Förbättringsförslag för säkerhetsuppföljning

Sidan 1 Förbättringsförslag för säkerhetsuppföljning av läkemedel Rapport December 2006 Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax: +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.mpa.se E-mail: registrator@mpa.se

INNEHÅLLSFÖRTECKNING INNEHÅLLSFÖRTECKNING 1 INNEHÅLLSFÖRTECKNING 2 Förkortningslista...3 BAKGRUND 4 Uppdraget...4 Mål 4 Återrapportering 4 Varför analysera biverkningar?...4 Hur bedrivs arbetet med biverkningar idag?...4 REDOVISNING AV INSATSERNA FÖR ATT ÖKA SÄKERHETSARBETET VID LÄKEMEDELSANVÄNDNING 6 EU-initiativ inom området som kräver uppföljning på nationell nivå...6 Organisatoriska förändringar inom Läkemedelsverket för att möta omvärldens behov av förstärkt säkerhetsövervakning...6 Nya arbetsuppgifter inom signalarbetet signalgruppens ansvarsområde...7 EudraVigilance signalvertyget inom EU 7 Särskilda problemområden 7 Farmakoepidemiologi 8 Läkemedelsregistret 8 Poolning av resultat från kliniska studier 8 Kontinuerlig biverkningsövervakning 9 Ytterligare förbättringsförslag- konsumentrapportering 9 Hur ska de ökade insatserna inom biverkningsområdet komma folkhälsan till godo? 10 KONKLUSION 11 Förbättrat EU-samarbete inom läkemedelsområdet...11 Förbättrade insatser för folkhälsan...11 Sidan 2

Sidan 3 Förkortningslista Förkortning EMEA LV (LMV) PSUR Förklaring European Medicines Agency Läkemedelsverket Periodic Safety Update Report

Bakgrund Uppdraget Regeringen har via regeringsbeslut 2005-12-20 gett Läkemedelsverket följande uppdrag inom biverkningsarbetet: Mål Säkerhetsarbetet vid läkemedelsanvändning skall utvecklas. Återrapportering Läkemedelsverket skall lämna en redovisning av insatserna för att uppnå en ökad säkerhet vid läkemedelsanvändning. Denna redovisning sker bl.a. genom denna rapport. Varför analysera biverkningar? Huvudsyftet med Läkemedelsverkets säkerhetsövervakning av läkemedel är att kontinuerligt följa upp produkterna efter ett godkännande, vid behov vidta åtgärder som leder till begränsad användning av läkemedel eller att ompröva godkännandet för att i enstaka fall, när risken bedöms vara allvarlig och överväga nyttan, dra in försäljningstillståndet för läkemedel. I framtiden kommer också riskbedömningar och planering av säkerhetsuppföljningar före ett godkännande att växa i betydelse. Sedan tidigare är känt att läkemedelsrelaterade biverkningar också orsakar en väsentlig sjukvårdskostnad. I studier publicerade de senaste 5-10 åren finns data som talar för att 3-10% av inläggningar på sjukhus sker p g a läkemedelsbiverkningar. Hur bedrivs arbetet med biverkningar idag? Effekten eller nyttan med läkemedel är beskriven och färdigutredd vid själva godkännandeprocessen. Biverkningarna (riskaspekterna) är däremot ofullständigt kända. I de kliniska prövningarna har man jämfört Sidan 4

Sidan 5 biverkningar mellan läkemedel och placebo ( sockerpiller ) eller annan relevant aktiv behandling. Man får då kännedom om de vanligaste biverkningarna, ungefär ner till 1%-nivån. De vanliga biverkningarna är oftast inte allvarliga annars skulle ju läkemedlet inte ha blivit godkänt. De kliniska prövningarna är standardiserade och avspeglar inte alltid den kliniska verkligheten. När läkemedlet kommer ut på marknaden kommer andra typer av patientpopulationer att behandlas och okända interaktioner kan därigenom uppstå. Dessutom är kännedomen om mera ovanliga allvarliga biverkningar ofullständig. Dessa biverkningar kan vara mycket kostsamma och är ofta orsaken till att läkemedlet dras från marknaden och är därför viktiga att snabbt utreda. Det är därför viktigt att analysera biverkningsmönstret från rapporter som kommer från den praktiska användningen på marknaden. Idag analyseras rapporter från användning på marknaden framförallt genom analys av rapporter som kommer till de olika regionala biverkningscentra i Sverige. Rapporterna bedöms lokalt efter fastställda rutiner och läggs sedan in i det svenska biverkningsregistret (Swedis). Dessa rapporter skickas sedan vidare till läkemedelsmyndigheten i London (EMEA) om de uppfyller vissa kriterier. På Läkemedelsverket i Uppsala sammanställer man övergripande statistik på dessa rapporter och undersöker om där finns några signaler på nya biverkningar. För att följa upp läkemedel i användning sker också förutom en fortlöpande granskning av nationella spontana biverkningsrapporter från sjukvården även utredningar och bedömningar av periodiska säkerhetssammanställningar (PSURar) från industrin. Idag är sjukvården tillsammans med Läkemedelsverket och dess sex biverkningscentra de viktigaste aktörerna för att uppnå en effektiv biverkningsrapportering inom Sverige. Som jämförelse med andra EU-länder kan nämnas att den europeiska kommissionen under 2005 genomförde en utredning av säkerhetsarbetet för läkemedel vid de olika myndigheterna inom EU(1). Rapporten publicerades på kommissionens webbsida i februari 2006 och har under våren varit föremål för konsultation. Den pekar bl a på behovet av att utveckla nya o bättre metoder, förstärka resurserna för säkerhetsarbetet, öka konsekvensen i regulatoriska beslut samt att förbättra verktygen för utvärdering av aktiviteter för minimering av risker. Läkemedelsverket kan dock glädja sig åt att i denna utvärdering framstå som en av de myndigheter som tilldelat mer resurser än flera andra myndigheter för säkerhetsarbetet och där även förekomsten av regionala biverkningscentra tillskrivits effekten av en bättre biverkningsrapportering. Svensk sjukvård uppges vara bäst i klassen när det gäller rapporteringsbenägenhet beräknat på antal rapporterade biverkningsfall per miljon invånare - detta trots att nationella studier tydligt har pekat på en väsentlig underrapportering av biverkningar.

Redovisning av insatserna för att öka säkerhetsarbetet vid läkemedelsanvändning EU-initiativ inom området som kräver uppföljning på nationell nivå Betydelsen av biverkningar för folkhälsan har lett till att man inom de europeiska läkemedelsmyndigheterna har prioriterat ett samarbete inom detta område och bl.a. infört många skyldigheter och regleringar på EU-nivå. Man har starkt betonat nödvändigheten av att arbeta internationellt eftersom endast ett samarbete på internationell nivå ger möjlighet att upptäcka ovanliga biverkningar i tid. Skyndsamheten att rapportera biverkningar är också lagfäst allvarliga biverkningar ska av läkemedelsföretagen rapporteras till myndighet inom 15 dagar för att man ska ha rättighet att marknadsföra läkemedlet inom landet/eu. Även de nationella myndigheterna har detta krav gentemot den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMEA). Grundbulten i biverkningsarbetet utgörs av spontanrapporteringen av biverkningar och denna omges därför av många lagar och förordningar. Sverige har som rapportör för många läkemedel en skyldighet att analysera och utreda biverkningsmönster kontinuerligt, inte bara för svenska medborgare utan också för alla europeiska medborgare inom EU. Eftersom Sverige har en framträdande plats i läkemedelssamarbetet inom EU och har många rapportörskap så har Läkemedelsverket därigenom ett stort ansvar att följa upp. Organisatoriska förändringar inom Läkemedelsverket för att möta omvärldens behov av förstärkt säkerhetsövervakning För att tillmötesgå det ökade behovet inrättades under 2006 en signalgrupp inom biverkningsenheten på Läkemedelsverket. Personalmässigt har biverkningsenheten förstärkts med en gruppchefstjänst samt en apotekartjänst. Övriga tjänster har tillkommit genom ändring av befintlig organisationsstruktur. Genom denna samordning och koordination av resurser kommer ökade insatser inom området att bli möjliga. Sidan 6

Sidan 7 Nya arbetsuppgifter inom signalarbetet signalgruppens ansvarsområde EudraVigilance signalvertyget inom EU En av uppgifterna för signalgruppen blir att utveckla rutiner för att upptäcka nya biverkningar inom det europeiska samarbetsprojektet. Många av dessa rutiner finns angivna som en EU-reglering/EU-direktiv. Inom EU har man vid den centrala läkemedelsmyndigheten, EMEA, i London inrättat en central databas för uppföljning av biverkningar (EudraVigilance) för att underlätta det europeiska samarbetet kring spontanbiverkningar. Alla medlemsländerna ska rapportera biverkningar till denna databas. Denna databas kommer i framtiden att utgöra en nyckelkälla för uppföljningen av biverkningar. Varje medlemsland ansvarar för uppföljning och analys för de produkter för vilka man har rapportörskap. Redan idag utför man en kontroll genom att bedöma de säkerhetsrapporter (PSURar) som läkemedelsföretagen skriver. Det nya arbetsmomentet består i att även göra en oberoende säkerhetsövervakning med hjälp av bl.a. EudraVigilance. Signalgruppen kommer därför att sätta upp rutiner inom biverkningsenheten så att en kontinuerlig biverkningsuppföljning kan göras. Dessutom krävs ett svenskt deltagande i det europeiska samarbetet kring denna databas för utvecklandet av samarbetsrutiner och sökredskap. Särskilda problemområden En viss basal uppföljning kommer att göras för alla produkter som marknadsförs i Sverige. För produkter där Sverige har rapportörskap kommer en mera intensifierad övervakning att ske eftersom uppdragsgivaren i detta fall är alla länder inom EU. Vid övervakningen kommer man bl.a. att ta hänsyn till om där finns signaler på nya oväntade biverkningar, om frekvensen av kända biverkningar ändras och om biverkningarnas allvarlighetsgrad ändras. Eventuella dödsfall kommer naturligtvis alltid ges en stor omsorg vid bedömningen. Ett viktigt uppföljningsområde är också om nya oväntade interaktioner mellan olika läkemedel uppkommer. Interaktioner är av naturliga skäl ofullständigt utredda vid godkännandet. Ökat fokus de senare åren har man också givit särskilt utsatta patientgrupper såsom barn och gamla. Dessa åldersgrupper är ofta sparsamt studerade och biverkningsmönstret kan ge viktig information om specifik problematik för dessa åldersgrupper. För barn saknas ofta klara doseringsanvisningar utan dosen beräknas av behandlande läkare. Äldre patienter har flera och annan typ av sjukdomar än yngre och kan därför visa en annan biverkningsprofil än de medelålders eller yngre patienter som ingått i de kliniska prövningarna. Dessa analyser utförs på data från EudraVigilance varigenom biverkningar från hela världen analyseras. Tidigare har tyngdpunkten legat på analyser av svenska fall. Genom att vi får tillgång till internationella data ökar möjligheten att snabbare kunna identifiera eventuella signaler.

EudraVigilance-databasen är under uppbyggnad. Kompletterande analyser kommer därför samtidigt att göras av signalgruppen i den amerikanska biverkningsdatabasen (AERS) och i WHO s databas. Farmakoepidemiologi Den spontana biverkningsrapporteringen är som nämnts en av hörnpelarna i övervakningen genom att den erbjuder en snabb analys av internationella data. På senare år har också kompletterande metoder tillkommit. Ett viktigt område är farmakoepidemiologi där man studerar hälsodatabaser och letar efter samband mellan symptom och läkemedelsexponering. Fördelen med denna teknik jämfört med kliniska prövningar är att stora patientgrupper kan studeras i sin naturliga miljö man ser effekterna i verkliga livet. Svårigheterna med tekniken är att få tillförlitliga kontrollgrupper så att resultaten blir relevanta. För Läkemedelsverket är det därför viktigt att ha tillräcklig kunskap för att rätt bedöma kvalitén på dessa resultat som oftast föreligger i form av vetenskapliga publikationer. Läkemedelsregistret Sedan något år har också läkemedelsregistret kommit till. Detta register innehåller data på individuella patientförskrivningar. Därigenom kan läkemedelsexposition i olika patientgrupper studeras. Man kan även få information om patienterna får förskrivet läkemedel som inte bör kombineras. Följsamheten hos förskrivarna av biverkningstexten i FASS kan på så sätt följas upp. För biverkningsutredning där tidsaspekten är av mindre betydelse kan även läkemedelsregistret kombineras med andra register och på så sätt kan informationen kombineras med symtominformation som ju är avgörande för att bedöma om en biverkning har uppstått eller ej. Läkemedelsregistret kan därför användas för att bekräfta delar av signaler som har erhållits från t.ex. spontanrapportering. Poolning av resultat från kliniska studier Biverkningar som är allvarliga och relativt frekventa utgör ett särskilt problemområde eftersom rapporteringen av dessa fall är osäker behandlande läkare har ofta svårt att misstänka en biverkan om detta symptom ofta ses hos patienter som inte behandlas. I sådana fall måste resultatet av flera kliniska studier sammanställas och bedömas. Läkemedelsverket får då specificera vilka studier som ska ingå och hur sammanställningen av data ska ske för att sedan ålägga relevanta läkemedelsföretag att sammanställa information. Detta arbetssätt kommer att få ökad aktualitet i framtiden. Exempel på hur denna teknik har använts tidigare är hjärtinfarktrisk vid användningen av vissa smärtpreparat och undersökning av självmordsfrekvens vid användning av nyare antidepressiva. Sidan 8

Sidan 9 Kontinuerlig biverkningsövervakning Kontinuerlig signalanalys kommer att ske genom att biverkningsmönstren analyseras genom att använda olika datamodeller. Frekvensen av biverkningar följs genom följa utvecklingen med tiden. Särskilt intresse ges allvarliga biverkningar och dödsfall orsakade av biverkningar. Biverkningsmönstret följs också för särskilt utsatta befolkningsgrupper som barn och gamla. Vissa biverkningar ses efter längre tids behandling och då gör man en specialanalys av de fall som har inträffat efter en längre tids behandling. Ofta kan olika läkemedelskombinationer vara ogynnsamma och därför görs i tillämpliga fall även en analys härav. Automatisk generering av symptom som är mera frekventa än för genomsnittet skapas genom att använda olika datormodeller. Dessa signaler analyseras vidare genom att jämföra med hela biverkningsspektrat. Ytterligare förbättringsförslag- konsumentrapportering I regleringsbrevet för budgetåret 2005 fick Läkemedelsverket i uppdrag att utreda det nuvarande systemet för rapportering av läkemedelsbiverkningar samt att det vid behov föreslå förbättringar. Ett av de förslag som då presenterades var ett pilotprojekt om konsumentrapportering i samarbete med Apoteket. Projektet i Uppsala baserades på en konsumentgrupp om c:a 180.000 personer. Till projektet togs ett särskilt frågeformulär fram och man efterhörde även konsumentens preferens avseende rapporteringssätt. Projektet har under året utvärderats och har utfallit positivt. Det kan konstateras att inkomna rapporter generellt anses uppfylla de kvalitetskrav som kan ställas på informationsinnehåll för utvärdering av biverkningar. Konsumentrapportering kan komma att bli ett tillskott t ex avseende information om biverkningar på receptfria läkemedel. Läkemedelsverket föreslår därför att konsumentrapportering genomförs i hela landet. En grundförutsättning för nationell implementering är dock att LV har undersökt de legala förutsättningarna att upprätthålla ett register med biverkningar rapporterade av konsumenter. En förfrågan om detta är inlämnad till datainspektionen under hösten och enligt uppgift kommer besked att ges kring årsskiftet 06/07. Vidare bör formerna för återföring av information till berörda parter, dvs konsumenter, sjukvård och företag ses över. I samband med ett genomförande planeras en informationskampanj på LV:s externa websida där möjligheten att själv rapportera biverkningar för läkemedel inklusive naturläkemedel och receptfritt sortiment poängteras. Det utprövade och kvalitetssäkrade formuläret görs samtidigt tillgängligt elektroniskt på samma websida.

Hur ska de ökade insatserna inom biverkningsområdet komma folkhälsan till godo? Ökat fokus på analys av möjliga biverkningar kommer folkhälsan till godo först då resultaten kommer till behandlingsansvarigas kännedom såväl läkare som patient. Informationen om en ny biverkning ska därför komma in i katalogtexten (FASS-texten) så att behandlande läkare kan göra en adekvat nytta-risk bedömning för den individuella patienten. Informationen till patienten ska också vara så klar att patienten själv kan medverka vid bedömningen av nytta-risk för sin egen del. Inom detta område har Läkemedelsverket redan etablerade rutiner. Sidan 10

Sidan 11 Konklusion Förbättrat EU-samarbete inom läkemedelsområdet De ökade insatserna inom signalarbetet på Biverkningsenheten på Läkemedelsverket kommer att ytterligare förstärka Sveriges roll i EU-arbetet inom detta område. Läkemedelsverket kommer också att lättare kunna leva upp till de ökade krav som ställs på ansvar och samarbete inom läkemedelsområdet genom de ökade insatserna inom signalarbetet. Förbättrade insatser för folkhälsan Ett mera proaktivt arbetssätt inom biverkningsområdet och ett självständigt analysarbete av biverkningsmönster i Läkemedelsverkets regi kommer att medföra en snabbare analys av biverkningsmönster och därigenom en säkrare behandling av patienterna. Vidare kommer ett genomförande av konsumentrapportering nationellt att bredda rapportörskåren och tillföra ny information. Risken att överraskas av negativa fynd blir mindre, även om den inte blir noll, samtidigt som Läkemedelsverket får bättre möjligheter att objektivt bedöma tillgänglig information. Läkemedelsverket blir också mindre beroende av läkemedelsindustrins bedömningar och kan lättare ta en ledande roll inom området. På uppdrag av Ledningsgruppen, Läkemedelsverket