CERVIX-, VAGINAL- OCH VULVACANCER

VÅRDPROGRAM 2008 CERVIX-, VAGINAL- OCH VULVACANCER Diagnostik, behandling och uppföljning i Stockholm-Gotland regionen ONKOLOGISKT CENTRUM STOCKHOLM GOTLAND

Beställningsadress ess Onkologiskt Centrum, M8:01 Karolinska Universitetssjukhuset, Solna 171 76 STOCKHOLM Tfn 08-517 746 84 Fax 08-34 86 40 E-post onkologiskt.centrum@karolinska.se Onkologiskt Centrum ingår i Karolinska Universitetssjukhuset ISBN: 978-91-85947-02-7 Vårdprogrammet kan även laddas ner från Onkologiskt Centrums hemsida: www.karolinska.se/oc Vårdprogram för cervix-, vaginal- och vulvacancer 2008 Onkologiskt Centrum Stockholm-Gotland Edita Stockholm, Januari 2008

INNEHÅLL VÅRDPROGRAM FÖR CERVIX-, VAGINAL- OCH VULVACANCER 1. Allmänt om vårdprogram... 4 1.1 Vårdprogramgrupp... 4 2. Sammanfattning... 6 2.1 Förändringar sedan föregående vårdprogram... 6 2.2 Målsättning med det nya vårdprogrammet... 6 2.3 Vårdens kvalitet...6 3. Epidemiologi... 7 4. Cervixcancer... 12 4.1 Etiologi och riskfaktorer... 12 4.2 Prevention och screening... 12 4.3 Preinvasiva tillstånd... 15 4.4 Histopatologi... 16 4.5 Symtom och spridningsvägar... 18 4.6 Diagnostik och utredning... 18 4.7 Stadieindelning... 18 4.8 Prognostiska faktorer... 19 4.9 Primärbehandling... 19 4.10 Behandling vid generaliserad sjukdom och recidiv... 28 4.11 Graviditet och invasiv cervixcancer... 28 4.12 Referenser... 29 5. Vaginalcancer... 32 5.1 Etiologi och riskfaktorer... 32 5.2 Preinvasiva tillstånd... 32 5.3 Symtom och spridningsvägar... 32 5.4 Diagnostik och utredning... 32 5.5 Histopatologi... 33 5.6 Stadieindelning... 33 5.7 Prognostiska faktorer... 33 5.8 Primärbehandling... 33 5.9 Behandling vid generaliserad sjukdom och recidiv... 34 5.10 Referenser... 35 6. Vulvacancer... 36 6.1 Etiologi, riskfaktorer... 36 6.2 Preinvasiva tillstånd... 36 6.3 Symtom och spridningsvägar... 37 6.4 Diagnostik och utredning... 37 6.5 Histopatologi... 37 6.6 Stadieindelning... 38 6.7 Prognostiska faktorer... 38

6.8 Primärbehandling... 39 6.9 Behandling vid recidiv... 43 6.10 Referenser... 43 7. Remitteringsvägar för invasiv cancer och radiologiska utredningar... 45 7.1 Remitteringsvägar... 45 7.2 Radiologiska utredningar... 45 7.3 Referenser... 45 8. Uppföljning... 47 8.1 Målsättning... 47 8.2 Riktlinjer... 47 9. Psykosociala aspekter på gynekologisk cancer, särskilt cervixcancer... 48 9.1 Bakgrund... 48 9.2 Målsättning med de psykosociala åtgärderna... 48 9.3 Diagnosbesked... 48 9.4 Under behandlingstiden rutiner och interventioner vid behov... 49 9.5 Efter avslutad primärbehandling... 49 9.6 Stöd för patienter som lever med progredierande cancer... 49 10. Rehabilitering... 50 10.1 Målsättning...50 10.2 Symtom och funktionsnedsättning... 50 10.3 Rehabiliteringsprogram... 53 10.4 Referenser... 53 11. Omvårdnadsaspekter... 54 11.1 Kirurgisk behandling... 54 11.2 Radioterapi... 54 11.3 Kemoterapibehandling och allmänna råd... 55 12. Palliativ behandling och omvårdnad... 61 12.1 Den palliativa vårdkedjan... 61 12.2 Smärta... 62 12.3 Lymfödem... 63 12.4 Ascites och pleuravätska... 63 12.5 Andnöd... 63 12.6 Nutrition... 64 12.7 Obstruktion och passagesvårigheter i mag-tarmkanalen... 64 12.8 Skelettmetastaser... 65 12.9 Fistlar... 65 12.10 Blödningar... 65 12.11 Cancersår... 66 12.12 Trötthet/fatique...67 12.13 I livets slut... 67 12.14 Referenser... 67 13. Registrering... 68 2

BILAGOR I. Ansvarsfrågan kring atypier... 69 II. Stadieindelning av cervixcancer enligt FIGO (Montreal, 1994)... 70 III. Stadieindelning av vaginalcancer enligt FIGO (Montreal 1994)... 71 IV. Stadieindelning av vulvacancer enligt FIGO (Montreal, 1994) och TNM... 72 V. Adresslista... 73 VI. Enheten för hälsoundersökningar vid Onkologiskt Centrum... 74 VII. Smärtklinisk konsultverksamhet... 75 VIII. Remiss till palliativ vårdavdelning / hemsjukvårdsteam... 76 IX. Specialiserade palliativa enheter och enheter med palliativa platser i Stockholm-Gotlandregionen... 77 X. Onkologisk konsultverksamhet... 80 XI. Enheten för psykosocial onkologi och rehabilitering... 81 XII. Cancerupplysningen/Cancerfonden... 82 XIII. Canceranmälan... 83 3

1. Allmänt om vårdprogram Cancervården i Sverige är decentraliserad. Cancerpatienter utreds, behandlas och följs vid många olika vårdenheter i varje region. En god cancervård bygger på ett nära samarbete mellan dessa enheter. Syftet med regionala vårdprogram är att samordna vårdinsatserna så att alla patienter i regionen erhåller en likvärdig vård som är den bästa med hänsyn till tillgängliga resurser (Socialstyrelsen allmänna råd 1991:6). Stockholms läns landsting har fattat ett principbeslut att regionalt vårdprogramarbete skall bedrivas för de 10 12 vanligaste cancerformerna bland män och kvinnor. Programmens innehåll utarbetas av olika grupper bestående av personer som är aktiva i vården av de aktuella patienterna. Innan ett vårdprogram accepteras skall det ha granskats och diskuterats vid ett eller flera så kallade stormöten dit representanter från alla berörda enheter och personalgrupper inbjudits. Vid mindre revisioner av befintliga program tillämpas oftast ett remissförfarande. Onkologiskt Centrum ansvarar för att arbete initieras i syfte att programmen kontinuerligt hålls aktuella. Till vårdprogrammen finns vanligtvis en registrering av kliniska data som komplement till cancerregisterdata. Cancerregistret innehåller till exempel ingen information om behandling eller sjukdomsrecidiv. Dessa vårdprogramregister medför ökade kunskaper om till exempel stadieindelad incidens, behandlingsresultat, komplikationer av behandling osv. Registreringen utgör dessutom grunden för utvärdering av vårdens innehåll och resultat samt klinisk forskning. Detta vårdprogram skall ge riktlinjer för diagnostik, remittering, behandling och uppföljning av patienter med cervix-, vaginal- och vulvacancer. 1.1 VÅRDPROGRAMGRUPP LENA AHLBERG-RANJE, privatgynekolog, representant för öppenvårds/privatgynekologer SONIA ANDERSSON, överläkare, kvinnokliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge KARIN BERGMARK, bitr överläkare, gynonkologiska sektionen, onkologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna (bitr sammankallande) LENNART BLOMQVIST, överläkare, röntgenkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna ELINA ERIKSSON, överläkare, avd för patologi och cytologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna BARBRO LARSON, överläkare, kvinnokliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna EVA LINDBLAD, sjuksköterska, gynonkologiska sektionen, onkologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna SVEN-ERIC OLSSON, överläkare, kvinnokliniken, Danderyds sjukhus LENNART ROSENBORG, överläkare, kvinnokliniken, Södertälje Sjukhus SVEN TÖRNBERG, avdelningschef, Enheten för Hälsoundersökningar, Onkologiskt Centrum AGNETA ZELLBI, överläkare, kvinnokliniken, Södersjukhuset ELISABETH ÅVALL-LUNDQVIST, överläkare, gynonkologiska sektionen, onkologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna (sammankallande) 4

Adjungerade MARGARETA BERGDAHL, bitr överläkare, gynonkologiska sektionen, onkologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna GUNILLA BERTLIND, sjuksköterska, palliativa enheten avd 4, Stockholms sjukhem HENRIK HELLBORG, Onkologiskt Centrum, Stocholm-Gotlandregionen KRISTINA ELFGREN, överläkare, kvinnokliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna KRISTINA HELLMAN, specialistläkare, onkologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna ANDERS HJERPE, överläkare, klinisk patologi och cytologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna GUNNEL LINDELL, bitr överläkare, kvinnokliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna CARINA RUNDSTRÖM, sjuksköterska, onkologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna 5

Den kirurgiska utvecklingen har medfört en viss förändring av det kirurgiska handläggandet av både cervix- och vulvacancer i vissa fall (trachelektomi, nervsparande kirurgi, sentinel node-teknik). Konkomitant radiokemoterapi vid cervixcancer och ibland även 2. Sammanfattning 2.1 FÖRÄNDRINGAR SEDAN FÖREGÅENDE VÅRDPROGRAM Utöver de allmänna syften, som finns i ett vårdprogram vill vårdprogramgruppen verka för ett allmänt bättre omhändertagande av denna patientgrupp. Genom enhetliga rekommendationer rörande primär och sekundär prevention, behandling av preinvasiva tillstånd, diagnostik inklusive radiologisk utredning, vid vaginal- och vulvacancer har införts. Användningen av kemoterapi har ökat, främst vid cervixcancer. Avsnittet om omvårdnad har utökats. 2.2 MÅLSÄTTNING MED DET NYA VÅRDPROGRAMMET Cervix-, vaginal- och vulvacancervården i regionen skall vara kunskapsbaserad och ändamålsenlig. Detta uppnås genom att vårdprogrammet är baserat på bästa möjliga kunskap och anpassat till de förhållan- 2.3 VÅRDENS KVALITET enhetlig behandling vid invasiv cancer, psykosocialt omhändertagande och uppföljningsrutiner, inklusive registrering av behandling och resultat, kan patienterna tas om hand optimalt enligt de senaste rönen. Ett av alla vårdprograms syften är att stödja och initiera kliniska studier. den som råder i regionen. Vårdprogrammet kan anpassas till ny kunskap genom uppdatering i den elektroniska versionen som publiceras på Onkologiskt Centrums hemsida (www.karolinska.se/oc). Vården skall vara säker, vilket uppnås via klinikernas interna kvalitetsarbete och uppföljning av komplikationer etc. Vården skall vara patientfokuserad med god patientinformation. Vården skall vara effektiv, vilket tillförsäkras via kontinuerlig uppföljning av vårdens resultat i vårdprogramarbetet. Vården ska vara jämlik, vilket tillförsäkras via konsensus kring utredningsgång, behandling och uppföljning i regionen. Detta följs i kvalitetsregistren i anslutning till vårdprogrammet. Vården ska ges i rimlig tid, vilket följs genom registrering av olika tidsaspekter vid gynonkologen och kvinnokliniken. Kvalitetsindikatorer Överlevnad Total Sjukdomsspecifik Stadiespecifik Behandlingsrelaterad död Inkluderad i behandlingsstudie 6

3. Epidemiologi Under 2005 insjuknade 23 897 kvinnor i Sverige i cancersjukdom. Av dessa hade 429 cancer i cervix, 156 cancer i vulva och 46 cancer i vagina. Sammantaget utgjorde dessa sjukdomar 2,6 % av all kvinnlig cancer. Den åldersstandardiserade incidensen per 100 000 personår var 9,4 för cervixcancer. För cancer i vulva var motsvarande siffra 3,4 samt för vaginalcancer 1,0 (Cancer Incidence in Sweden 2005). Cervixcancer tillhör inte längre de tio vanligaste cancersjukdomarna hos kvinnor. I Stockholm-Gotlandregionen utgjordes den kvinnliga befolkningen 2006 av 997 082 personer av vilka 138 insjuknade i cervix- eller vulva/vaginalcancer, vilket motsvarar 2,8 % av all kvinnlig cancer. Det genomsnittliga antalet nya fall per år av cancer i cervix, vulva respektive vagina under perioden 2004 till 2006 och uppdelat på sjukvårdsberedning, är illustrerat i tabell 1. Den åldersstandardiserade incidensen per 100 000 personår var 10,2 för cervixcancer, 2,6 för vulvacancer och 0,6 för vaginalcancer. Under 1986 2005 ökade antalet nya cancerfall för kvinnor med i genomsnitt 0,5 % per år. För cervixcancer skedde under motsvarande period en minskning med 1,3 % per år (Cancer Incidence in Sweden 2005). En liknande minskning inom Stockholm- Gotlandregionen illustreras i figur 1. Med cervixcancertrenden åldersfördelad kan två pucklar urskiljas (figur 2). Incidensen av vulvacancer och vaginalcancer har varit relativt stabil under flera decennier (figur 1). Båda tumörformerna ökar med stigande ålder (figur 2). I figur 3 illustreras incidens- och mortalitetstrender för cervixcancer, dels i den åldersgrupp som inbjuds till organiserad cellprovtagning, dels för övriga åldrar. I Stockholms län började screeningen 1968 och som tecken på en positiv effekt av screeningen ses en sjunkande incidens och mortalitet flera år tidigare i den screenade åldersgruppen. Den uppgång i antalet nya fall som ses från 1999 beror på att screeningprogrammet ändrade kallelserutiner från att tidigare ha kallat ålderskohorter (23, 26, 29, etc års ålder) till att inbjuda kvinnor efter deras senaste registrerade cellprov (mer än 36 månader). Mortaliteten för cervixcancer är 3,2 fall per 100 000 personår. Den har sjunkit signifikant under senare år. Motsvarande siffror för vulvacancer sammanslaget med vaginalcancer är 2,9/100 000. I figurerna 4, 5 och 6 visas total respektive relativ överlevnad för cervix-, vulva- och vaginalcancer under tidsperioden 1958 2006. Glidande medeltal Personår Åldersstandardisering Observerad överlevnad Relativ överlevnad Liten statistisk-epidemiologisk ordlista En metod att utjämna slumpmässiga variationer i en tidsserie för att renodla en trend. Risktid för en population. Skattas med medelbefolkningen kalenderårsvis. Incidens och mortalitet beräknad med samma åldersfördelning, till exempel för en följd av kalenderår. Den trendeffekt som sedan kan kvarstå i tidsserien beror då på andra faktorer än en förändring i ålder. Numera används som standard åldersfördelning i Sverige som den var 2000. Överlevnadssannolikhet, oavsett dödsorsak. Betecknas OS. Överlevnadssannolikhet, korrigerad för förväntad dödlighet. Den relativa överlevnaden ger en uppfattning om eventuell överdödlighet av den aktuella sjukdomen. Förkortas RS. 7

Tabell 1. Genomsnittligt antal nyinsjuknade per år av cervix, vulva- respektive vaginaltumörer (2004 2006) uppdelat på sjukvårdsberedning inom Stockholm-Gotlandregionen. Nyinsjuknande/år Sjukvårdsberedning Cervix Vulva Vagina Totalt Gotland 3,3 2,0 0,0 5,3 Norra 29,7 10,3 2,3 42,3 Stockholm 41,0 10,0 5,0 56,0 Södra 28,0 6,0 3,0 37,0 Totalt 102,0 28,3 10,3 140,7 300 275 250 Cervix Vulva Vagina 225 200 175 Antal 150 125 100 75 50 25 0 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 Diagnosår Figur 1. Antal fall per år av maligna cervix-, vulva- och vaginaltumörer i Stockholm-Gotlandregionen 1958 2006, 3-punkts glidande medeltal. 8

25 20 Cervix Vulva Vagina /100 000 15 10 5 0 3 15-19 4 5 25-29 6 7 35-39 8 9 45-49 10 11 55-59 12 13 65-69 14 15 75-79 16 17 18 85+ 19 Åldersgrupp Figur 2. Åldersspecifik incidens av maligna cervix-, vulva och vaginaltumörer i Stockholm-Gotlandregionen 1997 2006. 60 55 50 45 Incidens 20-59 år Incidens 60+ år Mortalitet 20-59 år Mortalitet 60+ år 40 /100 000 35 30 25 20 15 10 5 0 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 Diagnosår Figur 3. Åldersstandardiserad incidens (1958 2006) och mortalitet (1958 2003) för cervixtumörer per år i Stockholm-Gotlandregionen, 3-punkts glidande medeltal. Pilen pekar på 1968 som var startår för allmän screening. 9

Kumulativ överlevnad 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 OS 1958-1973 OS 1974-1989 OS 1990-2006 RS 1958-1973 RS 1974-1989 RS 1990-2006 0,2 0,1 0,0 0 5 10 15 20 25 År Figur 4. Observerad (OS) och relativ (RS) överlevnad för cervix-tumörer i Stockholm-Gotlandregionen under perioden 1958 2006. Uppföljning till 2006-12-31 1,0 0,9 0,8 1958-1973 1974-1989 1990-2006 Kumulativ överlevnad 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Figur 5. Relativ överlevnad för vaginaltumörer i Stockholm-Gotlandregionen under perioden 1958 2006. Uppföljning till 2006-12-31 År 10

1,0 0,9 0,8 1958-1973 1974-1989 1990-2006 Kumulativ överlevnad 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Figur 6. Relativ överlevnad för vulvatumörer i Stockholm-Gotlandregionen under perioden 1958 2006. Uppföljning till 2006-12-31. År 11

4. Cervixcancer 4.1 ETIOLOGI OCH RISKFAKTORER Studier har visat att mer än 98 % av alla cervixcancerfall orsakas av humant papillomvirus (HPV). En HPV-infektion är vanligen övergående, men vid höga virusnivåer och vid persisterande infektion med framför allt HPV-typerna 16, 18, 33 och 45 finns risk för utveckling av höggradiga cellförändringar och cervixcancer. För skivepitelcancer är HPV-typ 16 den dominerande, både i Sverige och i stora delar av världen. HPV-typ 18 finner man i cirka 70 % av de endocervicala adenokarcinomen. Infektion med HPV är således att betrakta som den viktigaste etiologiska faktorn för utveckling av cervixcancer. HPV-viruset producerar ett antal "early proteins" E1 E7 och två "late proteins" L1 L2. Proteinerna E6 och E7 anses vara onkogena genom att påverka p53-genen och retinoblastomgener och därigenom förhindra apoptos. L1 och L2 bildar kapseln som omger virusets DNA. HPV-typ 16 och 18 anses ge upphov till 70 % av all cervixcancer. Rökning och upprepade vaginala infektioner är båda co-faktorer som påverkar slemhinnan i cervix och bidrar till en påfrestning av det lokala immunförsvaret, vilket leder till en ökad risk för virusangrepp. Hormoner har också betydelse i cancerutvecklingen. 4.2 PREVENTION OCH SCREENING HPV-infektioner kan motverkas till exempel med hälsoupplysning om ökad kondomanvändning eller med HPV-vaccination. Två vacciner mot HPV finns Skivepitelcancer i cervix utvecklas i transformationszonen på portio/cervix. Det rör sig om en långsam process där dysplasi av ökande grad utvecklas till cancer in situ och obehandlat även till invasiv cancer. En betydande spontan utläkning sker dock, framför allt vid lätt dysplasi. Endast en liten andel av lätt dysplasi CIN 1 (Cervical Intraepithelial Neoplasia), progredierar till invasiv cancer medan detta sker i en något större andel av fallen med grav dysplasi (CIN 3). De preinvasiva stadierna sträcker sig vanligtvis över många år (mediantid ligger mellan 10 och 15 år) och detta förhållande utgör grunden för screening av sjukdomen. Adenokarcinom har inte lika väldefinierade förstadier som skivepitelcancer. Organiserad gynekologisk cellprovtagning (cervixcancerscreening) påbörjades i Sverige 1964 och var fullt utbyggd i samtliga landsting 1976. I Stockholm infördes allmän organiserad cellprovtagning 1968. I syfte att tidigt upptäcka cervixcancer eller dess förstadier kallas kvinnor till cytologisk provtagning med regelbundna intervall. Provtagningen utförs inom de flesta landsting av barnmorskor vid mödravårdcentraler. Stockholm läns landsting följer Socialstyrelsens anvisningar och kallar kvinnor till cellprovtagning med början vid 23 års ålder, därefter var tredje år till Primär prevention Sekundär prevention, screening registrerade. Studier pågår för att utvärdera deras effekt (se avsnitt nedan om HPV-vacciner). 50, och var femte år till 60 års ålder, sammanlagt 12 provtagningstillfällen. Vid graviditet bör cellprov tas i samband med inskrivning hos barnmorska, om inte cellprov är taget inom senaste treårsperioden. Inga cellprover för screening bör tas efter 1:a trimestern. Post partum bör prov tas först efter 12 veckor. Den organiserade cellprovtagningen är i Stockholm helt samordnad och administreras sedan 1993 av Enheten för Hälsoundersökningar vid Onkologiskt Centrum. Kallelseadministration och uppföljning sköts med hjälp av ett automatiserat dataadministrativt system. Kvinnor inbjuds via ett personligt brev till provtagning en bestämd men ombokningsbar tid. Cirka 60 mödravårdscentraler, samtliga patologlaboratorier och ett 15-tal gynekologiska mottagningar medverkar i organisationen. Datalänk till patologlaboratorierna gör det möjligt att kontrollera när en kvinna senast tog ett cellprov och kvinnor som har ett prov taget under de senaste 36 månaderna inbjuds inte till cellprovtagning. Dataadministrationen medger också möjlighet till kvalitetskontroll av verksamheten, såsom kontroll av deltagarfrekvens, provtagningskvalitet, samt kontroll av att vidare utredning och uppföljning av kvinnor med avvikande prov genomförs enligt gällande vårdprogram. 12

Enheten för Hälsoundersökningar förmedlar utremitteringen av kvinnor med cellförändringar till de gynekologmottagningar som ansvarar för den fortsatta utredningen och behandlingen. Verksamheten leds av ett regionalt kvalitetsråd. Beslut rörande enheten tas av Onkologiskt Centrums styrelse. Deltagandet inom Stockholms läns landstings organiserade cellprovtagning är cirka 50 60 % av inbjudna kvinnor. Täckningsgraden, det vill säga den andel av samtliga kvinnor som över huvud taget blivit provtagna är högre och ligger på mellan 85 och 90 %. Kvinnor i yngre åldrar deltar i lägre utsträckning än äldre. Deltagandet är högre i avsides belägna kranskommuner än inne i centrala Stockholm. Sannolikt beror det senare på att många kvinnor i Stockholm genomgår provtagning utanför den organiserade hälsokontrollen, till exempel vid rutinbesök hos öppenvårdsgynekolog. Det finns inga vetenskapliga belägg för något medicinskt tilläggsvärde av en sådan högfrekvent provtagning (så kallad vild screening), och den är inte heller kostnadsmässigt försvarbar. Från den 1 oktober 2004 gäller därför en skärpt tillämpning av kostnadsersättning från landstinget till gynekologer och landstinget ersätter inte cellprov som tas i hälsokontrollsyfte. Endast medicinskt motiverade prov ersätts, med vilket menas prov som tas på grund av klinisk indikation eller prov som tas inom ramen för uppföljning av tidigare behandlade cellförändringar. En liten andel kvinnor (i Stockholm omkring 10 15 %) avstår emellertid helt från provtagning och dessa utgör en speciell riskgrupp. Flera forskningsprojekt pågår för att öka kunskapen om vilka faktorer som påverkar kvinnors val att delta i cellprovtagningen och för att därmed kunna förbättra hörsamhet, kvalitet och effekt av verksamheten. Den första juli 2003 införde landstinget en patientavgift för den organiserade cellprovtagning på 140 kronor vilken dessförinnan alltid varit avgiftsfri. Deltagandet i screeningprogrammet minskade under det följande året med 17 % inom samtliga åldrar och med 22 % bland kvinnor yngre än 30 år. Denna minskning motsvarar cirka 10 000 kvinnor per år som alltså valde att inte komma till provtagning. Den drastiskt minskade hörsamheten resulterade i att landstinget beslutat att den organiserade cellprovtagningen från och med 2005 ånyo skall vara avgiftsfri. I mitten av 1990-talet togs det i Sverige knappt en miljon vaginalcytologiska prover. År 2002 har den siffran minskat till 700 000 (preliminära data från Nationella kvalitetsregistret för gynekologisk cellprovskontroll). I Stockholms län var motsvarande siffror 260 000 vaginalcytologiska prov 1994 och cirka 170 000 prov 2003. Av alla prov som tas inom den organiserade cellprovskontrollen uppvisar ungefär 2 4 % någon avvikelse som leder till att kvinnan blir föremål för utredning och eventuell behandling. Variationen i rapporterad frekvens dysplasi mellan landstingen är stor och kan i vissa fall ligga på cirka en fjärdedel av alla prov. Cirka 3 200 nya fall av cancer in situ (CIN 3) och ännu många fler fall av lindrigare grad av dysplasi blir varje år föremål för någon form av kirurgisk intervention som biopsi, el-koagulation, kryo- eller laserbehandling. Endast en liten andel av dessa dysplasier progredierar till invasiv cancer. Forskning pågår för att finna markörer som skulle kunna påvisa en ökad risk för cervixdysplasi. Cervixcancer är företrädesvis den unga kvinnans cancer, men drygt 40 % av alla kvinnor som får diagnosen är 60 år och äldre och cirka 30 % är över 69 år. En allmän uppfattning är att många kvinnor som får sin cervixcancer diagnostiserad efter 60 års ålder inte har hörsammat kallelser till cellprovtagning och att deras cancer därför inte kunnat upptäckas i en preklinisk fas. Ett annat problem är kvinnor som trots deltagande i screening ändå utvecklar invasiv cancer. Detta kan i vissa fall förklaras av falskt negativa prover eller att provtagningen varit bristfällig. Falskt negativa provresultat är givetvis inte specifikt relaterat till den organiserade cellprovtagningen utan gäller all provtagning, men understryker ändå vikten av att ha en fortlöpande kvalitetskontroll inom den befolkningsinriktade organiserade hälsokontrollen. För närvarande är det omöjligt att förutsäga vilka patienter som kommer att utveckla invasiv cancer, och därför behandlas samtliga patienter som har någon form av cellförändring, vilket innebär en betydande överbehandling. Dessa ingrepp uppfattas dock som så pass lindriga i förhållande till åtgärdens nytta att det anses motiverat med organiserad, populationsbaserad cellprovtagning. 13

Vid sekundärscreening görs HPV-testning endast på kvinnor med låggradiga cytologiska förändringar (CIN I) och vid oklar atypi och endast de med HPVpositivitet remitteras till fortsatt utredning. En studie pågår i Stockholm där kvinnor randomiseras till antingen traditionell utredning med kolposkopi och provexcision, respektive HPV-provtagning. Preliminära data visar att en övervägande majoritet av unga kvinnor (<35 år) med dysplasi eller oklar atypi är HPV-positiva varför rekommendationen sannolikt kommer att bli att de även fortsättningsvis bör utredas direkt med kolposkopi och provexcision och inte att provtas för HPV. Enrollering av patienter avslutades vid årsskiftet 2005/2006 och resultaten av studien beräknas vara publicerad 2008. Terapeutiska vacciner Man har försökt att immunisera mot de onkogena proteinerna E6 och E7 för att därigenom inducera ett cellmedierat immunrespons och få lesionerna att gå i regress. En del studier har varit lovande, men fortfarande lär det dröja flera år innan dessa vacciner finns allmänt tillgängliga. Profylaktiska vacciner Här har man immuniserat mot virusets kapselprotein. L1 har gett ett bättre immunsvar än L2. Varje virustyp har olika kapselproteiner och därför behövs en vaccintyp för varje virustyp. Den typ man först immuniserat mot med goda resultat är HPV 16. Sedan har man lagt till flera andra virustyper. Två vacciner finns nu tillgängliga i Sverige: Ett quadrivalent vaccin mot HPV 6, 11, 16 och 18 (Gardasil från Merck) och ett bivalent vaccin (Cervarix från GlaxoSmithKline) mot HPV 16 och 18. Många frågeställningar inställer sig dock: Sekundärscreening med HPV-test 14 Vid en eventuell övergång till vätskebaserad teknik för den cytologiska provtagningen skapas möjligheten att genomföra en sådan sekundärscreening direkt på samma prov som visat de lindriga cellförändringarna. Detta kan då ske utan att kvinnan behöver kallas till ytterligare provtagning ("reflexscreening"), och i de fall provet inte innehåller DNA från högrisk HPV skulle kvinnan inte behöva följas upp under det kommande hälsokontrollintervallet. En prospektiv studie för att klargöra betydelsen av detta planeras för närvarande och bör kunna slutföras under 2007. HPV-vacciner Vilka ska vaccineras? C-ARG (SFOG:s arbetsgrupp för cervixcancerprevention) rekommenderar att vaccination borde ske av flickor inom skolvaccinationsprogrammet före sexuell debut (10 15 års ålder). Om man vaccinerar pojkar får man en snabbare utrotning av viruset, men kostnaden blir högre. Denna fråga ligger för avgörande hos Socialstyrelsen och Smittskyddsinstitutet (SMI). Vad gäller opportunistisk vaccination är det viktigt att rådgivningen förmedlar att det är profylaktiska vacciner. Hur lång duration har vaccinet? Data talar för att man har bra blodnivåer av antikroppar åtminstone i 5 år, troligen längre tid. Om man ger en boosterdos ökar antikroppsnivån kraftigt. I pågående studier följer man noggrant upp de som har erhållit vaccin för att få en indikation om vaccinationen skulle börja förlora i effekt, vilket därmed kan leda till kunskap om det eventuella behovet av boosterdos. Man har inrättat ett vaccinationsregister vid SMI dit man vill att alla som vaccineras med HPV-vaccin ska rapporteras. Hur ska man screena en vaccinerad kvinna? Tillsvidare bör både vaccinerade och ovaccinerade kvinnor följa det gängse screeningprogrammet. Vaccinet har inte någon visad effekt mot 30 % av de virus som kan orsaka cervixcancer och det är fortfarande oklart hur lång duration vaccinet har.

4.3 PREINVASIVA TILLSTÅND Kolposkopi + PX ev cytobrush/cervixabrasio Återbesök/tel/brev för PAD fortsatt planering Ingen dysplasi med eller utan kondylom Lätt dysplasi CIN 1 Måttlig dysplasi CIN 2 Grav dysplasi Cancer in situ CIN 3 Invasiv cancer 12 mån <30 år 12 mån 30 år Cellprov + kolposkopi Destruktion/ konisation Destruktion/ konisation Konisation Terapikonferens Gynonk, RaH Atypi i smear 12 mån 6 mån Cellprov u a 12 mån 6 mån Radikal konisation cellprov u a 12 mån Icke radikal konisation Kolposkopi, ev px cellprov u a Cellprov u a Cellprov u a Cellprov u a Cellprov via screeningprogram Cellprov vartannat år Cellprov vartannat år Alla cellförändringar, även lätt dysplasi och oklar atypi, skall utredas med kolposkopi och riktad provexcision. Utredning av måttlig dysplasi CIN 3 bör göras inom sex veckor, utredning av oklar atypi och lätt dysplasi bör ske inom tre månader. Av psykologiska skäl är det dock viktigt att utredning sker så snart som möjligt. Cytobrush/cervixabrasio utförs i de fall där transformationszonen helt eller delvis ligger uppe i cervikalkanalen. Visar cellprovet atypiska körtelceller bör cervixabrasio utföras och om kvinnan är >40 år skall utredningen även omfatta endometriet (endometriebiopsi/ fraktionerad abrasio). Om cellprovet visar atypiska körtelceller och detta inte kan verifieras histologiskt bör andra maligna tillstånd misstänkas (tubarcancer, ovarialcancer). Vid histologiskt verifierad lätt dysplasi hos kvinnor <30 år föreslås expektans och nytt cellprov efter 12 månader. Om lätt dysplasi kvarstår rekommenderas behandling med destruktion/konisering. Vid lätt dysplasi hos kvinnor >30 år bör behandling med destruktion/konisering utföras. Vid histologiskt verifierad måttlig dysplasi hos kvinnor <40 år föreslås konisering alternativt destruktion. Kryobehandling kan övervägas om hela transformationszonen är synlig, lesionen är mindre än proben, det föreligger samstämmighet mellan cytologi och histologi, och att dubbelfrysteknik användes. Även vid laserevaporisation/diatermi gäller att hela transformationszonen skall vara synlig och att det föreligger samstämmighet mellan cytologi och histologi. För kvinnor >40 år rekommenderas konisation vid måttlig dysplasi. Vid diskrepans mellan cellprov och histologi skall förändring i vagina och vulva uteslutas. Om dessa undersökningar utfaller negativt skall vid måttlig och grav dysplasi diagnostisk konisation övervägas. Möjlighet finns för diskussion på patologkonferens. Vid adenocancer in situ får en individuell bedömning göras där man tar hänsyn till fertilitetsönskemål. Hysterektomi rekommenderas om kvinnan avslutat sitt barnafödande. 15

Gravida kvinnor med cellförändring skall utan dröjsmål utredas med kolposkopi och provexcision för att utesluta invasiv cancer. Cervixabrasio behöver sällan utföras. Om PAD visar lätt till måttlig dysplasi behövs ingen vidare åtgärd under graviditeten. Vid CIN 3/cancer in situ eftergranskas preparaten på patologrond för att säkerställa diagnosen. Remiss för detta ställs till Kvinnokliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna eller Huddinge. Om inga tecken på invasivitet föreligger bör man expektera till efter partus. Uppföljning av patienter som behandlats för CIN 2 och CIN 3 bör fortgå under lång tid. Första kontrollen sker efter 6 månader, den andra efter ett år och därefter vartannat år. Kallelserutiner för gynekologimottagningar i Stockholms län, som utreder kvinnor med avvikande cytologi, provtagna inom den gynekologiska cellprovtagningen beskrivs i bilaga I. Alla patienter med dysplasi under graviditet som inte åtgärdats utreds på nytt 12 veckor post partum med kolposkopi och provexcision enligt flödesschema. Förutsättning för en god histopatologisk diagnostik är ett optimalt biopsi- eller operationsmaterial. Biopsi skall helst tas så att övergång mellan frisk och sjuk vävnad åskådliggörs. Preparatet måste hanteras varsamt och bli väl fixerat i formalin. I en klämd biopsi kan ett inflammatoriskt lymfocytärt infiltrat misstolkas som en småcellig cancer och i en alltför liten/ 4.4 HISTOPATOLOGI 16 oöverskådlig biopsi kan till exempel en reaktiv skivepitelhyperplasi felaktigt tolkas som skivepitelcancer. Vid resektioner bör preparatet spännas upp på korkplatta och "väderstrecken" markeras så att patologen vid bristande radikalitet ges möjligheten att ange var tumörvävnad når ut i resektionsranden. 4.4.1 Utskärning Konen mätes vid utskärning. Hela konen bäddas Vid radikal hysterektomi mätes preparatet (makroskopisk tumör, vaginalmanschett). Cervix delas som i skivor cirkumferent, vinkelrätt mot lumen ("tårtbitar"). Indelning i kvadranter underlättar för klinikerna vid behov av utökad konisering. tumör tages bitar som vid konisering om tumören ej är synlig. Vid synlig representerar: övergång mellan slemhinna och tumör distalt och proximalt maximal tumördiameter maximalt invasionsdjup minsta marginal mot resektionsränder cirkumferent och ned mot vagina representativa snitt från corpus, parametrier, eventuell adnexa och övriga organ lymfkörtlar från samtliga stationer Trachelektomi-preparat utskäres efter samma principer som ett hysterektomipreparat. Preparatstorlek: tumörens ytstorlek: viktigt mått är > eller <7 mm. Utbredning: multifokalitet, främst vid mikroinvasiv cancer, vilka kvadranter (för eventuell rekonisering). Invasionsdjup: viktiga gränser är 1, 3 och 5 mm. Mätes från basen av epitelet som tumören utgår från. 4.4.2 PAD-svar Kon Resektionsmarginal: mätes i mm, mot cirkumferent resektionskant från invasiv komponent samt mot endocervix respektive portio från invasiv respektive in situ-komponent. Typ, differentieringsgrad, eventuell kärlinväxt.

Radikal hysterektomi Preparatstorlek: vaginalmanschettens längd. Radikalitet: nedåt vagina och åt sidorna, anges i mm. Vaginal marginal mäts även mot eventuell in situkomponent. Invasionsdjup mätes i mm. Tumörstorlek inklusive ytlig utbredning mätes i mm. Växt i vaginalmanschett, djupväxt i cervix (yttre 1/3), parametrier, bäckenvägg, eventuell överväxt isthmus, corpus, blåsa, rektum. Som för hysterektomi plus resektionsmarginal proximalt. Kommentarer: Tumördjupet räknas från ytepitelets basala begränsning. Vid mikroinvasiv cancer utgående från cervixkörtlar mäts infiltrationen från Skivepitelcancer keratiniserande icke-keratiniserande Trachelektomi med flera (till exempel verrukös, condylomatös) Adenokarcinom mucinös endocervikal typ Typ, differentieringsgrad, eventuell kärlinväxt. Lymfkörtelmetastaser: antal lymfkörtlar och antal metastaser per station, eventuell periglandulär växt. basalskiktet i körteln. Multifokal mikroinvasiv cancer klassas som äkta invasiv. Mikroinvasivt adenokarcinom skall som regel betraktas som äkta invasiv adenocancer. med flera (till exempel intestinal typ, endometrioid, klarcellig, mesonefrisk) Andra epiteliala Adenoskvamös cancer Glassy cell carcinoma Adenoidcystisk cancer 4.4.3 Histologisk klassifikation Småcellig cancer (med eller utan neuroendokrin differentiering) Övriga Skivepitelcancer utgör cirka 80 % av maligna cervixtumörer. Högt differentierad verrukös skivepitelcancer är en sällsynt variant med god prognos. Mukoepidermoid cancer är en skivepitelcancer med samtidig förekomst av så kallade signetringsceller (slemfyllda celler). Adenokarcinom utgör cirka 15 20 %. Glassy cell carcinoma är en lågdifferentierad typ av adenoskvamös cancer med dålig prognos. Småcellig anaplastisk cancer skiljer sig inte morfologiskt från samma tumörslag i andra organ, till exempel lunga. Den har mycket dålig prognos. I flertalet fall kan man påvisa förekomst av neuroendokrina granulae. Småcellig anaplastisk cancer kan vara svår att skilja från småcellig icke keratiniserande skivepitelcancer, speciellt som den senare tumörformen i 40 % av fallen också visar innehåll av neuroendokrina granulae. Carcinoid, leiomyosarkom, melanom och carcinosarkom är exempel på andra mycket ovanliga primära cervixmaligniteter. Även metastaser förekommer. För detaljerad information se WHO:s klassifikation. Anmälningsplikt till det regionala cancerregistret föreligger redan vid konstaterad stark dysplasi, och anmälan skall göras av både kliniker och patolog/cytolog. 17

4.5 SYMTOM OCH SPRIDNINGSVÄGAR Invasiv cervixcancer föregås vanligtvis av ett långt, symtomlöst förstadium. Blodig flytning, coitus- och ansträngningsblödning förekommer ofta vid cervixcancer, men samma symtom kan uppträda hos friska kvinnor som använder p-piller eller spiral eller hos kvinnor med STD (sexually transmitted diseases). Tidig invasion är svår att upptäcka kliniskt och även den kolposkopiska bilden kan vara svårbedömd. Allt eftersom förloppet fortskrider uppträder på portio en exofytisk tumör alternativt en krater. Vid endocervikalt växande cancer blir cervix breddökad, ofta Diagnosen invasiv cervixcancer ställs genom biopsi, cervixskrapning eller konisation. Den slutgiltiga diagnosen mikroinvasiv cancer kan endast ställas på kon eller hysterektomipreparat. Vid nytillkomna symtom eller tecken som kan inge misstanke om cervixcancer skall man inte förlita sig på tidigare negativa cellprov utan bör föranstalta om provtagning med biopsi. Breddökad cervix där cellprov eller provexcision visat körtelatypi måste väcka misstanke om adenokarcinom i cervix. Det kan vara svårt att skilja infiltrativt adenokarcinom och cancer in situ. Mycket högt differentierat cervixadenokarcinom kan ibland helt sakna atypi och mitosaktivitet. Det krävs därför ibland konisation för att fastställa diagnosen. tunnformad. Symtom på avancerad sjukdom är blåsoch tarmbesvär, smärtor såsom ischias och bäckensmärta, samt svullna ben. Cervixcancer sprider sig framför allt genom växt per continuitatem och regional metastasering via lymfbanor till lymfkörtlar i lilla bäckenet. Invasion i paraaortala lymfkörtlar betraktas som fjärrmetastaser. De vanligaste lokalisationerna av fjärrmetastaser är paraaortala och mediastinala lymfkörtlar, lungor och skelett. 4.6 DIAGNOSTIK OCH UTREDNING Patienter med invasiv cervixcancer, remitteras omgående till Sektionen för Gynekologisk Onkologi, Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset (se kapitel 7). Patienten utreds där vidare med cystoskopi, gynekologisk undersökning i generell anestesi eller spinalanestesi, magnetkameraundersökning (MRT), lungröntgen och stadieindelning. I avsaknad av MRT utförs urografi. För kirurgi remitteras patienterna från Radiumhemmet till kvinnokliniken vid Karolinska Universitetssjukhuset, Solna eller Huddinge. Multidisciplinär handläggning: Patienter med nyupptäckt cervixcancer bedöms multidisciplinärt (gynekologisk tumörkirurg och gynonkolog), med undantag av patienter med uppenbart avancerad sjukdom. Utredning Utredning sker via gynonkologiska sektionen, Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset med: MRT buk/bäcken (frågeställning tumörutbredning, förstorade lymfkörtlar, hydronefros) */** Lungröntgen Palpation i spinal eller narkos + cystoskopi *MRT-svaret får ej påverka den kliniska stadieindelningen men svaret skall läggas in vid behandlingsplaneringen (främst misstänkta lymfkörtelmetastaser). **Om MRT utförts och frågeställningen hydronefros besvarats behöver patienten inte genomgå urografi. 4.7 STADIEINDELNING Stadieindelningen vid cervixcancer är klinisk och skall ske enligt FIGO-klassifikationen (Féderation Internationale de Gynécologie et d'obstétrique), se bilaga II. 18

Det kliniska stadiet av cervixcancer är starkt korrelerat till prognosen. I Annual Report från 2006 redovisas en total femårsöverlevnad på 70 %. Femårsöverlevnaden var för stadium I 91 %, för stadium II 68 %, för stadium III 36 % och för stadium IV 13 % (Annual Report on the Results of Treatment in Gynaecological Cancer, 1998). Vid tidig cervixcancer (stadium I IIA) anses spridning till de regionala lymfkörtlarna i lilla bäckenet och tumörstorlek ha störst prognostisk betydelse. Incidensen av lymfkörtelmetastasering i lilla bäckenet i stadium IB är i genomsnitt 17 % och i stadium IIA 32 %. Femårsöverlevnaden i stadium IB utan och med lymfkörtelmetastasering var i Annual Report 1998 91 % respektive 66 %. Motsvarande siffra för stadium IIA var 81 % och 55 %. Även antalet engagerade körtlar, lokalisation och huruvida dessa är uni- eller bilaterala har betydelse. Primärbehandling av cervixcancer har huvudsakligen baserats på tumörutbredning enligt FIGO:s kliniska stadieindelning. I ett stort patientmaterial som rapporterats i Annual Report jämfördes det kliniska stadiet med histopatologiska fynd hos patienter som genomgått primär kirurgi. Resultaten bekräftar svårigheten att bedöma parametrieinvasion och engagemang på bäckenväggar. Flera studier har visat att MRT är överlägsen både datortomografi (DT) och FIGO stadieindelning för kartläggning av lokal tumörutbredning. Den lokala tumörutbredningen har avgörande betydelse för behandlingsplaneringen, det vill säga att selektera patienter till fertilitetsbevarande kirurgi och för att särskilja patienter som skall genomgå kirurgi alternativt radioterapi +/- kemoterapi. En metaanalys har visat att MRT och DT är likvärdiga beträffande radiologisk kartläggning avseende lymfkörtelmetastasering. Negativ MRT utesluter givetvis ej mikroskopisk metastasering och framtida studier får påvisa betydelsen av PET (se avsnitt 7.2 Radiologiska utredningar). Radiologiskt förstorade lymfkörtlar paraaortalt skall, om möjligt, verifieras cytologiskt. MRT är även viktigt för att optimera inritningen av målområdet för radioterapin, framförallt vid radiokemoterapi. Inritning baserad på enbart DT-bilder ger ett mer oprecist underlag då den lokala tumören ej i allmänhet kan avgränsas med denna metod. 4.8 PROGNOSTISKA FAKTORER 4.9 PRIMÄRBEHANDLING 19 Med ökad tumörstorlek ökar risken för lymfkörtelmetastasering. Tumörstorlek är av prognostisk betydelse även utan spridning till lymfkörtlarna. Det finns i litteraturen ett stort antal studier med andra faktorer som kan prediktera prognos och effekt av en viss behandling. Bedömningen av resultaten försvåras av att de flesta studier är retrospektiva och att heterogent sammansatta patientmaterial använts. Lymfkärlinvasion och djupet av stromainvasion är två parametrar som sannolikt har prognostisk betydelse. Huruvida de är sinsemellan oberoende prognostiska faktorer är inte helt klarlagt. Betydelsen av differentieringsgrad vid cervixcancer är oklar. Behandlingsresultaten av adenokarcinom anges i vissa studier vara sämre än för skivepitelcancer. Några säkra bevis för att ålder har prognostisk betydelse föreligger inte. Prognosen vid cervixcancer förefaller inte försämras av graviditet som sådan. Vid tidiga stadier av cervixcancer utgör kirurgi den dominerande behandlingsmodaliteten medan radioterapi dominerar behandlingen vid avancerad cervixcancer. Handläggningen av mikroinvasiv cancer bör diskuteras i varje enskilt fall på patologkonferens. Cervixcancer stadium IB med tumörstorlek upp till 2 cm (klinisk bedömning) primäropereras. För att öka chansen till lokal kontroll får patienter med större tumörstorlek preoperativ intrakavitär radioterapi efterföljt av kirurgi. Någon konklusiv randomiserad studie som jämför preoperativ intrakavitär radioterapi efterföljt av kirurgi med enbart kirurgi finns inte. Flera studier pågår för att utvärdera effekten av så kallad neoadjuvant cytostatikabehandling före primär kirurgi vid cervixcancer. Syftet är att krympa tumören preoperativt och att behandla mikrometastaser. Nackdelen kan vara att primärbehandlingen fördröjs och att det föreligger risk för utveckling av kemoterapi- och radioterapiresistens. Det finns inga vetenskapliga belägg för att neoadjuvant cytostatikabehandling före radioterapi förlänger sjukdomsfri eller total överlevnad för patienter med lokaliserad cervixcancer. Undantag kan gälla för glassy cell carcinoma, se nedan och avsnitt 4.10.

Starka vetenskapliga belägg finns att kemoterapi given under radioterapi, så kallad konkomitant radiokemoterapi, förlänger sjukdomsfri och total överlevnad jämfört med enbart radioterapi vid cervixcancer. Data finns dock huvudsakligen redovisade upp till stadium IIB men resultaten är potentiellt generaliserbara till mer avancerade stadier (evidensstyrka 1, Green et al. 2001). Ett observandum är den begränsade informationen om seneffekter (delvis på grund av icke-redovisade data, delvis på grund av relativt kort uppföljningstid). Adjuvant radioterapi +/- kemoterapi ges om den histopatologiska undersökningen av operationsmaterialet visar lymfkörtelmetastasering, icke fria resektionsränder, parametrieinvasion växt i yttre 1/3 av cervix eller glassy cell carinoma (se faktaruta). Rekommendationen vid kurativt syftande behandling av stadium IB2, bulky IIA, IIB IVA och med radiologiskt normala paraaortala lymfkörtlar är konkomitant radiokemoterapi (bäckenbestrålning). Vid denna behandling ges veckovis cisplatin samtidigt med radioterapi enligt ett nordiskt protokoll (Concurrent NOCECA). Patienter som planeras för kurativ konkomitant radiokemoterapi rekommenderas genomgå MRT buk/bäckenet för att utesluta radiologiskt förstorade lymfkörtlar paraaortalt och för att MRT skall tjäna som underlag för inritning av målorganen för radioterapin. Glassy cell carcinoma utgör en omogen typ av adenoskvamös cancer med ett ofta aggressivt beteende. Även patienter med mindre tumörer kräver ett utökat och individualiserat handläggande. Små tumörer (<2cm) primäropereras, men ofta blir patienten föremål för efterbehandling med radiokemoterapi (ofta lymfkörtelmetastaser, lymfovaskulär inväxt (LVSI), inväxt i yttre 1/3 av cervix eller stor primärtumör) (Gray et al. 2002). Neoadjuvant kemoterapi före kirurgi övervägs vid stor primärtumör (>3 cm). Neuroendokrin småcellig anaplastisk cervixcancer: Denna tumörform har ett mycket aggressivt och snabbt växtsätt, vilket kräver omedelbart handläggande. Remiss skall faxas och telefonkontakt skall etableras med Radiumhemmet, Karolinska Universitetssjukhuset (se kapitel 7, Remitteringsvägar). Behandlingen baseras på kemoterapi (etoposid + platinumpreparat), ofta i kombination med radioterapi, ibland kombinerat med kirurgi. 4.9.1 Kirurgi Kirurgi ingår i primärbehandlingen av cervixcancer theim-meigs eller radikal vaginal trachelektomi med stadium I IIA och kan utgöras av konisation, enkel lymfkörtelutrymning. hysterektomi, radikal hysterektomi ad modum Wer- Konisation Konisation är vid invasiv cervixcancer i första hand patologen skall kunna bedöma radikaliteten och ge ett diagnostiskt ingrepp som ibland måste tillgripas vägledning om fortsatt handläggning är det viktigt för att fastställa/utesluta invasiv cancer. För att ställa att konpreparatet tas ut helt och inte i småbitar. Om diagnosen mikroinvasiv cancer krävs minst ett konpreparat. Konisation utförs med elektrokirurgisk tek- med angivande av var de kommer ifrån och hur de är konen ändå tas i bitar är det viktigt att bitarna märks nik (slyngkon) eller med laserkniv. Fördelen med tagna i relation till andra bitar. Resektionsranden kan dessa tekniker framför kallkniv är mindre blödning markeras med sutur, till exempel "mot portio klockan 12". Preparatet ska spännas upp på och att ingreppet kan göras polikliniskt. För att korkplatta. Hysterektomi Vid mikroinvasiv cancer stadium IA1 (stromainvasion Stadier över IA1 behandlas vanligtvis med abdominell radikal hysterektomi enligt Wertheim-Meigs. <3 mm, horisontell utbredning <7 mm) kan konisation vara tillräcklig terapeutisk åtgärd hos en kvinna med Ingreppet innebär hysterektomi under medtagande barnönskan. Om ingen önskan att bevara uterus föreligger, kan IA1 behandlas med enkel hysterektomi med körtlar. Värdet av paraaortal körtelutrymning är dis- av parametrier, övre delen av vagina och pelvina lymf- vaginalmanschett, eftersom risken för lymfkörtelmetastaser är minimal. Om kärlinväxt påvisas ska operation för detta ingrepp sällan utförs i Sverige. Ovarierna kutabelt och risken för komplikationer är stor, var- enligt Wertheim-Meigs utföras. kan sparas hos premenopausala kvinnor, såvida inte 20

preoperativ brachybehandling getts. Denna åstadkommer irreversibel ovariell insufficiens. På grund av ingreppets omfattning opereras sällan kvinnor över 70 år med radikal hysterektomi utan behandlas istället med radioterapi ± kemoterapi. Individuell bedömning med hänsyn till patientens status och biologiska ålder och egna önskemål bör dock göras. Om det rör sig om adenocancer ökar indikationen för kirurgi även om patienten är äldre. Unga kvinnor med tidig cervixcancer stadium IA2 IB1(om tumören är <2 cm) och stark önskan om bevarad fertilitet kan i utvalda fall behandlas med så kallad radikal trachelektomi som innebär att nästan hela cervix tillsammans med parametrier exstirperas vaginalt. Ett permanent cerklage anbringas vid inre modermunnen för att förhindra cervixinsufficiens vid en graviditet. Det vaginala ingreppet föregås av en laparoskopisk pelvin lymfkörtelutrymning. Körtlarna skickas till fryssnitt och om metastaser påvisas förordas konvertering till radikal hysterektomi ad modum Wertheim-Meigs alternativt primär radiokemoterapi. Sedan början av 1990-talet har flera hundra ingrepp utförts i världen och recidivfrekvensen ligger i nivå med traditionell Wertheimkirurgi. Jämförande studier saknas dock. Ett par sammanställningar visar också på att möjligheterna för kvinnor som genomgått trachelektomi att få barn är goda. Upp till 70 % av dem som öns- Trachelektomi kat har blivit gravida. Emellertid förekommer ett ökat antal sena missfall (4 8 %) och andelen prematurbörd ligger på omkring 20 % i redovisade studier. Det rör sig alltså om högriskgraviditeter men något evidensbaserat program för övervakning av dessa graviditeter finns ännu inte. I Sverige har trachelektomi hittills utförts i begränsad omfattning på flera universitetskliniker. På Karolinska Universitetssjukhuset, Solna har 20 kvinnor opererats med denna metod. Det är viktigt att sträng selektion av patienter iakttas samtidigt som lämpliga patienter inte får undanhållas möjligheten till begränsad kirurgi. Patienter med histologiskt aggressiva typer av cervixcancer (till exempel neuroendokrin småcellig cancer, glassy cell carcinoma) är ej aktuella för denna teknik. PAD från alla patienter som primäropereras eftergranskas och förevisas på patologkonferens. Nervsparande kirurgi Vid radikal hysterektomi skadas autonoma nerver i för allt sparas nervus hypogastricus genom att laterala delen av sacrouterinligamentet lämnas intakt. bäckenet vilket kan orsaka försämrad blås- och tarmfunktion och leda till sexuell dysfunktion. Kirurgiska tekniker som skonar dessa nerver har på senare framtiden får utvisa om den leder till förbättrad livs- Preliminära resultat av denna teknik är lovande, men tid kommit att användas i ökad utsträckning. Fram- kvalitet hos patienter med cervixcancer. Laparoskopisk kirurgi Körtelutrymning utförs idag laparoskopiskt i samband Radikal hysterektomi kan också utföras helt och hållet laparoskopiskt. Robotkirurgi, som håller på att med trachelektomi. Den kan också kombineras med radikal vaginal hysterektomi enligt Schauta och då introduceras, kan öka precisionen i ingreppet. ersätta abdominell Wertheim-Meigs operation. Komplikationer Den avancerade dissektionen vid radikal hysterektomi medför risker för såväl peroperativa som postope- förekommer också. Postoperativa komplikationer är dor på de stora kärlen. Skador på blåsa och uretärer rativa komplikationer. I samband med ingreppet förekommer blödningar diffust eller till följd av ska- uretärer, lymfocelen, lymfödem och infektion, miktionsstörningar, fistlar till blåsa eller trombos. 21