Mätfel och felklassificering vid metabolt syndrom analys av ULSAM-kohorten

Mätfel och felklassificering vid metabolt syndrom analys av ULSAM-kohorten Erika Noander U.U.D.M. Project Report 005:14 Examensarbete i matematisk statistik, 0 poäng Handledare: Lars Berglund, UCR, Uppsala universitet Johan Lindbäck, UCR, Uppsala universitet Björn Zethelius, Samariterhemmet Examinator: Dag Jonsson November 005 Department of Mathematics Uppsala University

Sammanfattning Metabolt syndrom är en benämning på en ansamling av riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdom. Det finns ett antal olika definitioner av detta syndrom. Dessa utgår från att en person har onormala värden i ett antal kontinuerliga variabler. De definitioner som behandlas i denna uppsats är de enligt NCEP (National Cholesterol Education Program), EGIR (European Group for the study of Insulin Resistance), WHO (World Health Organization) och IDF (The International Diabetes Federation) Variablerna i dessa definitioner är uppmätta med mätfel, bestående av biologisk variation samt metodmätfel. På grund av dessa mätfel kommer man att få en felklassificering av syndromet. Vid prediktion av död respektive död till följd av hjärt- och kärlsjukdom utifrån metabolt syndrom medför felklassificeringen också att oddskvoten underskattas. Syftet med denna uppsats var att redovisa storleken av de två komponenterna av mätfel för alla variabler som ingår i definitionerna av metabolt syndrom. Avsikten var även att undersöka hur dessa mätfel påverkar klassificeringen av syndromet och dessutom uppskatta storleken av underskattningen av oddskvoten då metabolt syndrom används för att predicera död eller död till följd av hjärt- och kärlsjukdom. Data som ligger till grund för genomförda beräkningar är hämtade från ULSAM-studien (Uppsala Longitudinal Study of Adult Men). Denna studie innehåller mätningar av de variabler som ingår i metabola syndromet för n=1066 70-åriga män. Dessutom har upprepade mätningar över tiden gjorts på 1 av dessa män. Bestämningar av metodmätfelen finns för alla variabler. För att undersöka hur mätfelen i de ingående variablerna påverkar klassificeringen av syndromet simulerades data, dels utan mätfel och dels med mätfel vars storlek varierades med antal tänkta mätningar/provtillfälle samt antal tänkta undersökningstillfällen över tiden. Som jämförelse av hur data med respektive utan mätfel klassificeras används b, ett mått som sammanfattar sensitivitet samt specificitet. EGIR är i reliabilitetsavseende den bästa definitionen med b i intervallet 0.90-0.95. För övriga definitioner varierar b mellan 0.75 och 0.85. Vid prediktion av död respektive död till följd av hjärt- och kärlsjukdom utifrån metabolt syndrom medför mätfelen och felklassificeringen att oddskvoten underskattas med 10-0% för samtliga definitioner, bortsett från EGIR, som endast uppvisar en underskattning på 1-5%. 1

Tack Först och främst vill jag uttrycka min tacksamhet över att jag givits möjligheten att utföra mitt examensarbete vid UCR, Uppsala kliniska forskningscentrum. Det har varit en mycket givande tid. Jag vill tacka mina handledare Lars Berglund, Johan Lindbäck (båda UCR, Uppsala universitet) och Björn Zethelius (Samariterhemmets sjukhus (SHS), Uppsala) för all hjälp i stora liksom små frågor under arbetets gång. Ett stort tack vill jag även rikta till min examinator Dag Jonsson (Matematiska Institutionen, Uppsala universitet). Tack för allt stöd under min studietid. Tack, Karin Jensevik (UCR, Uppsala universitet), för stort engagemang och stort hjärta. Jag vill också tacka Christian Berne (Akademiska sjukhuset, Uppsala) och Siv Tengblad (SHS, Uppsala) samt berörd personal på överviktsenheten på Sammariterhemmet. Ett stort tack till Institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap (IFV)/geriatrik för att jag har fått tillgång till ULSAM-materialet. Slutligen önskar jag tacka personalen på UCR som genom vänligt bemötande fått vardagen att kännas trivsam.

Innehåll 1 Inledning... 5 1.1 Metabolt syndrom... 5 1.1.1 Orsaker till metabolt syndrom... 5 1.1. Behandling av metabolt syndrom... 5 1. Syftet med denna studie... 6 Definitioner och studiematerial... 7.1 Definitioner av metabolt syndrom... 7. Datamaterial... 9..1 ULSAM... 9.. Reproducerbarhetsstudie... 9 3 Metoder... 10 3.1 Mätmetoder... 10 3. Statistiska metoder... 11 3..1 Variansanalys... 11 3.. Reliabilitet... 1 3..3 Simulering... 13 3..4 Oddskvot... 14 3.3 Arbetsmetod... 16 3.3.1 Grafisk framställning av mätfelens storlek... 16 3.3. Variansdekomposition... 19 3.3.3 Simulering av data med och utan mätfel... 3.3.4 Beräkning av oddskvot... 3 4 Resultat... 5 4.1 Resultat för enskilda variabler... 5 4.1.1 Inom-klasskorrelation... 5 4.1. Variansuppdelning... 5 4. Resultat för metabolt syndrom... 8 4..1 Klassificering... 8 4.. Relativ bias... 9 4 Diskussion... 3 Bilaga I - Definition av komponenter i metabolt syndrom... 33 Bilaga II - Tabeller över klassificering... 34 Bilaga III - Tabeller över oddskvot, skattad oddskvot samt relativ bias... 36 3

Bilaga IV - Tabeller över oddskvot, skattad oddskvot samt relativ bias... 38 Referenser... 40 4

1 Inledning 1.1 Metabolt syndrom Det metabola syndromet är en benämning på en ansamling av riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdom som ofta uppträder tillsammans med insulinresistens som gemensam nämnare. Svårigheten att entydigt definiera syndromet återspeglas i de olika namn som föreslagits som beteckning för detta tillstånd, t.ex. insulinresistenssyndromet och dysmetabola syndromet.[1] Definitionen av metabolt syndrom utgår från att en person har onormala värden i ett antal kontinuerliga variabler. Syndromets komponenter är förhöjt blodtryck, förhöjt blodglukos, höga triglycerider, lågt HDL-kolesterol och övervikt; särskilt bukfetma. Det har inte varit enkelt att finna en enande definition som både återger bakomliggande orsaker och anger påverkbara riskfaktorer. Istället har ett antal definitioner publicerats. De definitioner som skapats av NCEP (National Cholesterol Education Program), EGIR (European Group for the study of Insulin Resistance) och WHO (World Health Organization) har kommit att bli de mest använda. IDF (The International Diabetes Federation) har nyligen presenterat ytterligare en definition av metabolt syndrom, vilken har arbetats fram i syfte att kunna tjäna som den enda universella definitionen. NCEP-definitionen har utformats för att vara användbar i rutinsjukvård, medan definitionen enligt WHO däremot kräver flera underökningar som inte är rutinmässiga, t.ex. glukosbelastningstest och insulinkänslighetstest.[] Det har visat sig att förekomsten av metabolt syndrom i viss mån beror på vilken definition som används. Fastslaget är dock att frekvensen av syndromet ökar med ålder och är vanligare hos män än hos kvinnor. Undersökningar av olika populationer påvisar även att förekomsten av metabola syndromet varierar beroende på geografiskt område och etnicitet. 1.1.1 Orsaker till metabolt syndrom Orsaker till det metabola syndromet kan sammanfattas i tre punkter som i sin tur delvis är överlappande: fetma, insulinresistens och det förhållande att varje riskfaktor i syndromet i sin tur påverkas av arv och miljö. Rökning, alkohol, brist på motion, stress, depression och ångestsjukdomar har även uppvisat samband med metabolt syndrom.[1] Fetmans betydelse har bland annat att göra med fettvävens produktion av olika faktorer, som i sin tur påverkar insulinkänslighet, glukos- och fettomsättning i kroppen samt åderförkalkningsprocessen. Insulinresistens, som är starkt relaterad till övervikt och stillasittande livsföring, betraktas av många forskare som den centrala faktorn i syndromet. Samtidigt har det varit svårt att knyta insulinresistens till alla övriga faktorer och det saknas kontrollerade behandlingsstudier av detta.[1] 1.1. Behandling av metabolt syndrom Behandling av metabolt syndrom består framför allt av lämpliga kost- och motionsvanor. För rökare är rökstopp av yttersta vikt. Eftersom övervikt och fetma är så centrala faktorer i det metabola syndromet är viktminskning det första och kanske mest angelägna målet. Viktnedgången för i sin tur med sig många gynnsamma effekter som motverkar högt blodtryck, insulinresistens, högt blodglukos, höga kolesterol- och triglyceridvärden samt låga HDLkolesterolvärden. Även läkemedel, så som blodtryckssänkande och blodglukos- och 5

blodfettsreglerande mediciner, kan användas för att behandla olika delkomponenter i syndromet.[1] Metabolt syndrom är en mycket tydlig riskmarkör för en patients framtida utveckling av diabetes samt hjärt- och kärlsjukdom. Syndromet är ett användbart instrument i sjukvården för att identifiera riskpatienter. Dessa patienter kan då erbjudas behandling, vilket minskar risken för att drabbas av sjukdomar associerade till metabolt syndrom. Många anser detta vara ett av flera argument som talar för att vi bör införa diagnosen i rutinsjukvården. Å andra sidan har det ännu inte klart visats att de föreslagna definitionerna ger en bättre bedömning av hjärt- och kärlsjukdom än andra riskskattningsmodeller.[1] 1. Syftet med denna studie De variabler som ingår i definitionerna av det metabola syndromet är mätta med mätfel av varierande grad. Med mätfel menas här en avvikelse från individens medelnivå under en längre tidsperiod, t.ex. ett år. Mätfelet består både i den biologiska variationen över tid samt i metodmätfelet för variabeln. Det rena metodmätfelet beror på precisionen hos mätapparaturen, där även den mänskliga faktorn inverkar i form av noggrannheten hos den person som avläser mätinstrumentet. Storleken av dessa komponenter för de variabler som ingår i definitionerna kommer att undersökas. På grund av dessa mätfel riskerar man att få en felklassificering av syndromet. Utifrån de totala mätfelen för de ingående variablerna kan storleken av detta klassifikationsfel undersökas för de olika definitionerna av metabolt syndrom. Av intresse är även att titta på hur flera mätningar per provtillfälle samt hur flera undersökningstillfällen i tiden påverkar storleken av denna felklassificering. Vid prediktion av t.ex. död eller död till följd av hjärt- och kärlsjukdom utifrån metabolt syndrom medför mätfelen och felklassificeringen att oddskvoten underskattas. Syftet är att undersöka storleken av denna underskattning för de olika definitionerna av metabolt syndrom samt undersöka hur flera mätningar per undersökningstillfälle och hur flera undersökningstillfällen i tiden påverkar storleken av denna underskattning. Att påvisa optimalt förhållande mellan antal provtillfällen och antal mätningar per tillfälle med hänsyn till praktiska konsekvenser i kliniken är av stor betydelse för att fastslå riktlinjer för diagnostik. Detta har ej studerats för någon av de föreslagna definitionerna tidigare. 6

Definitioner och studiematerial.1 Definitioner av metabolt syndrom De definitioner av metabolt syndrom som används i denna uppsats är: NCEP, EGIR, WHO och IDF. Dessa fyra definitioner är till stor del överlappande men skiljer sig samtidigt något åt. De variabler som är relevanta för klassificering av metabolt syndrom enligt dessa fyra definitioner presenteras nedan. För närmare beskrivning av vissa ingående komponenter se Bilaga I. Variabellista Fasteinsulinkoncentration (mu/l) Fasteglukoskoncentration (mmol/l) Glukoskoncentration (mmol/l) 10 minuter efter glukosbelastning. Systoliskt blodtryck (mmhg) Diastoliskt blodtryck (mmhg) Midjeomfång (cm) Glukosåtgång (mg/kg/min) under de sista 60 minuterna under euglykemisk insulinclamp (se Kapitel 3.1). Glukosåtgången är ett mått på insulinkänslighet, dvs. låga värden antyder insulinresistens. Fastetriglyceridkoncentration (blodfett) (mmol/l) Faste-HDL-kolesterol (High Density Lipoprotein) (mmol/l) Det goda kolesterolet, dvs. det är bra att ha höga värden. BMI (Body Mass Index) (kg/m ) Midjehöftkvot Mikroalbuminuri (µg/min) Utsöndringshastighet av albumin (äggvita) i urin. Tabell.1: Definition av metabola syndromet enligt NCEP NCEP Tre eller fler av: * Förhöjt fasteglukos Fasteglukos 6.1 mmol/l * Förhöjt blodtryck Systoliskt blodtryck 130 mmhg och/eller Diastoliskt blodtryck 85 mmhg *Förhöjda fastetriglycerider Fastetriglycerider 1.7 mmol/l *Lågt faste-hdl-kolesterol Faste-HDL-kolesterol<1.0 mmol/l *Bukfetma Midjeomfång>10 cm [] 7

Tabell.: Definition av metabola syndromet enligt EGIR EGIR *Förhöjt fasteinsulin Fasteinsulinkoncentration över den övre kvartilen för de som ej lider av diabetes. Två eller fler av: *Förhöjt fasteglukos Fasteglukos 6.1 mmol/l *Förhöjt blodtryck Systoliskt blodtryck 140 mmhg och/eller Diastoliskt blodtryck 90 mmhg * Blodfettsrubbning Fastetriglycerider.0 mmol/l och/eller Faste-HDL-kolesterol<1.0 mmol/l * Bukfetma Midjeomfång 94 cm Tabell.3: Definition av metabola syndromet enligt WHO [] WHO Minst en av: *Insulinresistens Glukosupptag under lägsta kvartilen av bakgrundspopulationen. *Nedsatt glukostolerans Fasteglukos 6.1 mmol/l och/eller Glukos 10 min 7.8 mmol/l Två eller fler av: *Förhöjt blodtryck Systoliskt blodtryck 140 mmhg och/eller Diastoliskt blodtryck 90 mmhg *Blodfettsrubbning Fastetriglycerider 1.7mmol/l och/eller Faste-HDL-kolesterol<0.9 *Bukfetma Midjehöftkvot >0.9 och/eller BMI>30 kg/m² *Mikroalbuminuri Mikroalbuminuri 0μg/min [] 8

Tabell.4: Definition av metabola syndromet enligt IDF IDF *Bukfetma Midjeomfång>94 cm Två eller fler av: *Förhöjda fastetriglycerider Fastetriglycerider 1.7 mmol/l *Lågt faste-hdl-kolesterol Faste-HDL-kolesterol<0.9 mmol/l * Förhöjt blodtryck Systoliskt blodtryck 130 mmhg och/eller Diastoliskt blodtryck 85 mmhg * Förhöjt fasteglukos (eller försämrad glukosreglering eller diabetes 1 ) Fasteglukos 5.6 mmol/l [3]. Datamaterial..1 ULSAM Analyserna i denna uppsats baseras på datamaterial från ULSAM, Uppsala Longitudinal Study of Adult Men. ULSAM, är en populationsbaserad studie som startades i syfte att identifiera riskfaktorer för kardiovaskulära sjukdomar, men som nu också inkluderar genetiska analyser. Alla män födda mellan 190 och 194 och bosatta i Uppsala kommun 1970 inbjöds att deltaga i en omfattande hälsoundersökning som utfördes år 1970-73. Totalt deltog 3 män i studien. Dessa män har sedan undersökts vid 60, 70, 77 och 8 års ålder.[] Det studiematerial som ligger till grund för kommande beräkningar är hämtat från ULSAM-projektets 70-årsundersökning (U-70) som pågick mellan augusti 1991 och maj 1995. Antalet deltagande män var då 11.[4] Då de individer som saknar observerat värde i någon av de variablerna som definierar metabolt syndrom exkluderats återstår n=1066 individer. Det är dessa 1066 individer som avses vid referens till U-70 i detta arbete... Reproducerbarhetsstudie För 1 individer ur populationen U-70 upprepades undersökningen ca 4 veckor efter första provtillfället. Datamaterial från denna reproducerbarhetsstudie (Repro-70) används för beräkning av det totala mätfelet hos variablerna. Om en individ saknar värden i någon av de två perioderna utesluts denna individ helt ur analysen för den aktuella variabeln. 1 Försämrad glukosreglering: Fasteglukos 6.1 mmol/l Diabetes: Fasteglukos 7.0 mmol/l 9

3 Metoder 3.1 Mätmetoder Variablerna som definierar metabolt syndrom uppmäts på följande vis: OGTT fasteinsulin, fasteglukos och glukos 10 minuter Ett oralt glukostoleranstest (OGTT) genomförs. Patienten intar 75 g glukos löst i 300 ml vatten. Blodprov för plasmaglukos och plasmainsulin tas direkt innan intagandet samt 10 minuter efter glukosintaget. Blodtryck Blodtryck mäts i höger arm. Patienten befinner sig i liggande position. Mätningar görs efter 10 minuters vila. Det görs två mätningar vid varje tillfälle. Medelvärdet av de två mätningarna registreras för de båda blodtrycken. Manschetten är 1 cm eller 15 cm beroende på armens omkrets. Systoliskt och diastoliskt blodtryck definieras som Korotkoff fas I respektive V.[4] BMI, midje- och höftomkrets och midjehöftkvot Längden mäts och avrundas till närmaste centimeter. Vikten avrundas till närmaste 0.1 kg. Kroppsmasseindex, BMI, beräknas som vikten i kg dividerat med kvadraten på längden i meter. Midje- och höftomkrets mäts i liggande position. Midjan mäts mitt emellan understa revbenet och höftbenet. Höftmåttet tas över höftens vidaste del. Midjehöftkvoten beräknas.[4] Glukosåtgång i euglykemisk insulinclamp Euglykemisk insulinclamp-teknik används för att skatta insulinkänslighet. Vid euglykemisk insulinclamp är principen den att insulin infunderas under 10 minuter för att åstadkomma en jämnt förhöjd insulinnivå. Blodglukosnivån kommer då att sjunka. För att motverka detta infunderas glukos så att blodsockret håller sig omkring 5.1 mmol/l (euglykemi). Nivån av plasmaglukos under clampen bibehålls genom att mäta plasmaglukos var 5:e minut och justera nivån med infusion av en 0 % glukoslösning därefter. Den totala mängden infunderad glukos tjänar som ett mått på individens känslighet för den rådande plasmainsulinkoncentrationen. Glukosåtgången är mängden glukos som tagits upp under de sista 60 minuterna av proceduren och uttrycks i mg/kg/min.[4] Faste-HDL-kolesterol och fastetriglycerider Blodprov tas. Kolesterol- och triglyceridkoncentration analyseras efter separation i serum.[4] Mikroalbuminuri Utsöndringshastighet av albumin i urin beräknas på mängden av albumin i urin insamlad under natten. Patienten urinerar direkt innan sänggåendet och noterar klockslaget. All urinkastning under natten och det första urinprovet på morgonen samlas i ett kärl och analyseras för albuminkoncentration och volym.[4] 10

3. Statistiska metoder 3..1 Variansanalys Variansanalys, ANOVA (Analysis of Variance), används för att testa hypoteser och/eller estimera varianskomponenter för försöksplaner som innehåller fler än två grupper av normalfördelade data. I denna studie används ANOVA för att dela upp den totala variationen i varianskomponenter. Antag att vi har n nivåer av en slumpmässig faktor. För varje nivå är a observationer gjorda. Tabell 3.1 Exempel på data vid variansanalys faktornivå observationer 1 y 11, y 1,, y 1a y 1, y,, y a... n y n1, y n,, y na Modell för att beskriva ovanstående situation kan uttryckas som: (3.1) yij = μ + τ i + ε ij i=1,,, n j=1,,, a τ i ~N(0,σ τ ) ε ij ~N(0,σ ) Observationerna inom nivå i av faktorn, y ij, antas vara oberoende och kan alltså uttryckas som: y ~ N( μ + τ, ), ij / i i σ där μ är medelvärdet över samtliga observationer och τ i är en avvikelse, som är unik för nivå i. Den totala variationen hos data kan delas upp i dess komponenter på följande vis: Låt: a i = yi j= 1 a y i y ij y n a = y ij y i= 1 j= 1 N y = i = 1,,, n y = N = an Total kvadratsumma (eng. Sum of Squares), SS T, används som ett mått på den totala variabiliteten i data: SS T = n a i= 1 j= 1 ( y ij y ) SS T kan skrivas om som: n a n n a ij i= 1 i= 1 j= 1 (3.) ( yij y ) = a ( yi y ) + ( y i= 1 j= 1 y ) i 11

Den totala variationen har delats upp i en kvadratsumma bildad av differenser mellan nivåmedelvärden och totalt medelvärde samt en kvadratsumma bildad av differenser mellan observationerna inom nivåer och dess medelvärde. Ekvationen (3.) kan uttryckas som: SS = SS + SS, T B E där SS B är kvadratsumma som beror på variation mellan faktorns nivåer och SS E är kvadratsumma som beror på variation inom dessa nivåer. Medelkvadratsumman för faktorn, MS B, är: SS B MS B = n 1 E MSB ) = σ + aσ ( τ MS E, medelkvadratsumman för variation inom faktorns nivåer, är en viktad skattning av variansen inom var och en av de n nivåerna: SS E MSE = N n E( MS E ) = σ Därför kan σ skattas som MS E och σ τ kan skattas som 3.. Reliabilitet MS MS a B E.[5] Upprepade mätningar på samma objekt som under oförändrade betingelser ger likadana värden vid varje mättillfälle är mätningar med hög reliabilitet. z = x + e z = observerat värde x = sant värde e = residual Antag att det finns ett sant medelvärde av dessa mätningar. Det är detta värde som egentligen söks då mätningarna görs. Reliabiliteten består av metodmätfel, vilket bestäms av mätinstrumentets noggrannhet och bedömarens skicklighet, samt den biologiska variationen hos en individ över tiden. e = u 1 + u u 1 = biologisk variation u = metodmätfelsvariation Figur 3.1: Varianskomponenter. 1

För att skatta reliabiliteten hos en variabel utförs vanligen en så kallad reproducerbarhetsstudie. Upprepade mätningar på samma individer utförs då i syfte att kunna skatta dessa varianskomponenter. En vanlig försöksplan är att göra par av mätningar på en grupp individer. För att få ett mått på beroendet mellan dessa observationer från en studiepopulation kan korrelationskoefficienten beräknas. Korrelationskoefficienten är dock svårtolkad. Generellt beror korrelationen mellan upprepade mätningar på variabiliteten mellan individer. Stickprov innehållande individer som skiljer sig mycket åt genererar en större reliabilitet än stickprov som innehåller en mer homogen grupp av individer. Ett annat problem med att använda korrelationskoefficienten mellan den första och den andra mätningen är att det inte finns någon anledning att antaga att deras inbördes ordning är av betydelse. I sådana fall skulle inte dessa mätningar vara just upprepade mätningar enligt definitionen.[6] Istället för korrelationskoefficienten används med fördel inom-klasskorrelationen, ICC (Intra-Class Correlation), som mått på reliabiliteten. Vid beräkning av ICC skattas medelkorrelationen mellan alla möjliga par av observationer. Hänsyn tas ej till insamlingsordningen av de två observationerna per individ. ICC kan också uttryckas som den andel av den totala variationen i en variabel som kan hänföras till den sanna variationen (dvs. utan mätfel) mellan individer. Då mätningar per individ är gjorda estimeras ICC som: (3.3) 1 ˆ σ τ ICC = =, MS E ˆ ˆ 1+ σ τ + σ MS MS B E där de ingående komponenterna är MS E, inom-individvariationen, och MS B, mellan-individvariationen. Dessa två skattas enligt Kapitel 3..1 där n är antal undersökta personer och a= mätningar per person. En variansskattning för ICC ges av: (3.4) (1 ICC ) var( ICC ) = [7] 3 n Korrigering för låg reliabilitet kan göras genom att t.ex. fler mätningar görs på en variabel med låg reliabilitet och sedan används medelvärdet av dessa mätningar i analysen. 3..3 Simulering Då vissa beräkningar är alltför komplicerade att utföra analytiskt kan det vara lämpligt att simulera data. Stickprov av data med mätfel samt samma datamängd bestående av data helt utan mätfel, dvs. de sanna värdena, kan genereras med följande algoritm: Algoritm Antag att datasetet z består av N st. individer för vilka värden i p st. variabler finns observerade. 13

z = x + e z = observerat värde x = sant värde e = residual, där e = u 1 + u u 1 = biologisk variation u = metodmätfel 1. Simulera de sanna värdena x, som är multivariat normalfördelade. Antag att mätfelen för de p variablerna är okorrelerade. Då är: (3.5) x ~ N (, Σˆ ) p ˆμ Σˆ x = Σˆ z Σˆ e x Σ z Σ e = skattning av kovariansmatris för z = matris med variablernas total mätfelsvarians i diagonalen, 0 i övrigt Stickprov av önskad storlek genereras från fördelningen (3.5).. Generera därefter stickprov av data innehållande metodmätfel samt biologisk variation. Olika grad av mätfel adderas till de sanna mätvärdena x. Följande samband råder där z är medelvärdet över k mättillfällen och l mätningar/tillfälle för en individ och SD är dess varians. su z ' = x + u' 1 + u' u' N 1 1 ~ 0, k su u' N ~ 0, kl (3.6) SD = s u1 s u + k kl k = antal mättillfällen l = antal mätningar/tillfälle Valda värden på k och l används för att generera slumptal för dessa två varianskomponenter enligt deras fördelningar. Dessa adderas sedan till x-värdena och ger stickprov med olika grad av mätfel, z. 3..4 Oddskvot Jämförelse, två grupper emellan, av sannolikheterna att en viss händelse inträffar kan beskrivas med den så kallade oddskvoten. Oddskvoten uttrycks som: (3.7) ( 1 r ) r1 / 1 Ψ = r 0 = P(händelsen inträffar i grupp 1) r0 /(1 r0 ) r 1 = P(händelsen inträffar i grupp ) Om t.ex. Ψ = är oddset för att händelsen inträffar i grupp 1 dubbelt så stor som i grupp. 14

Oddskvoten kan exempelvis användas för att skatta risken för att en händelse inträffar under inverkan av en viss faktor i förhållande till att händelsen inträffar i denna faktors frånvaro. Resultaten i en logistisk regression kan uttryckas med oddskvoten. Då både responsvariabeln, y, och prediktorn, x, är dikotoma, dvs. de kan endast anta värdena 0 eller 1, kan denna kvot enkelt beräknas direkt ur en korstabell, vilket medför den förenklingen att konstanterna i den logistiska regressionen aldrig behöver skattas. Oddskvoten beräknas ur en -tabell på följande vis: y = 0/1 betecknar ej förekomst/förekomst av en viss sjukdom x = 0/1 indikerar ej utsatthet/utsatthet för en förmodad risk y 0 1 x 0 u v u+v 1 w z w+z u+w v+z Figur 3.: Korstabell över absoluta frekvenser. Låt r = P( y = 1 x = 0) 0 v = u + v r 1 ( y = 1 x = ) = P 1 = z w + z Oddskvoten, beräknad ur Ekvation (3.7) blir således: (3.8) Ψ = uz vw Då både x och y är binära uttrycks oddskvoten som i Ekvation (3.8). Antag nu att x- variabeln innehåller felklassificering så att (y, x*) har observeras istället för avsedda (y, x). Detta ger: (3.9) ~ r i = a + bri a = 1 SP b = SN + SP [9] Här betecknar SN och SP sensitiviteten respektive specificiteten, dvs. sannolikheten att det sant positiva är korrekt klassificerat respektive sannolikheten att det sant negativa är korrekt klassificerat: ( x* = 1 = 1) ( x* = 0 = 0) SN = P x SP = P x 15

Skattad oddskvot ges av: (3.10) ~ Ψ = ~ r ~ 1 /(1 r1 ) r~ /(1 ~ r ) 0 0 ( a + br1 ) /(1 a br1 ) = ( a + br ) /(1 a br ) 0 0 Frågan är hur mycket en eventuell felklassificering av x påverkar oddskvoten. ~ Därför undersöks kvoten Ψ / Ψ : ~ Ψ Ψ (( a + br1 ) /(1 a br1 )) /(( a + br0 ) /(1 a br0 )) =, ( r /(1 r )) /( r /(1 r )) 1 1 0 0 som efter förenkling blir: där (3.11) ~ Ψ (1 + d / r1 ) /(1 + c /(1 r1 )) =, Ψ (1 + d / r0 ) /(1 + c /(1 r0 )) 1 SN 1 SP c = och d = SN + SP 1 SN + SP 1 Ekvation (3.11) uttrycker skattningens relativa bias.[9] 3.3 Arbetsmetod Beräkningar och simuleringar är huvudsakligen utförda i statistikprogrammet R (.0.1), där funktionen mvrnorm i paketet MASS har använts för att generera multivariat normalfördelade data. Då ULSAM-data är givet i SAS-format har även SAS (Statistical Analysis System V8) använts för viss datahantering. Förenklingar av formler är gjorda med hjälp av Maple (8.00). 3.3.1 Grafisk framställning av mätfelens storlek För att få en överblick över datamaterialet från Repro-70 plottas observationerna från de båda perioderna för varje individ. Dessa illustrerar således både inom-individvariationen samt mellan-individvariationen. Även samband de olika variablerna emellan framträder tydligt, då en individ kan följas genom de 1 variablerna. 16

17

18

Figur 3.3: Plottar av observerade värden för varje individ vid de båda mättillfällena, där period 1= period = ---. Vid plot av variablerna fastetriglycerider samt mikroalbuminuri uppvisar två individer betydligt högre nivå av den uppmätta variabeln. Vid grafisk framställning av dessa variabler påverkar dessa observationer skalan på plottarna. För variationen inom samt mellan övriga individers observerade värden tydligare ska framgå har dessa variabler även plottats efter exkludering av dessa båda individer. För att skatta reliabiliteten i samtliga variabler ur Repro-70 beräknas ICC samt standardavvikelsen för ICC enligt Ekvation (3.3) respektive (3.4). 3.3. Variansdekomposition För att beräkna den totala variationen hos en variabel används datamaterialet från Repro-70. Medelkvadratsumman för residualerna beskriver den totala variationen. MS E fås ur variansanalysen av data enligt Ekvation (3.1). Beräkningarna utförs på samma vis för samtliga variabler. Vidare kan den totala variationen inom individer i sin tur delas upp i biologisk variation samt metodmätfel. Metodmätfelet för en variabel beräknas som inom-individvariationen för data där två observationer per individ finns registrerade från ett och samma mättillfälle. De två observationerna antas vara utförda av samma person. Beräkningarna av denna variation genomförs på samma sätt och med motsvarande modell som för den totala variationen. För vissa av variablerna finns detta metodmätfel redan dokumenterat från tidigare studier. Nedan följer källor till dessa uppgifter samt beskrivning av hur dessa metodmätfel beräknats: Variationskoefficienten, CV, är: CV = s/m s = standardavvikelsen mellan prover från samma individ m = medelvärdet (Observera att informationen om metodmätfelen varierar något mellan de olika variablerna.) 19

Fasteinsulin Data kommer från enzym-immunologisk test för kvantitativ bestämning av insulin i kroppen. Testet gjordes i en ES300 automatic analyzer (Boehringer Mannheim, Germany). Testet genomfördes 95118 vid Instlab. IFV/Geriatrik, SHS. Givet: n = 3 m = 0.7 s = 1.05 CV = 0.051 För beräkning av metodmätfel för fasteinsulin används denna variationskoefficient samt medelvärde av fasteinsulin från U-70: m U = 1.900 Detta ger metodmätfelet: s = 1.900 0.051 ( ) = 0. 43 Fasteglukos, glukos 10 minuter Plasmaglukos i test av oral glukostolerans mättes med glukos dehydrogenas metod, Gluc-DH (Merck, Darmstadt, Germany). Testet utfört vid Instlab. IFV/Geriatrik, SHS. Givet: CV=0.03 Metodmätfelet för fasteglukos respektive glukos 10 minuter beräknas ur medelvärden från U-70 för dessa variabler: m U = 5.7770 (fasteglukos) m U = 8.958 (glukos 10 min) Detta ger metodmätfelen: s = Fasteglukos: ( 5.7770 0.03) = 0.034 Glukos 10 min: s = ( 8.958 0.03) = 0. 071 Blodtryck Data kommer från screening- och run-in-fas vid läkemedelprövning på patienter vid överviktsenheten, SHS, Uppsala. Hos patienterna förelåg en lätt blodtryckshöjning. Mätinstrument var Accutracker II (Suntech Medical Instruments, Raleigh, NC) Givet: Dataset med observationer/individ, n = 58. Metodmätfelet beräknas ur detta datamaterial som MS E ur variansanalysen av data enligt Ekvation (3.1) med n=58 och a=. Detta ger metodmätfelen: Systoliskt blodtryck: s = 5.3 Diastoliskt blodtryck: s =.7 0

Midjeomfång, midjehöftkvot och BMI Detta datamaterial är hämtat från en studie i syfte att skatta reliabiliteten av antropometriska mått hos överviktiga och magra individer.[10] Mätinstrument för midjeomfång och midjehöftkvot var måttband. Mätinstrument för BMI var måttband och våg. Givet: Data bestående av observationer/individ, n=51. Metodmätfelet beräknas som MS E med hjälp av variansanalys ur Ekvation (3.1) med n=51 och a=. Detta ger metodmätfelen: Midjeomfång: s = 1.5 Midjehöftkvot: s = 0.0004 BMI: s = 0.004 Glukosåtgång Data kommer från euglykemisk insulinclamp vid överviktsenheten, SHS, Uppsala. Mätinstrument var Beckman Glucose Analyzer (Beckman, Palo Alto, California, USA) Givet: Dataset med a=3 observationer/individ och n = 3 individer. De observerade värdena avser infusionsvolym av glukoslösning (ml), samt individens vikt (kg). Givet är även lösningens glukoskoncentration; 00 mg/ml. Ur dessa data kan 3 st värden per individ beräknas för glukosåtgången, M j, (mg/kg/min)[11]: M j = (inf. vol. konc.) / (vikt. min) j = 1,,3, där värdena på j avser tre 0-minutersperioder under den sista timmen i clampundersökningen. Metodmätfelet för glukosåtgången ges därefter som MS E /3 ur variansanalysen av data enligt Ekvation (3.1) med n=3 och a=3. Skälet till att metodmätfelet blir MS E /3 är att det värde på glukosåtgången som används kliniskt är medelvärdet av de tre värdena ovan. Detta ger metodmätfelet: s = 0.31/ 3 = 0.10 Fastetriglycerider Uppgifter om metodmätfelet är baserat på data för kontroll av mätinstrument och är utfört vid Instlab. IFV/Geriatrik, SHS i samarbete med överviktsenheten, SHS. Triglycerider isolerades med hjälp av IL Test Enzymatic-colorimetric Method och IL Test Trinder s Method och analyserades i en Monarch apparatur (Instrumentation Laboratories, Lexington, USA). Givet: n = 10 m =.11 s = 0.041 CV = 0.019 1

Beräkning av metodmätfel för fastetriglycerider görs utifrån denna variations koefficient samt medelvärde för fastetriglycerider från U-70: m U = 1.434 Detta ger metodmätfelet: s = 1.434 0.019 ( ) = 0. 00074 Faste-HDL-kolesterol HDL-kolesterol separerades med hjälp av utfällning i serum och analyserades i en Monarch apparatur (Instrumentation Laboratories, Lexington, USA) vid Instlab. IFV/Geriatrik, SHS i samarbete med överviktsenheten, SHS. Givet: CV = 0.01 Beräkning av metodmätfel för HDL-kolesterol görs med hjälp av denna variationskoefficient samt medelvärde för HDL-kolesterol från U-70: m U = 1.890 Detta ger metodmätfelet: s = 1.890 0.01 ( ) = 0. 00073 Mikroalbuminuri Uppgifter från radio-immunologisk test för kvantitativ bestämning av albumin i urin. Testet gjordes 1991-95 med hjälp av Pharmacia Albumin RIA (Pharmacia, Uppsala, Sweden) vid Instlab. IFV/Geriatrik i samarbete med överviktsenheten, SHS. Givet: Här ges metodmätfelet, uttryckt i CV, för två olika nivåer av variabeln: m = 11.5 CV=0.051 m = 35.9 CV = 0.056 n = 114 Medelvärdet för mikroalbuminuri i U-70 är: m U = 6.0385 Då denna nivå av medelvärdet ligger mellan de två givna medelvärdena görs antagandet att variationskoefficienten även bör ligga mellan dessa två givna CV. Därför används medelvärdet av dessa. Detta ger metodmätfelet: s 0.051+ 0.056 = 6.0385 = 1.9 3.3.3 Simulering av data med och utan mätfel Då variationen hos de 1 variablerna är separerad i dess två komponenter är det möjligt att undersöka hur data med olika grader av mätfel förhåller sig till idealfallet av insamlade data, dvs. samma datamängd bestående av endast de sanna mätvärdena. Varianserna mellan CV given vid muntlig kommunikation med Siv Tengblad, Biomedicinsk analytiker, IFV, SHS (005-09-6).

individer för dessa sanna mätvärden kan beräknas genom att biologisk variation samt varians hos metodmätfel subtraheras från de observerade varianserna mellan individer. Avsikten är att undersöka hur klassificering av metabolt syndrom skiljer sig åt för data utan mätfel jämfört med data med olika grader av mätfel. Graden av felklassificering av det metabola syndromet är en komplex funktion av de ingående variablernas mätfel och variablernas korrelation. Det är svårt att analytiskt bestämma detta samband och därför är det lämpligt att data simuleras för att få numeriska värden på felklassificeringen. Datamaterial som används i simuleringen är data från U-70, n=1066, samt resultatet av variansuppdelningen. Algoritmen för simuleringen finns beskriven i Kapitel 3..3. De 1 variablerna i U-70 antas vara multivariat normalfördelade. Ur detta material beräknas medelvärdesvektorn samt kovariansmatrisen. Variablerna fasteinsulin, fastetriglycerider samt mikroalbuminuri transformeras med logaritmering för att antagande om normalfördelning skall gälla. Variansuppdelningen för dessa variabler enligt Kapitel 3.3. gäller dock för otransformerade data. Då datamaterial för beräkning av metodmätfel gällande dessa logaritmerade variabler inte finns att tillgå görs det antagandet att andelen av de båda mätfelen är lika stor för transformerade respektive otransformerade observationer. Detta antagande har testats på de variabler där data för beräkning av metodmätfelet finns till förfogande och visar sig vara rimligt. Detta ger: Tabell 3.3: Variansuppdelning för de transformerade variablerna Variabel Total variation Metodmätfel Biologisk variation log(fasteinsulin) 0.037 0.0017 0.00 log(fastetriglycerider) 0.0517 0.0007 0.0510 log(mikroalbuminuri) 0.1160 0.007 0.1133 Stickprov utan mätfel av storlek n=1066 med 1 variabler/individ simuleras. Mätfelet adderas därefter till de sanna mätvärdena. Valen av antal mättillfällen, k=1,, 3, och antal mätningar/tillfälle, l=1,, 3, ger 9 kombinationer av k och l. För dessa 9 kombinationer av k och l genereras sedan 1000 stickprov om storlek 1066. För beräkning av kovariansmatrisen görs antagandet att mätfelen är okorrelerade. Ur de simulerade värdena klassificeras sedan de 1066 individerna i varje stickprov enligt de fyra definitionerna av metabolt syndrom. Vid simuleringen genereras 1000 stickprov av storlek 1066 för varje kombination av k och l. Fortsättningsvis avses medelvärdet av dessa 1000 stickprov vid referens till simulerade data. 3.3.4 Beräkning av oddskvot Frågan är nu vilken storlek bias i oddskvoten får, givet ett klassificeringsfel. För att undersöka detta används de simulerade stickproven tillsammans med data över dödsfall samt dödsfall till följd av hjärt- och kärlsjukdom. Dessa båda variabler finns dokumenterade för samtliga 1066 individer i U-70. Beteckningarna x och y införs: x = 0/1 indikerar att individen ej lider/lider av metabolt syndrom y = 0/1 indikerar ej död (ej död till följd av hjärt- och kärlsjukdom) /död (död till följd av hjärt- och kärlsjukdom) ~ För att fastställa hur stor biasen i den skattade oddskvoten är beräknas kvoten Ψ / Ψ enligt Ekvation (3.11). I detta fall är dock -värdena okända. De bestäms för varje definition ur r i 3

Ekvation (3.9). De skattade r~ i -värdena för k = 1 och l = 1, vilket motsvarar förhållandet i U-70, ger tillsammans med SN och SP de sökta ri -värdena. Därefter beräknas r~ i för varje kombination av k och l med dess aktuella värden på SN respektive SP ur Ekvation (3.9). Oddskvoten, Ψ, den skattade oddskvoten, Ψ ~ ~, samt kvoten Ψ / Ψ kan sedan beräknas. Detta görs både för prediktion av död samt för prediktion av död till följd av hjärt- kärlsjukdom utifrån metabolt syndrom. 4

4 Resultat 4.1 Resultat för enskilda variabler 4.1.1 Inom-klasskorrelation Beräkningarna av reliabiliteten för samtliga variabler ger följande resultat: Tabell 4.1: Skattning av ICC samt skattning av standardavvikelse (std) för ICC Variabel n ICC std ( ICC) Fasteinsulin 19 0.81 0.084 Fasteglukos 1 0.95 0.01 Glukos 10 min 1 0.9 0.035 Systoliskt blodtryck 1 0.68 0.1 Diastoliskt blodtryck 1 0.73 0.11 Midjeomfång 1 0.95 0.00 Glukosåtgång 0 0.95 0.0 Fastetriglycerider 1 0.96 0.017 Faste-HDL-kolesterol 1 0.84 0.068 BMI 1 1.00 0.0000 Midjehöftkvot 1 0.89 0.048 Mikroalbuminuri 19 0.87 0.060 4.1. Variansuppdelning Den totala variationen för en variabel har delats upp enligt: total variation = biologisk variation + metodmätfelsvariation Resultat av variansdekompositionen: Tabell 4.: Varianskomponenter ( s u i ) Total variation Biologisk variation, s u1 Metodmätfels- variation, s u Fasteinsulin 6.090 5.66 (93 %) 0.43 (7 %) Fasteglukos 0.16 0.09 (73 %) 0.034 (7 %) Glukos 10 min 1.490 1.419 (95 %) 0.071 (5 %) Systoliskt blodtryck 99.7 94.4 (94 %) 5.3 (6 %) Diastoliskt blodtryck 1. 18.5 (87 %).7 (13 %) Midjeomfång 4.7 3. (68 %) 1.5 (3 %) Glukosåtgång 0.17 0.07 (41 %) 0.10 (59 %) Fastetriglycerider 0.05 0.0513 (99 %) 0.00074 (1 %) Faste-HDL-kolesterol 0.0170 0.0163 (96 %) 0.00073 (4 %) BMI 0.04 0.036 (90 %) 0.004 (10 %) Midjehöftkvot 0.000464 0.000064 (0 %) 0.0004 (86 %) Mikroalbuminuri 86.0 84.1 (98 %) 1.9 ( %) 5

Tabellen visar reliabiliteten givet ett mättillfälle och en mätning vid detta tillfälle. Om istället mätningar görs vid k tillfällen med l mätningar/tillfälle och ett medelvärde över dessa mätningar beräknas så fås följande variabilitet: SD = s k s u + kl u1 För att illustrera detta samband plottas SD mot k och l. 6

7

Figur 4.1: Plot av SD mot antal mättillfällen (k) och antal mätningar per tillfälle (l). l=1, l= ---, l=3. 4. Resultat för metabolt syndrom 4..1 Klassificering Simulerade data ger möjlighet att studera hur klassificeringen av metabolt syndrom varierar med olika värden på k och l för individerna. Därför undersöks hur många individer som klassificeras lika utifrån data utan mätfel i förhållande till data med olika grader av mätfel. En individ betecknas med ij, där: i = 0/1 anger att individen ej klassificerats/klassificerats som drabbad av metabolt syndrom, baserat på de sanna mätvärdena j = 0/1 anger att individen ej klassificerats/klassificerats som drabbad av metabolt syndrom, baserat på data med mätfel utifrån valet av k och l För att få en överblick av hur olika val av k respektive l påverkar detta förhållande av klassificeringen av referensdata jämfört med klassificering av data med mätfel plottas b mot k och l, där: (4.1) b = SN + SP 1 SN = sensitiviteten SP = specificiteten Numeriska resultat för samtliga definitioner ges i Bilaga II. 8

Figur 4.: Plot av b mot antal mättillfällen (k) och antal mätningar per tillfälle (l). l=1, l= ---, l=3. 4.. Relativ bias Vidare undersöks hur bias i oddskvoten ser ut vid prediktion av död samt död till följd av hjärt- och kärlsjukdom utifrån klassificering av metabolt syndrom vid olika val av antal ~ mättillfällen, k, och antal mätningar per tillfälle, l. Resultatet presenteras som kvoten Ψ / Ψ plottad mot k och l: 9

~ Ψ / Ψ Figur 4.3: Plot av kvoten vid prediktion av död mot antal mättillfällen (k) och antal mätningar per tillfälle (l). l=1, l= ---, l=3. 30

~ Ψ / Ψ Figur 4.4: Plot av kvoten vid prediktion av död till följd av hjärt- kärlsjukdom mot antal mättillfällen (k) och antal mätningar per tillfälle (l). l=1, l= ---, l=3. ~ ~ Numeriska resultat för Ψ, Ψ samt Ψ / Ψ vid prediktion av död respektive död till följd av hjärt- och kärlsjukdom, se Bilaga III och Bilaga IV. 31

4 Diskussion Då klassificering av de 9 varianterna av data med olika grader av mätfel jämförs med klassificering av data helt utan mätfel uppvisar EGIR betydligt större andel korrekt klassificerade individer än övriga definitioner. Se Figur 4.. EGIR uppvisar både få falskt negativt och få falskt positivt klassificerade. Definitionerna enligt EGIR och WHO innehåller båda mått på insulinkänslighet, vilket NCEP och IDF däremot saknar. I WHO definieras insulinkänslighet utifrån glukosåtgången genom euglykemisk insulinclamp-metod, men i definitionen enligt EGIR används däremot surrogatmåttet fasteinsulin för denna variabel. Storleken av mätfelen för dessa båda variabler skiljer sig åt. Jämför ICC för glukosåtgången som är 0.95 med ICC för fasteinsulin som är 0.81. Trots detta har EGIR en lägre felklassificering. Förklaringen kan finnas i att även bukfetma fastställs på olika vis i dessa två definitioner. WHO baserar definitionen av bukfetma på midjehöftkvoten (ICC=0.89) och/eller BMI. I EGIR däremot används endast midjemåttet (ICC=0.95) för att definiera denna variabel. Det är sedan tidigare känt att midja är ett mer reliabelt mått på bukfetma än midjehöftkvoten.[10] Ur reliabilitetssynpunkt är definitionen enligt EGIR att föredra framför de övriga. Viktigt är dock att poängtera att prevalensen av metabolt syndrom skiljer sig åt beroende på vilken definition man väljer för klassificering av en individ. Klassificering av datamaterialet från ULSAM, bestående av 1066 individer, uppvisar förekomst av syndromet hos 18 (NCEP), 4(EGIR), 410(WHO) respektive 350(IDF) individer. Ur denna aspekt är det intressant att jämföra definitionerna enligt NCEP och EGIR, vilka identifierar ungefär lika många individer. Skillnader dessa två metoder emellan kan förklaras av att NCEP saknar insulinkänslighetsmåttet samt att blodfetter har vägts samman i en variabel i EGIR, medan NCEP behandlar höga värden i triglycerider och HDL-kolesterol som två olika ingående komponenter. En sammanvägning av två variabler kan ge bättre reliabilitet än om variablerna behandlas var för sig. Sammantaget konstateras att WHO är den definition som identifierar flest patienter med metabolt syndrom. EGIR fångar upp färre individer, men klassificeringen enligt EGIR är däremot betydligt säkrare än för övriga definitioner. Även vid undersökning av hur oddskvoten vid prediktion av död samt död till följd av hjärt- och kärlsjukdom påverkas av mätfelen är definitionen enligt EGIR att föredra. EGIR uppvisar betydligt lägre bias i oddskvoten än övriga definitioner. Beräkningar av variablernas totala variation baseras på datamaterialet från reproducerbarhetsstudien i ULSAM-projektets 70-årsundersökning, vilken består av endast 1 individer. En liten studiepopulation medför osäkerhet i skattningarna. Då hela variansdekompositionen (se Tabell 4.) samt simuleringen beror av skattningar ur Repro-70, hade en större reproducerbarhetsstudie varit att önska. Även ICC-skattningarna påverkas av detta och är i allmänhet lite högre än förväntat. Vad som även bör påpekas är att U-70 är en undersökning som endast innefattar äldre män, vilket kan minska generaliserbarheten av resultaten. En naturlig fortsättning på detta arbete skulle vara att bestämma optimalt val av k och l utifrån vad som är rimligt rent praktiskt för de ingående variablerna. Vanligtvis är den biologiska variationen större än variationen hos metodmätfelet, vilket innebär att antal mättillfällen i tiden påverkar det totala mätfelet mer än vad ökat antal mätningar per undersökningstillfälle gör. Genom att individuellt bestämma k och l för alla ingående variabler skulle minsta möjliga felklassificering kunna uppnås. Av intresse kan även vara att undersöka hur en modifiering av definitionerna skulle kunna påverka utgången av klassificeringen. Detta skulle kunna innebära att man undersöker hur reliabiliteten hos en definition påverkas vid byte av en variabel mot likvärdig variabel med lägre variabilitet. 3

Bilaga I Definition av komponenter i metabolt syndrom Insulinresistens Insulinresistens, dvs. nedsatt förmåga hos insulin att åstadkomma en normal sänkning av glukosnivån i blodet, är den centrala störningen och åtföljs av en kompensatorisk ökning av insulinsekretionen. Nedsatt insulinkänslighet föregår tidsmässigt den kliniska debuten av typ- diabetes. Insulinresistens har nära samband med övervikt och bukfetma.[1] För att mäta insulinkänslighet används en metod kallad euglykemisk insulinclamp-teknik. Då detta är en komplicerad metod, används ofta fasteinsulin som surrogatmått för denna variabel.[] Förhöjt fasteinsulin Hos individer som lider av låg insulinkänslighet kompenseras denna ofta genom ett förhöjt fasteinsulinvärde. Detta kan medföra ökad risk för att utveckla diabetes, särskilt bland överviktiga.[13] Nedsatt glukostolerans/förhöjt fasteglukos Nedsatt glukostolerans och förhöjd fasteglukos innebär att man har en störning i glukosomsättningen men inte fullt utvecklad diabetes. Denna störning beror på otillräcklig insulinsekretion och/eller hämmad insulineffekt (insulinresistens) och utgör förstadium till diabetes typ-.[14] Mikroalbuminuri Mikroalbuminuri innebär att man har en lätt ökad halt protein i urinen, vilket i sig är en riskfaktor för utvecklande av hjärt- och kärlsjukdom. Protein i urinen behöver identifieras och behandlas så tidigt som möjligt. Mikroalbuminuri är starkt korrelerad till flera riskfaktorer så som högt blodtryck, åderförkalkning och övervikt.[15] 33

Bilaga II Tabeller över klassificering En individ betecknas efter jämförelse av klassificering med ij, där: i = 0/1 betecknar att individen ej klassificerats/klassificerats som drabbad av metabolt syndrom, baserat på de sanna mätvärdena j = 0/1 betecknar att individen ej klassificerats/klassificerats som drabbad av metabolt syndrom, baserat på data med mätfel utifrån valet av k och l k = antal mättillfällen l = antal mätningar/tillfälle Som mått på jämförelse av andel lika klassificerade används b: b = SN + SP 1 SN = sensitivitet SP = specificitet Tabell II.1: NCEP: medelvärde av antal individer som klassificerats som 00, 01, 10, 11 (avrundat till närmsta heltal) samt b k l 00 01 10 11 b 1 1 75 56 4 43 0.781 1 739 4 3 53 0.8345 3 1 746 35 8 57 0.8585 1 76 55 41 44 0.7870 741 40 31 54 0.8395 3 747 34 6 59 0.8637 1 3 77 54 40 45 0.7888 3 741 40 31 54 0.8401 3 3 747 34 6 59 0.8637 Tabell II.: EGIR: medelvärde av antal individer som klassificerats som 00, 01, 10, 11 (avrundat till närmsta heltal) samt b k l 00 01 10 11 b 1 1 806 16 19 5 0.908 1 810 1 14 30 0.971 3 1 81 10 1 3 0.9399 1 806 16 18 6 0.9055 810 1 14 30 0.991 3 81 10 11 33 0.9418 1 3 806 16 18 6 0.9069 3 810 1 14 30 0.9300 3 3 81 10 11 33 0.948 34

Tabell II.3: WHO: medelvärde av antal individer som klassificerats som 00, 01, 10, 11(avrundat till närmsta heltal) samt b k l 00 01 10 11 b 1 1 494 68 60 444 0.7600 1 51 50 46 458 0.8186 3 1 50 4 39 465 0.8480 1 496 66 56 448 0.7718 514 48 4 46 0.897 3 5 40 36 468 0.857 1 3 498 64 55 449 0.7769 3 514 48 4 46 0.83 3 3 5 40 35 469 0.8604 Tabell II.4: IDF: medelvärde av antal individer som klassificerats som 00, 01, 10, 11(avrundat till närmsta heltal) samt b k l 00 01 10 11 b 1 1 608 51 53 354 0.791 1 6 37 40 367 0.8454 3 1 68 31 34 373 0.8700 1 611 48 51 356 0.801 64 35 39 368 0.8519 3 630 9 33 374 0.8757 1 3 61 47 50 357 0.8056 3 64 35 38 369 0.8545 3 3 630 9 3 375 0.8779 35

Bilaga III Tabeller över oddskvot, skattad oddskvot samt relativ bias k = antal mättillfällen l = antal mätningar/tillfälle Tabell III.1: NCEP prediktion av död: oddskvot, skattad oddskvot samt relativ bias k l Ψ Ψ ~ Ψ ~ Ψ 1 1 1.8605 1.5461 0.8310 1 1.8605 1.6136 0.8673 3 1 1.8605 1.6464 0.8850 1 1.8605 1.5511 0.8337 1.8605 1.60 0.8709 3 1.8605 1.6533 0.8886 1 3 1.8605 1.5553 0.8360 3 1.8605 1.619 0.8718 3 3 1.8605 1.6531 0.8885 Tabell III.: EGIR prediktion av död: oddskvot, skattad oddskvot samt relativ bias k l Ψ Ψ ~ Ψ ~ Ψ 1 1 1.7578 1.6719 0.9511 1 1.7578 1.699 0.9631 3 1 1.7578 1.7034 0.9691 1 1.7578 1.6741 0.954 1.7578 1.6944 0.9640 3 1.7578 1.7041 0.9695 1 3 1.7578 1.6746 0.957 3 1.7578 1.6949 0.964 3 3 1.7578 1.7043 0.9696 Tabell III.3: WHO prediktion av död: oddskvot, skattad oddskvot samt relativ bias k l Ψ Ψ ~ Ψ ~ Ψ 1 1 1.6485 1.4470 0.8778 1 1.6485 1.4930 0.9057 3 1 1.6485 1.5165 0.9199 1 1.6485 1.4551 0.887 1.6485 1.5009 0.9105 3 1.6485 1.535 0.94 1 3 1.6485 1.4588 0.8849 3 1.6485 1.509 0.9117 3 3 1.6485 1.556 0.955 36

Tabell III.4: IDF prediktion av död: oddskvot, skattad oddskvot samt relativ bias k l Ψ Ψ ~ Ψ ~ Ψ 1 1 1.990 1.6774 0.8670 1 1.990 1.739 0.9016 3 1 1.990 1.7688 0.9169 1 1.990 1.6887 0.8754 1.990 1.7476 0.9059 3 1.990 1.7761 0.908 1 3 1.990 1.696 0.8775 3 1.990 1.7501 0.9073 3 3 1.990 1.7788 0.91 37

Bilaga IV Tabeller över oddskvot, skattad oddskvot samt relativ bias k = antal mättillfällen l = antal mätningar/tillfälle Tabell IV.1: NCEP prediktion av död till följd av hjärt- kärlsjukdom: oddskvot, skattad oddskvot samt relativ bias k l Ψ Ψ ~ Ψ ~ Ψ 1 1.084 1.788 0.8073 1.084 1.8760 0.8495 3 1.084 1.908 0.8698 1.084 1.7900 0.8105.084 1.8850 0.8536 3.084 1.930 0.8740 1 3.084 1.7955 0.8130 3.084 1.887 0.8546 3 3.084 1.999 0.8739 Tabell IV.: EGIR prediktion av död till följd av hjärt- kärlsjukdom: oddskvot, skattad oddskvot samt relativ bias k l Ψ Ψ ~ Ψ ~ Ψ 1 1 1.45 1.03 0.9819 1 1.45 1.078 0.9864 3 1 1.45 1.106 0.9886 1 1.45 1.09 0.984 1.45 1.08 0.9867 3 1.45 1.107 0.9887 1 3 1.45 1.030 0.985 3 1.45 1.083 0.9868 3 3 1.45 1.108 0.9888 Tabell IV.3: WHO prediktion av död till följd av hjärt- kärlsjukdom: oddskvot, skattad oddskvot samt relativ bias k l Ψ Ψ ~ Ψ ~ Ψ 1 1 3.0705.315 0.7561 1 3.0705.4837 0.8089 3 1 3.0705.5693 0.8368 1 3.0705.355 0.766 3.0705.5151 0.8191 3 3.0705.5965 0.8456 1 3 3.0705.3661 0.7706 3 3.0705.51 0.814 3 3 3.0705.6059 0.8487 38