Är det primetime för VEGF-inhibitorer vid ovarialcancer?

gynekologisk cancer: Är det primetime för VEGF-inhibitorer vid ovarialcancer? Vid årets ASCO hade tre abstrakts inom gynekologisk onkologi fått den spänningshöjande klassifikationen late breaking abstracts. Det var tre randomiserade fas III-studier som presenterades. Överlevnadsdata från ICON 7, som undersökt värdet av tillägg av bevacizumab som underhålls- efter primärbehandling, OCEAN som utvärderat nyttan av bevacizumab som underhålls- efter andra linjens behandling hos platinumsensitiva patienter och MIMOSA, ytterligare en underhållsstudie, som undersökt värdet av en antikropp, riktad mot bland annat CA125 och dess potential att vaccinera mot återfall. Därutöver dominerade fas II-studier med olika målriktade agens. mtorinhibition för endometriecancer kan bli ett viktigt tillägg vid avancerad sjukdom. PARP-inhibition är fortsatt hett. En stor fas II-studie visade spännande resultat. Och mycket mer! Karin Boman Universitetslektor, överläkare Cancercentrum Norrlands Universitetssjukhus Ovarialcancer och bevacizumab Bakgrunden till det stora intresset för VEGF och dess receptor i ovarialcancer är denna tillväxtfaktors naturliga roll i ovariet. VEGF-inhibition blir därmed av intresse vid malignitet. VEGF medierar bildning av ascites och är överuttryckt i OC. Mikrokärlsdensitet är en indikator för angiogenes och har visat sig vara en markör för dålig prognos vid cytostatikabehandling av OC. Därutöver finns indikation att VEGF-receptorn inte uttrycks enbart på endotelceller utan även på tumörceller och där gynnar en autokrin antiapoptotisk effekt som leder till tumörcellsöverlevnad. Bevacizumab (BEV) är det hittills mest använda och studerade preparatet för VEGF-inhibition, dock är många andra angreppspunkter under utredning. BEV är en humaniserad monoklonal antikropp med anti-angiogenetisk effekt som binder till VEGF och förhindrar dess bindning till VEGF-R. Detta har visat antitumoral effekt i ett flertal tumörtyper inklusive ovarialcancer. Första positiva resultaten kom 2005 och visade effekt av BEV som singeldrog till tidigare tungt cytostatikabehandlade patienter. Därefter har många fas II-studier följt. (Tabell 1.) Nu finns resultaten från två stora randomiserade fas III-studier som utvärderat värdet av BEV som tillägg till första linjens standardkemoterapi. GOG218 var en trearmad studie, där patienter i arm 1 fick bara kemo, arm 2 kemo + konkomitant BEV och arm 3 kemo + BEV, följt av underhållsbehandling med BEV i ett år. I denna studie användes doseringen av BEV till 15 mg/kg. Resultat från denna studie visade PFS=14,1 månader mot 10,3 för arm 3 vs arm 1 (p<0,0001), men ingen signifikant fördel för BEV + kemo utan underhållsbehandling. Studien visade dock ingen överlevnadsvinst. Kombinationen tolererades sammanfattningsvis väl. (Tabell 2.) ICON7-studien ämnade undersöka säkerhet och effektivitet vid tillägg av (BEV) 7,5 mg/kg till en standardregim av karboplatin (AUC 5 eller 6) och paklitaxel (175 mg/m 2 ) vid tidig högrisk ovarialcancer (FIGO stadium I eller IIA, grad 3 eller klarcellscancer) eller avancerad (stadium IIb-IV) epitelial ovarial-, tubar- och primär peritoneal cancer. Patienterna i studien erhöll alla 5 6 kurer cytostatika. Armen med tillägg av angiogeneshämmaren erhöll dels BEV konkomitant med cytostatika och därefter var tredje vecka som singeldrog i tolv cykler eller till progress. Totalt 1528 patienter inkluderades i studien mellan december 2006 och februari 2009, baskaraktäristika var balanserade mellan armarna. Vid ESMO 2010 presenterades en interimsanalys avseende PFS, där man initialt såg en vinst i PFS i BEV-armen, men att kurvorna korsades efter knappt två år. De slutgiltiga resultaten förväntas vara klara under 2013 men en interimsanalys 41

tabell 1 Prospective Phase II Trials of Bevacizumab in Ovarian Cancer Prior Lines of Treatment (% P-resistant) Trial Treatment No. of Patients No. % P- resistant Response Rate by RECIST (%) PF at 6 Months (%) Single-agent bevacuzimab Burger 2007 Bev 15 mg/kg q21 62 2 42 21 40 Cannistra 2007 Bev 15 mg/kg q21 44 2 or 3* 100 16 28 Combination trials Micha 2007 Bev 15 mg/kg q21 + CP 20 0 0 80 NR Penson 2010 Bev 15 mg/kg q21 + CP Bev maintenance 62 0 0 75 58 Chura 2007 Bev 10 mg/kg q14 + continuous cyclo 15 5 33 18 Garcia 2008 Bev 10 mg/kg q14 + continuous cyclo 70 2 40 24 56 Nimeiri 2008 Bev 15 mg/kg q21 + erlotinib 13 2 46 15 NR Abbreviations: GOG, Gynecologic Oncology Group; PFS, progression-free survival; NA, not applicable; NR, not reported; Bev, bevacizumab; CP, carboplatin plus paclitaxel; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; CA, cancer antigen; mos, months; GIP, gastrointestinal perforation; RPLE, reversible posterior leukoencephalopathy. *p.05 vs. chemotherapy alone. av OS presenterades. Median follow-up var nu 28 månader och man såg nu att PFS förbättrats, 17,4 till 19,8 månader (HR 0,87 p<0,039) och att kurvorna inte längre korsades utan i stället gick ihop efter cirka 24 månader. Man såg även en trend i den totala populationen att OS var bättre i BEV-armen, med 200 dödsfall i kontrollarmen mot 177 i BEV-armen (HR=0,84, p=0,099). I en subgruppsanalys på patienter med dålig prognos, stadium III med >1 cm kvarvarande tumör efter debulking och stadium IV, sågs totalt 188 dödsfall, 109 med enbart cytostatiska och 79 med BEV (HR=0,64, p=0,0022 med p=0,015 med test för interaktion). (Figur 1.) Vid denna interimsanalys ses alltså en trend för numeriskt större överlevnad i armen med tillägg av BEV, dock ej signifikant för hela studiepopulationen. Behandlingseffekten hos patienter med högrisktumörer tycks dock vara större i denna analys, frågan är vad detta kommer få för klinisk relevans. Ytterligare en stor randomiserad fas III-studie presenterades, men nu på recidiverande platinumkänslig OC. OCEAN-studien (LBA 5007) är en randomiserad, dubbelblindad och placebokontrollerad fas III-studie där man undersökt vinster i progressionsfri överlevnad (PFS), överlevnad (OS) och tabell 2 Differences between the Two Phase III Trials of Chemotherapy Alone or in Combination with Bevacizumab (GOG-218 and ICON7) Trial Element GOG-218 ICON7 Design Patients 3 arms CP versus CP + Bev versus CP + Bev Bev maintenance; blinded, placebocontrolled Stage III-IV; 34% optimally debulked III or IV; patients with subacute bowel obstruction excluded objektiv respons (OR) med tillägg av bevacizumab (BEV) till cytostatika för behandling av kvinnor med recidiverande, platinumkänslig epitelial ovarialcancer, primär peritoneal och tubarcancer. Patienterna behandlades med karboplatin (C) AUC=4 dag 1 och gemcitabin (G) 1000 mg/m 2 dag 1 och 8 med eller utan tillägg av bevacizumab (BEV) 15 mg/kg konkomitant med cytostatika och vidare var tredje vecka 2 arms CP versus CP + Bev Bev maintenance; open-label Stage I-IIA (grade 3 or clear cell), stage IIB-IV; 73% optimally debulked; inoperable disease allowed if no further surgery planned Dose of bevacizumab 15 mg/kg q21 7.5 mg/kg q21 Duration of maintenance 16 cycles 12 cycles Protocol definition of progression RECIST or rising CA-125 (after completion of chemotherapy) RECIST only Abbreviations: GOG, Gynecologic Oncology Group; Bev, bevacizumab; CP, carboplatin plus paclitaxel; RECIST, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors; CA, cancer antigen. till progressiv sjukdom eller oacceptabel toxicitet (tox). (Figur 2.) Totalt inkluderades 484 patienter som fördelades 1:1 mellan armarna. Uppföljning efter median 24 månader visade en median PFS på 8,4 månader i kontrollarmen och 12,4 månader i BEVarmen, (HR=0,484, 95% CI (00,388 0,605); p<0,0001). OR mätt med RE- CIST var 21,1% högre i BEV-armen 42

figur 1 Proportion alive Proportion alive 1.00 0.75 0.50 0.25 (från 57,4 till 78,5%), p<0,0001. Durationen av responsen ökade från 7,4 till 10,4 månader (HR=0,534, p<0,0001). Vad gäller eventuell överlevnadsvinst var data ej mogna för analys, men tillgänglig data visade OS för placebo 29,9 mån och 35,5 mån för BEV-gruppen. Sextiofem procent av placebogruppen togs ur studien på grund av progress, jämfört med behandlingsgruppens 41%. Omvänt så fick 21% i BEV-gruppen avbryta på grund av biverkningar jämfört med 5% i placebogruppen. Skillnaden berodde delvis på grad 3 eller mer av hypertoni och proteinuri relaterat till BEV. Övrig toxicitet som sågs motsvarade den som setts i tidigare studier. Dr Aghajanian sammanfattade med att detta är den första fas III-studien med en angiogeneshämmare som visat statistisk signifikant och klinisk nytta för denna patientgrupp. Hur skall man använda BEV för att OS: by risk groups Low-risk Control Research subgroup (n=530) (n=533) Deaths, n (%) 91 (17) 99 (19) Median, months Not yet reached Log-rank test p=0.64 HR (95% CI) 1.07 (0.81 1.42) 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Time (mo) 1.00 Control, low risk Research, low risk Control high risk Research high risk OS: High-risk subgroup Interaction: p=0.011 0.75 High-risk Control Research 0.50 subgroup (n=234) (n=231) Deaths, n (%) 109 (47) 79 (34) Median, months 28.8 36.6 0.25 Log-rank test p=0.002 HR (95% CI) 0.64 (0.48 0.85) 1-year OS rate (%) 86 92 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 Number at risk Time (mo) Control 234 219 194 166 107 46 15 Research 231 222 208 186 134 65 18 Efter Gourney et al. få bäst nytta utifrån nu kända resultat? Primär endpoint, PFS, uppnåddes i GOG och ICON7 (PFS-skillnaden 3,8 respektive 2,4 månader), men räcker detta för att ändra standardterapi? Skillnaden i PFS är för modest för att svara tveklöst ja och de negativa resultaten för OS har inte givit något ytterligare stöd. Vad som framgår av ICON7 är att en subgrupp med högrisk OC dock kan vara de patienter som skall stöttas med underhållsterapi. Även för patienter som recidiverat indikerar studier nytta med tillägg av BEV till cytostatika och kanske även som singelbehandling (tabell 1). OCEAN-studien som var randomiserad ger tillsammans med fas II-studier som dock inte varit randomiserade och med små patientmaterial, stöd för tanken. Viktiga frågor finns det många. Vilken dos? Hur länge? Till vilka patienter? Vilken kostnad i både toxicitet och pengar? Mer utredning behövs innan vi har fler svar än frågor. Kan metoden som presenteras i abstrakt 5000 vara en väg? Också vikten av att bygga tumörbanker med färskfruset material är stor. Taxonomi Behovet att hitta prediktiva markörer för respons på målriktad terapi är stort och många forskargrupper har gjort stora ansträngningar för att hitta dessa. Några genombrott för dessa markörer presenterades dock inte. Ett gediget försök med lovande resultat presenterades dock av Gourney under Clinical Science Symposium (#5000). Målsättningen var att hitta molekylära subgrupper som underlag för att kunna individualisera behandling av OC. Totalt 363 tumörer analyserades och till dessa fanns kopplat prospektivt insamlade kliniska data. Materialet för analys togs från formalinfixerade paraffininbäddade klossar som mikrodissekerades för att få den stromala komponenten att bli <5%. En förutsättningslös analys av dessa tumörer gjorde att man kunde identifiera sex subgrupper som var signifikant mycket starkt korrelerade till histologi och överlevnad. Klarcelliga och mukinösa tumörer utgjorde var sin subgrupp, serösa och endometroida var utspridda i de övriga fyra subgrupperna. I en andra analysomgång medtogs bara de serösa tumörerna (n=199). Här identifierades tre subgrupper med olika OS (p<0,0001). Kraftig uppreglering av angiogenesrelaterade gener sågs i en av dessa subgrupper (58 av 199) och hypotesen var att tumörerna i denna subgrupp skulle vara känsliga för VEGFhämning. Författaren spekulerade även i att motsvarande grupp i GOG 218- och ICON7-studierna skulle kunna vara en förklaring till de positiva resultaten i subgrupperna. Reservationer mot Gourney et als studie var att resultaten ännu inte var validerade och att den hotspot med uppreglering i angiogenesrelaterade gener man sett kan vara relaterad till stromal kontamination i analysen. PARP-inhibition och en positiv randomiserad underhållsstudie Strategier att behandla cancer har historiskt varit att inducera DNA-skada, antingen med cytostatika eller strålbehandling, och därmed inducera apoptos. En ny farmakologisk strategi är att inhibera det kroppsegna enzymet poly- (ADP-ribos)-polymeras, PARP. Dessa läkemedel skadar inte DNA i sig, men 43

figur 2 Platinum-sensitive recurrent OC a Measurable disease ECOG 0/1 No prior chemo for recurrent OC No prior BV (n=484) dock möjligheten för cellen att reparera enkelsträngsbrott genom base excision repair. BRCA1- och BRCA2-muterade celler kan inte använda sig av en av de viktigaste vägarna att reparera dubbelsträngsbrott i DNA, via homolog rekombination, och får därför förlita sig på base excision repair via PARP. Icke reparerade enkelsträngsbrott konverteras då till dubbelsträngsbrott och leder till tumörcellsdöd om även denna väg hämmas. PARP-inhibitorer har prekliniskt och kliniskt visat sig förbättra effekten av kemoterapi. Dr Lederman presenterade en randomiserad fas II-studie där patienterna OCEANS: Study schema CG+PL CG+BV Stratification variables: Platinum-free interval (6 12 vs >12 months) Cytoreductive surgery for recurrent disease (yes vs no) Proportion progression free BV = bevacizumab; PL = placebo a Epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 No at risk C AUC 4 G 1000 mg/m 2, d1 & 8 PL q3w until progression C AUC 4 G 1000 mg/m 2, d1 & 8 BV 15 mg/kg q3w until progression CG for 6 (up to 10) cycles OCEANS: Primary analysis of PFS 0 6 12 18 24 30 Time (month) CG+PL 242 177 45 11 3 0 CG+BV Efter Gourney et al. CG+PL (n=242) CG+BV (n=242) Events, n (%) 187 (77) 151 (62) Median PFS, 8.4 12.4 months (95% CI) (8.3 9.7) (11.4 12.7) Stratified analysis 0.484 HR (95% CI) (0.388 0.605) Log-rank p-value <0.0001 242 203 92 33 11 0 randomiserades till olaparib, alternativt placebo som underhållsterapi (#5003). Olaparib (O) har visat aktivitet hos serösa adenocarcinom oavsett BRCAmutation eller ej. Inklusionskriterierna var seröst adenocarcinom grad 2 och 3 där patienterna fått 2 platinuminnehållande behandlingar tidigare. Tvåhundrasextiofem patienter inkluderades. Primär endpoint var progressionsfri överlevnad (PFS), sekundär tid till progression (TTP) mätt med CA-125 eller RECIST samt overall survival (OS) och säkerhet. PFS var signifikant längre i olaparibarmen, median 8,4 mot 4,8 månader (HR 0,35; p<0,00001). TTP var också signifikant längre i O-armen, median 8,3 mot 3,7 månader (HR 0,35 p<0,00001). Vid databasens stängning var inte data klara för OS. AE var vanligare i O-armen, skillnader större än 10% rapporterades. Illamående 68% vs 35%, fatigue 49% vs 38%, kräkning 32% vs 14% och anemi 17% vs 5%. Majoriteten av AE var grad 1 och 2 (CTCAE). Vanligaste grad 3 var fatigue, nio patienter, och anemi, sju patienter för olaparib. Trettioen patienter (23%) i olaparibgruppen mot 9 (7%) i placebogruppen hade dosreduktion och uppehåll. Man anser kliniskt att olaparib var väl tolererat. Ingen skillnad mellan de två armarna avseende livskvalitet framkom. Median behandlingstid var 207 dagar för O och 141 för placebo, vilket understryker sjukdomskontroll i behandlingsarmen. Således en underhållsstudie som visar positiv effekt vid PARPbehandling av serös ovarialcancer. (Figur 3.) I två fas II-studier har man jämfört värdet av tillägg av PARP-inhibitorn iniparib (I) till kemoterapikombinationen gemcitabin (G) och karboplatin (C) som är en vedertagen kombination vid återfall av ovarialcancer. G+C är inte standard i Sverige vid andra linjens behandling (#5004 och #5005). Hypotesen är att iniparip skall potentiera effekten av C+G. Kombinationen har tidigare studerats på bröstcancerpatienter med låg ökad toxicitet vid tillägg av I. Man använde en Simon tvåstegsdesign för statistiken (stage 1=17; totalt=41). I abstrakt 5004 inkluderades patienter med diagnos epitelial ovarial-, tubar- eller peritonealcancer som var platinumsensitiva (relaps 6 månader efter primär behandling). Karboplatin och gemcitabin gavs på sedvanligt sätt: C: AUC 4 dag 1 och G:1000 mg/m ² kroppsyta, dag 1 och 8 i 21 dagars cykler. Iniparib gavs 5,6 mg/kg i.v. dag 1, 4, 8 och 11. Primär endpoint var overall response rate (ORR). Sekundär var PFS och säkerhet. Resultaten för de 40 evaluerade patienterna visade ORR hos 65% (0 CR, 26 PR), SD 32%. Median PFS var 9,5 månader. Ingen skillnad i ORR mellan BRCA-muterade och icke muterade. Man bedömde det som att kombinationen var aktiv med en ökad ORR jämfört med historiska studier, 65% mot 47,2%. Ingen oväntad toxicitet rapporterades. Vanligast var trombo- och neutropeni. 44

I abstrakt 5005 redovisas resultat från en studie med exakt samma upplägg, men i detta fall var det platinumresistenta patienter som inkluderades. Trettio två patienter var evaluerade, ORR 31,6% SD 50% och PFS 5,9 månader. Historisk jämförelse med tidigare studier med enbart PLD där man såg ORR 11,7 och PFS 3,1 månad (Mutch et al. JCO 2007). Inte heller här någon oväntad toxicitet. Med all den kritik som kan riktas mot historiska kontroller så uppfattades resultatet tillräckligt intressant för att gå vidare med en fas III-studie, framför allt för sensitiva patienter. Temsirolimus och bevacizumab till ovarialcancer Ovarialcancer och mtor-inhibition presenterades i abstrakt 5015. Med hypotesen att en kombination av mtor-hämning och hämning av VEGF skulle kunna ge en ökad effekt gjorde att man i en tvåstegs fas II-studie undersökte en kombination av temsirolimus (TEM) och bevacizumab (BEV). I studien ingick många tumörgrupper, men den subgrupp som presenterades vid mötet var patienter med epitelial ovarialcancer som fått 2 kemoterapier. Endpoint var effektivitet och säkerhet vid behandling av TEM+BEV. Patienten fick 25 mg i.v. varje vecka av TEM och 10 mg/kg i.v. varannan vecka i 28 dagars cykler. Biverkningslistan var lång. Hos 25 patienter sågs grad 3 fatigue hos fyra st, stomatit hos fyra, hypertension hos två, neutropeni hos tre och dehydration hos två. Därutöver sågs grad 4 rash hos en patient, och två patienter fick colonperforationer. Vid sex månader var 14 av 25 patienter progressionsfria. Utifrån detta fortsätter studien in i sitt andra steg då de ansåg att toxen var tolerabel. Studien visar lovande responssiffror och slutresultatet av detta andra steg skall bli spännande att se, även om toxiciteten tycks något skrämmande. OV-301 Tillägg av trabectedin ger förbättrad överlevnad i subgrupp Slutresultaten från OV-301 presenterades av dr Monk (#5046). Kombinationen trabectedin (T) och pegylerat liposomalt doxorubicin (PLD) har visat förbättrat PFS och ORR jämfört med enbart PLD vid behandling av recidiverande OC (J Clin Oncol 28:3107-14, 2010). Den slutliga OS-analysen gjordes i november 2010. Median follow up var figur 3 progression-free survival Proportion of patients progression free 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 Randomized treatment 0.1 Placebo Olaparib 400 mg bid 0 0 3 6 9 12 15 18 Time from randomization (mo) At risk (n) Olaparib 136 104 51 23 6 0 0 Placebo 129 72 23 7 1 0 0 Efter Gourney et al. 47,4 månader. Av 672 randomiserade patienter var 522 döda; 258 i T+PLD och 265 i PLD-armen. Median OS för kombinationsarmen var 22,2 mån och för singelarmen 18,9 månader (HR= 086; p=0,0835). Mellan grupperna fanns en skillnad avseende progressionsfritt intervall (PFI) som var längre för PLDarmen. För att utreda denna skillnads betydelse för behandlingen utfördes en multivariatanalys på prognostiska faktorer inklusive PFI. I analysen framkom en signifikant fördel i OS hos patienter behandlade med T+PLD (HR 00,82; p=0,0285). Förbättring av OS sågs i samtliga PFI-grupper, men mest uttalad hos PFI i 6-12 månader, 22,4 mot 16,4 månader, se tabell 2. Obs! Tabell 2 finns i abstrakt 5046. Här har vi en studie med enbart cytostatika som visar lovande effekt på en svårbehandlad grupp. Trabectedin har fram till nu främst använts vid sarkombehandling. Subgruppsanalysen var inte planerad initialt, men resultaten är så intressanta att kombinationen går vidare till en fas III-studie, INOVA- TYN, där nordiska länder kommer att vara med. MIMOSA-studien Tre presentationer ingick i avdelningen Clinical Science Symposium, varav en var resultat från MIMOSA-studien (#LBA 5002). Den murina monoklonala antikroppen abagovomab (A) No. of events: Total patients (%) Median PFS (months) Olaparib Placebo 60:136 (44.1) 93:129 (72.1) 8.4 4.8 Hazard ratio 0.35 (95% CI, 0.25 0.49) P<0.00001 förväntades ha en antitumoral effekt vid avancerad ovarialcancer genom att imitera epitopen hos tumörantigenet CA-125 och inducera ett immunsvar som i teorin kan fungera som ett vaccin. MIMOSA-studien var en dubbelblindad, randomiserad och placebokontrollerad (2:1) studie för att i första hand utvärdera effekt på PFS vid avancerad ovarialcancer. Totalt inkluderades 888 patienter, FIGO III/IV, som svarat med CR på platinum-taxanbaserad first line behandling. 593 patienter erhöll studiedrogen subkutant varannan vecka i sex veckor som induktionsbehandling, och därefter var fjärde vecka till progression eller upp till 21 månader efter att den sista patienten randomiserats. Median follow-up var 28,1 månader och det genomsnittliga antalet behandlingar var 18. Tolerabiliteten var generellt god. Median PFS i A-armen var 13,2 månader (10,6-13,6) och i P-armen 13,2 månader (10,6-16,0). Således ses ingen förlängd PFS vid behandling med A i denna studie. Data avseende OS var vid denna tidpunkt omogna. Det kändes riktigt snopet, dels ingick den i symposium, dels var resultaten i late breaking abstracts, men så är det. Även resultat från negativa studier måste nå ut. Screening för ovarialcancer En stor amerikansk studie för att undersöka värdet av screening för ovarialcancer (OC) presenterades (#5001). 45

Totalt 78 216 kvinnor randomiserades mellan 1993 2001 till att antingen screenas årligen med CA-125 och transvaginalt ultraljud (TVU) eller att erhålla usual care. Man tittade primärt på dödlighet i OC, sekundärt på incidens av OC och komplikationer av undersökningar och uppföljning av positiva screeningfynd. Studien konfirmerade det man tidigare sagt, att screening på detta sätt inte reducerar mortaliteten hos kvinnor i en allmän population, utan däremot skapar faktisk skada hos de patienter som genomgår diagnostiska ingrepp vid falskt positiva screeningfynd. Studien kritiserades dock för att ha haft för lång inklusionstid och att det därmed skulle kunna finnas en utspädningseffekt, att ultraljudsundersökningarna inte var kvalitetssäkrade samt att inklusionen var godtycklig och att de läkare som rekryterade till studien alltså kan ha haft tendens att selektera patienter med högre risk för OC. Endometriecancer och målriktad behandling Endometriecancer (EC) var ämnet för en av två educational sessions inom gynekologisk onkologi. En utmärkt genomgång av nuvarande kunskapsläge presenterades. Genomgång av adenocarcinom i endometriet baserat på histologi, klinisk och genetisk skillnad som leder till uppdelning till typ I- och typ II-cancer presenteras i tabell 3. (Tabell 3.) Typ I-tumörer, som är kopplade till östrogen, är ofta högt differentierade och associerade med hög andel mutationer i PTEN, K-ras och beta-catenin samt mikrosatellitinstabilitet. Typ IItumörer har atrofiskt endometrium och är ej östrogenberoende, är lågt differentierade och associeras med P53-mutationer, P16-inaktivering, Her2/Neuöveruttryck och minskat E-cadherinuttryck. Patienter med typ II-tumörer har hög risk för recidiv efter kirurgi och får ofta adjuvant behandling med cytostatika, vilket leder till att behandlingsmöjligheterna vid återfall är reducerade. Aktuell forskning söker därför målriktade biologiska terapier för att förbättra behandlingen till denna grupp. Ixabepilone ingår i familjen epothiloner som har en mikrotubulistabiliserande effekt. För närvarande pågår en fas III-studie för patienter med lokalt avancerad sjukdom eller recidiv. Ett flertal centra i Sverige medverkar. proteinsyntes med ökad celldelning och kärlnybildning. En fas II-studie med kombinationsbehandling av mtor-hämmaren everolimus (E) och aromatasinhibitorn letrozol (L) till patienter med recidiverande endometriecancer presenterades (#5012). Med utgångspunkt från prekliniska resultat där man visat att mtorinhibition kunnat vända hormonresistens kombinerade man i denna studie E med L. Tjugoåtta patienter ingick, primär endpoint clinical benefit response (CBR), som inkluderar komplett respons (CR), partiell respons (PR) och förlängd stabil sjukdom i 8 veckor(sd). Vid analysen var 28 patienter inkluderade. Av 24 evaluerbara patienter visade 13 patienter CBR varav fyra hade CR, tre PR och sex SD. Toxicitet samtliga grader: fatigue 50%, illamående 45%, stomatit 45%, hypertriglyceridemi och hyperglykemi hos 27%. Onekligen intressanta responssiffror men toxiciteten är annorlunda och förefaller hög för en kliniker som är van vid singelbetabell 3 Type I Compared with Type II Endometrial Adenocarcinomas Tidigare GOG129-P fas II-studie med 50 patienter visade 1 CR, 5 PR och ORR=12%. PFS 2,9 månader och median OS 8,7 månader, resultat som står sig väl jämfört med tidigare studier avseende second line behandling med cytostatika genomförda av GOG. (Tabell 4.) Endometriecancer och mtor-inhibition PTEN-mutationer leder till uppreglering av PI3KCA/AKT/mTOR pathway och har gjort mtor-inhibition intressant vid EC typ I. Ett flertal abstrakts fanns, varav fyra refereras nedan samt ett om ovarialcancer och mtor. I det arbetet hade man kombinerat mtor med en angiogeneshämmare. mtor (mammalian target of rapamycin) har en central roll i cellens proteinsyntes och styrs intracellulärt av tillväxtfaktorer som VEGF, EGF och östrogen samt metabola faktorer som glukos och ATP. I cancercellen fås en dysreglering som leder till förändrad Type 1 Type 2 Histology Endometrioid Serous, clear cell Cell differentiation Low grade High grade Precursor lesion Hyperplasia Atrophy Age at presentation 60s 40 50s Genetic alterations PTEN inactivation Microsatellite instability K-ras mutation β-catenin alteration p53 mutation p16 inactivation HER-2/neu overexpression tabell 4 Second-line Chemotherapy Trials Conducted by GOG Author N Agent (Schedule) ORR (%) Sutton 52 Ifosfamide (1.2 g/m 2 daily for 5 d every 4 wk 15 Miller 22 Topotecan 0.5 1.5 mg/m 2 daily for 5 d every 3 wk 9 Muggia 42 Pegylated liposomal doxorubicin 50 mg/m 2 every 4 wk 9.5 Lincoln 44 Paclitaxel (110 200 mg/m 2 over 3 h, every 3 wk) 27 Fracasso 54 Oxaliplatin 50 mg/m 2 every 4 wk 13.5 Garcia 27 Docetaxel 36 mg/m 2 weekly 7.7 Dizon 50 Ixabepilone 40 mg/m 2 every 3 wk 12 Abbreviations: GOG, Gynecologic Oncology Group; ORR, overall response rate. 46

handling med progesteron alternativt aromatashämmare. Förlorad PTEN-funktion ses ofta hos EC (23-83%) och leder till förändrad (ökad) pi3k/akt/ mtor-signalering. Ridaforolimus (R) är en rapamycinanalog med påvisad mtor-inhibering. R ges per os, i en dos av 40 mg fem dagar i veckan. Trettiofem patienter med recidiverande EC inkluderades, varav 26 var evaluerbara för respons. Primär endpoint var objectiv respons, OR. PR sågs hos två patienter (7,7%, duration 7,9 respektive 8,3 månader) och SD hos 15 patienter (58%, median duration 6,6 månader). Nio patienter hade progressiv sjukdom (35%). Trettiofyra patienter var evaluerbara för toxicitet: mukosit 64%, fatigue 64%, anorexi 48%, diarré 45%, illamående 42%, smakförändringar 42% och rash 36%. Dessa procenttal innefattar alla grader. Grad 3 lymfopeni sågs hos sju patienter, fyra SAE ansågs möjligen drogrelaterade och inkluderade en fatal lung- och tarmblödning. Tretton patienter avbröt behandlingen på grund av toxicitet. Endast 59% av den planerade terapin gavs på grund av dosreduktion och behandlingsuppehåll. Författarna sammanfattar med att R visar aktivitet vid återfall men frekvensen AE var hög. I denna grupp hade 7/35 tidigare hormonbehandlats, det vill säga 28 ej behandlade med hormonterapi. För vissa av dessa patienter, receptorpositiva, kan progesteron vara värt att prova först. I abstrakt 5009 presenterade prof Oza resultaten från en randomiserad fas II-studie med ridaforolimus där man jämfört med klassisk progesteronbehandling, 200 mg dagligen. I studiens senare del hade även kemoterapi använts i kontrollarmen. Primär endpoint var progression free survival (PFS). De 130 inkluderade patienterna randomiserades 64 till ridaforolimus (R) och 66 till progesteron eller kemoterapi (P/KT) (66). Ingen skillnad i död relaterat till SAE fanns mellan armarna, R-armen avbröt behandlingen i högre grad och biverkningarna var fler. Biverkningsprofilen avseende grad 3 och 4 visade i R-armen hyperglykemi 19%, anemi 9%, diarre 9% och ryggsmärta 8%, vidare sågs stomatit och anorexi hos 5-6%, i P/KT-armen sågs buksmärta 5% och anemi 3%. I interimsanalysen för PFS ingick 48 i R-armen och 47 i P/KT-armen. PFS för R-armen var 5,6 månader och för P/KT-armen 1,9 månader (HR=0,39; p<0,008). Vid oberoende röntgenologisk eftergranskning visade PFS en skillnad på två månader (3,6 mot 1,9 HR 00,53 p=0,008). Tumörsvar med PR respektive SD sågs hos R-armen i 0% vs 35% och hos P/KT-armen i 4,3% respektive 17%. Progressiv sjukdom 25% för R-armen och 47% i P/KT-armen. Median OS var i R 9,6 månader jämfört med P/KT 90 månader, ingen signifikant skillnad. Studien var således positiv med avseende på att primär endpoint, PFS, var signifikant längre, 3,7 månader utifrån klinisk bedömning. Biverkningar av R är betydligt mer uttalade och får ställas mot PFS-vinsten. Tre månader utan att sjukdomen förvärras kan vara värdefullt för många. Ytterligare en fas II-studie, GOG 248, undersökte mtor-inhibition kombinerat med hormonterapi till patienter med avancerad EOC (#5014). Studien inkluderade både patienter som erhållit tidigare cytostatikabehandling och ej. Randomiseringen skedde mellan temsirolimus (TEM) 25 mg i.v. varje vecka eller TEM samma dos med tillägg av megestrolacetat 80 mg x 2 i tre veckor, därefter övergång till tamoxifen 20 mg x 2 tre veckor (komb). Primär endpoint var objektiv respons rate (OR). Dock fick man stänga kombinationsarmen på grund av allvarliga biverkningar (SAE) i form av tromboser och embolier, 7 av 22 patienter drabbades. Därtill hade man en plötslig död i denna arm. Denna toxicitet resulterade i att kombinationsarmen av studien stängdes. Orsaken till den höga trombos/embolirisken kan förklaras med att TEM ger ödem i kombination med progesterons kända ökade risk för tromboembolism. Inga ventromboser sågs i TEM-armen och inklusionen till denna arm fortsatte. Vid analys var 20 av 49 patienter evaluerbara och man såg hos dem med singel TEM-behandling 2 CR, 4 PR, 11 SD och 3 PD. Responsen var jämförbar hos patienter som erhållit cytostatika och de som var kemonaiva. Detta gör att TEM kan vara ett intressant tillägg i återfallsbehandling, även för tidigare cytostatikabehandlade patienter. Behandling till trophoblasttumörer Charing Cross Hospital rapport Poster 5024 med titeln A single-center experience of EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic neoplasia: Induction low-dose cisplatin and etoposide chemotherapy improves outcome presenterades. Vid GTN med högrisk eller när behandlingen sviktat på singeldrog är standard att ge EMA/CO etoposid, metotrexat och actinomycin D under en vecka alternerat med cyklofosfamid och vincristin nästa vecka. Här jämför man behandlingsresultaten från 1979-1995 med resultat för patienter behandlade mellan 1994-2010 och som fått induktionsbehandling med etoposid 100 mg/m 2 och cisplatin 20 mg/m 2 (EP) dag 1 och 2. EP gavs en till två veckor före start av EMA/CO. Induktion gavs till 442 patienter, av dessa var 170 första linjens behandling och 278 hade sviktat på singelbehandling. Induktionsgruppen visade OS på 98% (9 döda av 442) jämfört med gruppen behandlad utan induktion, OS 87%. Denna förbättring av OS tillskriver författarna partly induktionsterapin. De anser att den skall ingå som rutin till patienter med högrisk, FIGO score >8 och till patienter med svikt metastas score >6. Kommentar: Vad som för övrigt kan ha påverkat skillnaden framkom inte. Om jag förstått rätt var gruppen välbalanserad utifrån risk. Men försiktighet måste till vid en icke randomiserad studie, så det kan vara skälet. Att studera rätt En viktig, men gissningsvis underfinansierad, aspekt av läkemedelsstudier presenterades av en kanadensisk grupp (#5036). Denna undersökte tillförlitligheten i förhållande till de förutsägelser man gjort kring utfallet för kontrollgruppen (KG) i kliniska fas III-studier. Man tittade på 30 kliniska studier där 13 hade OS och 17 PFS som primär endpoint. Man betraktade estimationen som korrekt om det verkliga utfallet var 0,75 1,25 gånger det beräknade. Den estimation man gjort av OS i dessa studier visade att endast fem av 13 var korrekta. Övriga åtta studier underskattade i utfall för KG. I de studier som hade PFS som primär endpoint var tio av 17 korrekta, fyra underskattade och tre överskattade KG. Underskattas utfallet för KG kan detta konkurrera ut eventuella positiva effekter i den experimentella armen. Sammantaget är osäkerheten i estimationerna stor, endast hälften av studierna faller inom ramen för korrekt beräkning, och KG underskattas ofta. 47

48 Detta har implikationer för designen av framtida studier och i hur man skall tolka tidigare publicerade data. Man måste ta hänsyn till potential för variationer i utfall med standardterapi i statistisk design och storleken av KG i kliniska fas III-studier.