allvarliga symtomet
SSRI Läkartidningen 2005-10-25 nummer 43 Gynnsam utveckling men oroande vad gäller narkotika och analgetika Gunilla Sjöberg, apotekare, farm mag Birgitta Irestedt, apotekare Hans Persson, överläkare; samtliga vid Giftinformationscentralen, Stockholm
SSRI Symtom vid överdos: Gastrointestinala (illamående, kräkningar, diarré) Yrsel, tremor, agitation, CNS-depression Kramper (kan debutera tidigt utan föregående CNSpåverkan) Mydriasis, urinretention Takykardi, blodtrycksfall, breddökade QRS-komplex, QTförlängning, arytmier (mycket ovanligt) Risk för serotonergt syndrom, främst vid blandintoxikationer med andra serotonerga preparat
SSRI Symtom hos 469 patienter 14% fick lindrigt/måttligt serotonerg toxicitet Ingen fick allvarliga biverkningar Citalopram gav mest QTC-förlängning Slutsats: SSRI är relativt säkra vid överdos
SSRI Behandling: Kol (ev. vsk) om befogat med hänsyn till dos och tidsfaktor Observation. Kontinuerlig EKG-övervakning om allvarlig förgiftning (>1,2 g Citalopram) Diazepam 5-10 mg i.v vid agitation/ kramper
Selektiv noradrenalinåterupptagshämmare NRI Högselektiv och potent NA-återupptagshämmare Inga kända allvarliga förgiftningsfall
Serotonin- och noradrenalinåterupptagshämning SNRI Aktiv metabolit (O-desmetylvenlafaxin) med längre halveringstid Vanligt med depotpreparat-sena symtom Risk för allvarlig hjärttoxicitet och dödsfall efter stor överdos (> ca 4 gram hos vuxen)
SNRI (Venlafaxin) Symtom vid överdos: CNS-depression Generella kramper som kan komma tidigt Förlängd QT-tid och QRS-breddökning förekommer och vid massiv dos finns risk för livshotande kardiovaskulär påverkan Serotonerga och antikolinerga symtom
SNRI (Venlafaxin) Behandling: Ev. ventrikelsköljning och kol Kontinuerlig EKG-övervakning minst 12 timmar om dos > 3 g Överväg CT-BÖS om stort intag (>10 g) Diazepam 5-10 mg i.v vid agitation/ kramper Om tecken till hjärttoxicitet: behandling enligt gängse principer av cirkulationssvikt vid förgiftning
Presynaptisk alfa2-receptorblockad Ökar noradrenerg och serotonerg aktivitet genom att blockera presynaptiska alfa-2-receptorer Risk för serotonergt syndrom vid samtidigt intag av andra serotoninstimulerande medel Låg risk för allvarliga symtom
MAO-hämmare, icke selektiva Irreversibel inaktivering av enzymet monoaminoxidas Ger en kraftig ökning av serotonin, noradrenalin och dopamin i hjärnan serotonin påverkas mest och dopamin minst Symtomen vid överdos är en följd av detta hyperadrenergt tillstånd med sympatisk överaktivitet Stor risk för interaktioner och allvarlig toxicitet!
MAO-hämmare, icke selektiva Symtom vid överdos: 1. Excitatorisk fas (katekolaminpåslag) med våldsam motorisk aktivitet och agitation, hyperreflexi, myoklonus, samt svettningar. Takykardi, hypertension och hypertermi. 2. Komatös fas: CNS-depression och kardiovaskulär kollaps med behandlingsresistent hypotension. Risk för allvarligt serotonergt syndrom!
MAO-hämmare, icke selektiva Behandling: Hyperaktivitet, agitation och kramper: 1:a hand: Bensodiazepin 2:a hand: Sövning + muskelrelaxering Hypertension: nitroglycerininfusion Hypotension: vätska, dobutamin-, noradrenalininfusion Hypertermi måste behandlas aggressivt!
Övriga antidepressiva Agomelatin: melatoninreceptoragonist Begränsade toxicitetsdata men troligen inga allvarliga symtom att vänta Duloxetin: kombinerad selektiv serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare (SSNRI) Kan ge serotonergt syndrom, kramper, CNS-depression, EKG-påverkan Bupropion: svag återupptagshämmare av noradrenalin och dopamin med minimala effekter på serotonin Flera dödsfall beskrivna. Risk för upprepade kramper, bortfall av hjärnstamsreflexer och även membranstabilisering med breda QRS-komplex Vortioxetin: serotoninåterupptagshämmare men är också antagonist på vissa 5-HT receptorer och agonist på 5-HT₁-rec Begränsad erfarenhet men troligen inga allvarliga symtom att vänta
ANTIDEPRESSIVA Sammanfattning: Alla kan ge kramper Överdos med TCA och Venlafaxin innebär störst risk för kramper och livshotande maligna arytmier Icke-selektiva MAO-I är mycket toxiska Relativt lindriga intoxikationer med Mirtazapin, Reboxetin, Agomelatin och Vortioxetin Överdos med Bupropion har lett till flera dödsfall. Några fall med bortfall av hjärnstamsreflexer. Alla utom Reboxetin och Agomelatin kan ge serotonergt syndrom
ANTIEPILEPTIKA Klassificering Huvudsaklig verkningsmekanisk Läkemedel Barbitursyraderivat Binder GABAᴀ-rec Fenobarbital (Fenemal) Hydrantinderivat Blockerar spänningskänsliga Nakanaler Fenytoin (Epanutin, Lehydan) Fosfenytoin (Pro-epanutin) Succinimidderivat GABA-medierad hämning Etosuximid (Suxinutin) Bensodiazepinderivat Förstärker GABA-effekt Klonazepam (Iktorivil) Karboxamidderivat Blockerar spänningskänsliga Nakanaler Karbamazepin (Tegretol mfl) Oxkarbazepin (Trileptal) Rufinamid (Inovelon) Eslikarbazepin (Zebinix) Fettsyraderivat Ökar GABA-halten Valproat (Ergenyl, Valproat mfl) Vigabatrin (Sabrilex) Övriga Varierande Lamotrigin (Lamictal) Felbamat (Taloxa) Topiramat (Topimax) Gabapentin (Neurontin) Levetirazetam (Keppra mfl) Zonisamid (Zonegran) Pregabalin (Lyrica) Stiripentol (Diacomit) Lakosamid (Vimpat) Retigabin (Trobalt) Perampanel (Fycompa) Brivaracetam (Briviact)
ANTIEPILEPTIKA Labvärdet har betydelse för behandlingen: S-fenobarbital S-fenytoin S-karbamazepin S-valproat
Fenobarbital (Fenemal) Långverkande barbiturat. T½ 4-7 dagar vid överdos! Vd 0,9 L/kg, proteinbindingsgrad 40-60% Symtom: Risk för djup medvetslöshet Andningsdepression Cirkulatorisk kollaps Behandling: Vsk, kol med ytterligare dos efter 2 timmar om befogat med hänsyn till dos S-fenobarbital >500 μmol/l ger svår förgiftning Symtomatisk behandling Hemodialys kan bli aktuellt
Fenytoin (Epanutin) Fosfenytoin (Pro-epanutin) Mättnadsbar metabolism nollte ordningens elimination vid överdos kraftigt förlängd halveringstid Höggradigt proteinbundna Symtom: Djup medvetslöshet Risk för allvarliga kardiovaskulära biverkningar Även risk för kronisk toxicitet (gingival hyperplasi, encephalopati mm) Behandling: Vsk och kol om befogat med hänsyn till dos och tidsfaktor Följ s-fenytoin. Terapeutisk konc 40-80 μmol/l, allvarlig toxicitet >160 μmol/l Korrigera ev. hypoalbuminemi
Karbamazepin (Hermolepsin, Tegretol, Trimonil) Besläktat med TCA (membranstabiliserande) Antikolinerg effekt Ger ofta tarmatoni Ibland tvåfasigt förlopp Risk för livshotande förgiftning! Max.konc vid överdos kan komma sent (efter 4 dygn) Risk för tablettkonglomerat
Karbamazepin Farmakokinetik: Vd 0,8-1,9L/kg Proteinbindningsgrad 70-80% Koncentrationsvärden: Terapeutisk konc: 20-40 μmol/l Allvarlig förgiftning: >100 μmol/l Mycket allvarlig: >170 μmol/l Omfattande enterohepatiskt kretslopp
Karbamazepin Symtom vid överdos: Neurologiska: Medvetandesänkning-medvetslös Mydriasis Kramper - status epileptikus Kardiovaskulära: QRS-breddökning, olika typer av arytmier AV-block Hypotension Tarmatoni
Karbamazepin Behandling: Ventrikelsköljning/ tarmsköljning vid stor dos Upprepat kol! (25 g var 4:e timme) Primperan 10-20 mg x 3 iv Följ s-karbamazepin var 4:e timme Kramper: diazepam 5-10 mg iv Breddökade QRS-komplex: natriumbikarbonat till BE +5 Hypotension: gör hjärteko (volym, dobutamin, noradrenalin) IHD vid s-karbamazepin > 170 μmol/l.
Valproat (Absenor, Ergenyl, Orfiril) Risk för livshotande förgiftning! Ammoniakstegring kan ge hjärnödem Enzymet karbamoyl fosfat syntetas 1 katalyserar den första reaktionen som krävs för att omvandla ammoniak till urea. Valproat orsakar karnitinbrist vilket ökar mängden levertoxiska metaboliter som hämmar detta enzym. Karnitin är antidot! (Carnitene )
Valproat Farmakokinetik: Vd 0,15-0,4 L/kg Mättnadsbar proteinbindningsgrad T½ vid förgiftning kan bli mycket lång (>30 timmar) Koncentrationsvärden: Terapeutisk konc: 300-700 μmol/l Toxisk konc: >1000 μmol/l Mycket allvarlig tox.: >6000 μmol/l
Valproat Symtom vid överdos: Neurologiska: Från somnolens till koma Risk för hjärnödem (pga hyperammonemi) Andningsdepression Hypotension Metabolisk acidos (metaboliter är bl.a. ketonkroppar)
Valproat Behandling: Ventrikelsköljning och kol, alt tarmsköljning vid stor dos Följ s-valproat (och p-ammoniumjon*) var 4:e timme Karnitin 1 g x 4 iv (eller x 6 vid allvarliga symtom) Vid s-valproat >3000 μmol/l Vid p-ammoniumjon >100 μmol/l (ref 9-33 μmol/l) Vid leverpåverkan IHD indikationer: S-valproat >6000 μmol/l Svårbehandlad hemodynamisk instabilitet Allvarlig hyperammonemi. Påverkad njurfunktion *Följs var 4:e timme om överdos > 10 g
ANTIEPILEPTIKA Sammanfattning Överdos med karbamazepin eller valproat innebär störst risk för livshotande förgiftning Koncentrationsbestämning av läkemedel har betydelse för behandlingen vid överdos av: fenobarbital, fenytoin, karbamazepin och valproat Övriga antiepileptika ej så toxiska (dock enstaka svåra förgiftningar med lamotrigin, pregabalin, topiramat) För allvarlig valproatförgiftning finns antidot i form av karnitin Dialys kan bli aktuellt vid allvarlig intox med fenobarbital, fenytoin, karbamazepin och valproat
NEUROLEPTIKA Klassificering Läkemedel Fentiazin (Alifatisk) Levomepromazin (Nozinan) Fentiazin (Piperazin) Butyrofenonderivat Tioxantenderivat Indolderivat Dibenso-diazepin/xazepin/tiazepin Övriga neuroleptika Flufenazin (Siqualone) Perfenazin (Trilafon) Haloperidol (Haldol) Melperon (Buronil) Droperidol (Dridol) Flupentixol (Fluanxol) Klorprotixen (Truxal) Zuklopentixol (Cisordinol) Sertindol (Serdolect) Ziprasidon (Zeldox) Lurasidon (Latuda) Loxapin (Adasuve) Klozapin (Leponex) Olanzapin (Zyprexa) m.fl Quetiapin (Seroquel) m.fl? Risperidon (Risperdal) Aripiprazol (Abilify) m.fl Paliperidon (Invega) m.fl Typiska Atypiska
NEUROLEPTIKA Stor Vd (lipofila) och höggradigt proteinbundna Alla är antagonister på D₂-receptorn En rad olika biverkningar vid terapeutisk användning: extrapyramidala symtom (EPS): akatisi, parkinsonism, tardiv dyskinesi m.fl Risk för malignt neuroleptikasyndrom (MNS) men ej vid överdos Ovanligt med dödsfall efter akut överdos
NEUROLEPTIKA Typiska Äldre preparat, tex Haldol och Nozinan Starka D₂-receptor antagonister Effektiva mot positiva schizofrenisymtom Ger i högre utsträckning EPS Större risk för MNS Atypiska Till stor del ersatt de typiska Varierande D₂-receptor antagonism De flesta inhiberar 5HT₂ₐreceptorn men i varierande grad även muskarina-, histaminerga- och α- adrenerga receptorer Behandlar både positiva och negativa symtom Mindre risk för EPS
NEUROLEPTIKA Överdossymtom relaterade till receptorblockad D₂-blockad: Extrapyramidala symtom Samtliga preparat men ffa de typiska, tex haloperidol Antimuskarinerga: CNS-depression/agitation, takykardi, motorisk oro, hallucinationer Tex: olanzapin, quetiapin α-adrenerg blockad: Hypotension Tex klozapin, risperidon Blockad av spänningskänsliga natriumkanaler: Överledningsrubbningar, QRS-breddökning. Risk för VT Tex levomepromazin (Nozinan) Blockad av kardiella kaliumkanaler: QT-förlängning med risk för torsade de pointes Haloperidol är riskpreparat
NEUROLEPTIKA Symtom vid överdos: Medvetandepåverkan från somnolens till koma Takykardi, blodtrycksfall, risk för breddökade QRSkomplex och QT-förlängning men ovanligt med arytmier Urinretention och tarmatoni Extrapyramidala symtom
NEUROLEPTIKA Behandling Kol (vsk om stor dos) Symtomatisk behandling Ekg Om tecken till hjärttoxicitet: behandling enligt gängse principer av cirkulationssvikt vid förgiftning Agitation eller kramper: diazepam Centrala antikolinerga symtom: Fysostigmin kan ges om ekg är normalt Extrapyramidala symtom: Akineton (obs! antikolinergikum)
NEUROLEPTIKA Sammanfattning Symtomatisk behandling vid samtliga neuroleptikaförgiftningar Alla kan ge MNS men ej vid överdos Överdos med quetiapin innebär störst risk för livshotande förgiftning