Könshormoners farmakologi januari 2015 Lars Westberg Sektionen för farmakologi Institutionen för neurovetenskap och fysiologi Göteborgs universitet lars.westberg@pharm.gu.se
Könshormoners farmakologi - disposition ESTROGEN OCH PROGESTERON Fysiologi Farmakologi: Estrogenterapi -HRT - antikonception - övriga indikationer Antiprogesteron Antiestrogener
Syntes Kolesterol Pregnenolon 17αOHpregnenolon Progesteron Dehydroepiandrosteron Aromatas Estradiol 17αOHprogesteron Androstenedion Estron Dihydrotestosteron 5alfa-reduktas Testosteron Estriol
Estrogener Estradiol: ovariellt, mest potent Estron: menopausala estrogenet Estriol Syntes: - Män/Premenopausala kvinnor gonader, binjure, fettväv m.m. - Postmenopausala kvinnor binjure, fettväv Transport i blodet: bundet till albumin, SHBG eller som fritt estrogen Receptorer: ER-alfa, ER-beta, Gper
Estradiolnivåer i serum 200 160 (pmol/l) 120 80 40 0 Young Postmenopausal Premenopausal Middleaged Elderly women men Adapted from Khosla et al. JCEM, 2001
Verkningsmekanism
Frisättningsreglering Hypothalamus - GnRH + Hypofysen - Estrogen Progesteron LH och FSH + Äggstockarna
Menstruationscykeln Östrogen Progesteron (+östrogen) Ägglossning Menstruation FSH LH Ö P Follikelfas Ovulationssfas Lutealfas
Estrogen Fysiologiska effekter hos kvinnor: Pubertet: - utveckling av reproduktiva organ, sekundära könskaraktäristika - hämning av skelettets tillväxtzoner Reglering av menstruationscykeln Reproduktionsorganen: - stimulerar tillväxt av endometriet - ökar tubulär kontraktilitet - gör cervixsekretet mer genomträngligt för spermier Metabola effekter: - stimulerar benmassan - påverkar lipidmetabolism Koagulationssystemet CNS: neuroprotektiva effekter, humörpåverkan
Progesteron Fysiologiska effekter hos kvinnor: Pubertet: - brösttillväxt Reglering av menstruationscykeln Reproduktionsorgan: - utvecklar det sekretoriska endometriet - minskar tubulär kontraktilitet - cervixsekretet görs mindre genomträngligt för spermier Graviditet CNS: humörpåverkan
Farmakologi: estrogen, gestagen Estrogener: - endogena: estradiol, estron, estriol - övriga molekyler med effekt på estrogenreceptorer Gestagener: - endogent: progesteron - övriga molekyler med effekt på progesteronreceptorn
Hormonal Replacement Therapy (HRT) Hormonell substitutionsbehandling efter menopaus
Hormonal Replacement Therapy (HRT) Behandlingsregimer -Estrogen - Estrogen och Gestagen - Kontinuerlig eller sekventiell behandling Beredningsformer - Tabletter - Depotplåster -Implantat - Vaginalt inlägg
Menopausala besvär Symtom - Blodvallningar - Svettningar - Hjärtklappning - Humörsvängningar, depression - Sömnlöshet - Vaginal slemhinneatrofi - Urinvägsbesvär HRT har god effekt på dessa symtom
Ökad sjukdomsrisk efter menopaus - Osteoporos - Kardiovaskulärsjukdom - Demens, Alzheimerssjukdom
HRT och osteoporos
Post-menopausal osteoporosis (Albright et al, Trans Assoc Am Phys, 1940) Fuller Albright, 1900-1969 Menopaus = estrogenbrist.
Estrogen och skelett - djurmodeller Ovariectomy (ovx) menopaus = estrogen deficiency Trabecular bone trabecular thickness Cortical bone endosteal bone formation cortical thickness Börjesson A E et al. PNAS 2011;108:6288-6293
Estrogen och skelett - mekanismer Estrogen Indirect effects - Calcium homeostasis - Immune system - Other Direct effects - Osteoclasts - Osteoblasts - Osteocytes Bone - Decreased bone turnover
HRT och kardiovaskulärsjukdom
Coronary Artery Atherosclerosis: Effect of Estrogen (CEE) and Estrogen/Gestagen (CEE/MPA) in Postmenopausal Monkeys * * Coronary Artery Intimal Area (mm 2 ) P = NS (n = 31) (n = 27) (n = 29) *P <.05 vs control. Adapted from Clarkson TB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5396-404.
Observational Studies of CVD Risk and ERT/HRT Rosenberg (1993) Mann (1994) Psaty (1994) Sidney (1997) Grodstein (1999) Swedish cohort Grodstein (2000) Nurses Health Study Varas-Lorenzo (2000) ERT HRT 0.25 0.50 1.0 2.0 4.0 Relative Risk (95% CI)
Women s Health Initiative (WHI) Set of clinical trials Aim: Role of HRT (estrogen) for cardiovascular disease, fracture risk, breast and colon cancer Age: 50-79 years (mean 63,5) Treatment: - Estrogen/Gestagen (CEE/MPA) vs.placebo - Estrogen (CEE) vs. placebo Duration: 5,2 years Number: > 16 000 women Results: Beneficial effect on bone mass and decreased fracture risk. Ended prematurely due to increased risk of breast cancer, cardiovascular disease and dementia
WHI studies E/G and E-only arms "hazard ratio" 95% CI Estrogen/Gestagen Estrogen Cardiovascular Dis. 1.29; 1.0-1.59 0.91; 0.75-1.12 Deep V. Thrombosis 2.11; 1.58-2.82 1.47; 1.04-2.08 Stroke 1.41; 1.07-1.72 1.39; 1.10-1.77 Breast cancer 1.26; 1.00-1.59 0.77; 0.59-1.01 Fractures 0.66; 0.45-0.98 0.70; 0.63-0.79 Colon cancer 0.63; 0.43-0.92 1.08; 0.75-1.55
Förebyggande HRT Indikation: - Osteoporos
Risker med HRT Bröstcancer Livmodercancer Ventrombos (Kranskärlssjukdom)
Endometrial hyperplasia after 12 months treatment 1mg E 2 (n=296) 1mg E 2 + 0.1 mg NETA (n=294) 1mg E 2 + 0.25mg NETA (n=291) 1mg E 2 + 0.5mg NETA (n=295) Women with histological evaluation 247 249 251 241 Endometrial hyperplasia 36 (14.6%) 2 (0.8%) 1 (0.4%) 1 (0.4%) * significantly (p<0.001) different from 1mg E 2 * * * Kurman RJ et al, 2000 Gestagen-tillägg förebygger riskökning för endometriecancer
SERM - Selektiva estrogenreceptormodulatorer Preparat: raloxifen Indikationer - Osteoporosprofylax till postmenopausala kvinnor Verkningsmekanism - Vävnadsselektiv effekt, både agonist och antagonist Biverkningar - Venös tromboembolism, blodvallningar
SERM Verkningsmekanism Endometrium Bröst Ben Estrogen +++ +++ +++ Tamoxifen + - + Raloxifen - - ++
Tibolon Indikationer - Menopausala besvär - Osteoporosprofylax Verkningsmekanism - Tibolon metaboliseras till tre aktiva metaboliter med estrogen-, gestagen- eller androgeneffekter
Tibolon Verkningsmekanism ER AR PR ER
Tibolon Indikationer - Menopausala besvär - Osteoporosprofylax Verkningsmekanism - Tibolon metaboliseras till tre aktiva metaboliter med estrogen-, gestagen- eller androgeneffekter Biverkningar/Risker - Endometriecancer, Stroke, Bröstcancer
Antikonception Kombinationspreparat Gestagenpreparat Akut p-piller
Antikonception Effektivitet Glömskemarginal Biverkningar
Metod Pearl Index Kombinerade hormonella metoder 0,5 1,5 Oralt mellandosgestagen 0,5 1,5 Oralt lågdosgestagen 2 6 Högdosgestagen för injektion 0,1 0,5 Subkutana implantat 0,1 1,0 Hormonspiral 0,2 0,6 Kopparspiral (kopparyta >250 mm2) 0,7 1,0 Kondom 3 14 Pessar 6 20 Naturlig familjeplanering 2 20 Laktationsamenorré 0,8 1,2 Sterilisering (kvinna/man) 0,1 0,5
Antikonception Verkningsmekanism - Estrogen hämmar FSH sekretion via negativ feed-back och därmed även follikelutvecklingen - Gestagen hämmar LH sekretion via negativ feed-back och därmed även ovulationen - Gestagen gör cervixsekret mindre genomträngligt för spermier - Estrogen och gestagen tillsammans påverkar endometriet så att implantation av befruktat ägg försvåras.
Antikonception Kombinationspreparat - Estrogen: etinylestradiol, estradiolvalerat - Gestagener: 2:a generat..: testosteronderivat levonorgestrel 3:e generat.: progesteronderivat desogestrel 4:e generat.: spironolaktonderivat drospirenon - Beredningsformer: tablett, vaginalinlägg, depotplåster - Uppehåll för blödning - Cyklisk dosering
Kombinationsprep - Tabletter Monofasiska vs. di-/trifasiska Dos Monofaspreparat Estrogen Gestagen Dag Dos Trefaspreparat Estrogen Gestagen 1 7 14 21 Dag
Gestagenmetoder Tabletter Lågdosgestagen (Minipiller) Mellandosgestagen Tas alla dagar - Tas alla dagar Begränsad effekt på ägglossning - Effekt på ägglossning Ffa sekundära effekter (Cerazette ) (Mini-Pe ) P-stav Implantation subkutant, effekt beroende av vikt Kan bäras i 3-5 år Fullständig hämning av ovulationen (Implanon, Norplant ) P-spruta Ges var tredje månad Fullständig hämning av ovulationen (Depo-Provera ) P-spiral Intrauterint Lokal gestageneffekt (Levonova )
Biverkningar vid antikonception Estrogenberoende - Illamående, ödem, bröstspänning Gestagenberoende - Ökad aptit/viktökning, nedstämdhet/depression, minskad sexualdrift, benkramper Estrogen & Gestagen-beroende - leverpåverkan, blödningsrubbningar Interaktioner Antibiotika och antiepileptika kan påverka nedbrytning av hormonerna och således också dess effekter
Risker med antikonception Djup ventrombos Bröstcancer (Hypertension) (Hjärtinfarkt/Stroke)
Positiva hälsoeffekter av kombinationspreparat Minskad risk för: Endometriecancer Ovarialcancer Minskad förekomst av: Dysmenorré, PMS, benigna ovarialcystor, rikliga menstruationsblödningar, anemi
Akut p-piller - Postkoitalantikonception Yuzpe-metod - högdos av estrogen + gestagen Gestagen-metod - Levonorgestrel - Norlevo, Postinor Tas så snart som möjligt efter oskyddat samlag, inom 3 dygn. Verkningsmekanism: fördröjer eller hämmar ägglossning via effekter på negativ feedback Progesteronreceptor-modulerare - Ulipristal - ellaone Tas inom 5 dygn Verkningsmekanism: fördröjer eller hämmar ägglossning via effekter på negativ feedback ; hämmar follikelutvecklingen via direkta effekter på follikeln; hämmar implantation av ägg
Övriga indikationer för estrogenterapi Primär hypogonadism Primär amenorre - cyklisk behandling med estrogen och gestagen ger artificiel cykel
Antiprogesteron Indikation: abortpiller - Används upp till 9:e graviditetsveckan Preparat: Mifepriston, ges ihop med prostaglandin-analog som ger kontraktioner i livmodern. Verkningsmekanism: - Progesteronreceptor-antagonist.
Antiestrogener Estrogenreceptorantagonister Aromatashämmare
Antiestrogen Hormonberoende bröstcancer 1. Estrogenreceptor-antagonist tamoxifen 2. Aromatashämmare anastrozole Infertilitet beroende på avsaknad av ovulation 1. Estrogenreceptor-antagonist klomifen - Hämmar negativ-feedback vilket gör att LH/FSH sekretionen induceras