Syrgas vid misstänkt akut hjärtinfarkt SWEDEHEART Uppstartsmöte Augusti 2013 Robin Hofmann VO Kardiologi Södersjukhuset
Syrgas vid misstänkt akut hjärtinfarkt: Vän eller fiende?
Agenda Historisk bakgrund Vetenskapsläge Studieupplägg Praktiskt genomförande Resultat från pilotstudien Dagens status
Vad säger dagens rekommendationer? American Heart Association (AHA) och European Society of Cardiology (ESC): Ge syrgas vid akut koronart syndrom: Klass I, B : För att korrigera syredesaturation (syremättnad < 90%) Klass IIa, C : 90%?? Olika budskap från ESC/AHA/ACC i senaste NSTEMI/STEMI/PCI guidelines Level of evidence C
Hypotesen bakom användning av syrgas Ökad leverans av syrgas till ischemiska områden Minskad infarktstorlek Genom begränsning av infarktstorlek risken för utveckling av hjärtsvikt och arytmier vilket i sin tur förbättrar prognosen
Vetenskap bakom hypotesen talande för syrgas total ocklusion av kranskärlet (LAD) 21%, 40% och 100% O₂ Hund, n=15 Med 40% syrgasbehandling kunde infarktutbredningen begränsas mätt med: Histologiska markörer EKG-förändringar Biokemiska markörer (CK)
Vetenskap bakom hypotesen talande för syrgas Mindre djur och humanstudier med hög oxygenflöde (FI O₂ 0,4- >1) visade: 17 patienter med anterior STEMI, 100% O₂ Minskad infarktutbredningen mätt med EKG-förändringar ( prekordiell mapping, mäter summationen av ST-höjning före/efter).
Vetenskap bakom hypotesen talande för syrgas Mindre djur och humanstudier med hög oxygenflöde (FI O ₂ 0,4- >1) visade: reducerad infarktstorlek (35 hundar: 16 O ₂ vs 19 luft) Med 100% syrgasbehandling kunde infarktutbredningen begränsas mätt med: Histologiska markörer (area at risk/infarct size -38%) EKO (LVEF, RWMS)
Syrgas kaskaden
Hyperbar Oxygenbehandling Oxygen kaskaden Hyperbar oxygen (280kPa) Normobar oxygen (100kPa) Luft (21kPa) endast vid mycket höga syrgastryck ökar syretillgången i vävnad och cellerna
Vetenskap bakom hypotesen talande för syrgas Hyperbar oxygen behandling: randomiserad multicenter studie, total 112 patienter med STEMI och trombolys hyperbar syrgasbehandling mot 40%/6l O₂ via mask ingen skillnad avseende mortalitet eller biomarkörer (CK) tendens till bättre LVEF (ej signifikant)
Vetenskap bakom hypotesen talande för syrgas Reperfusion med hyperoxemisk blod: prospektiv, randomiserad multicenter studie 269 pats med antingen ant STEMI eller stor inf STEMI MACE, infarktstorlek, ST-segment resolution, RWMS: ingen skillnad post-hoc analys: ant STEMI med duration <6h bättre RWMS, ST-resolution AMI-HOT 2: 301 pat (222 vs 79), minskad infarktstorlek mätt med SPECT (25%->18,5%)
Framtidsutsikt? HIA 2020?
Framtidsutsikt? Metaanalys av alla studier med hyperoxisk reperfusion visade: signifikant reducerad CBF ökad resistens i koronarkärlen signifikant minskning av koronar syrgaskonsumption ogynsamt och potentiellt skadligt!
Misstänkta effekter talande emot syrgas Stegrat blodtryck Kenmure ACF, Br Med J 1968;4:360-4 Reduktion av Koronara blodflödet (15-30%) Cardiac output Sukumalchantra Y, Am j Cardiol 1969; 24:838-852 Bourassa MG, AM J Cardiolo 1969;24:172-177 Kenmure ACF, Br Med J 1968;4:360-4 Ökad kärlstelhet Resistensökning/vasokonstriktion med ca 20-40% Sukumalchantra Y, Am j Cardiol 1969; 24:838-852 GanzW, Circulation 1972; 45:763-768 Kenmure ACF, Br Med J 1968;4:360-4 McNulty PH et al, am J Physiol Heart Circ 2005; 296:H854-861 Risk för ökad cardiac stroke work Risk för ökad ischemi!
Misstänkta effekter talande emot syrgas Hyperoxi Vasokonstriktion Risk att underskatta kärldiameter vid PCI
Misstänkta effekter talande emot syrgas Ökad kärlstelhet Resistensökning/vasokonstriktion med ca 20-40% Moradkhan R, Sinoway LI. Revisiting the Role of Oxygen Therapy in Cardiac Patients. Journal of the American College of Cardiology 2010;56(13):1013-1016. Ökad mängd fria syreradikaler (ROS) Ökade reperfusionsskador Ökad arytmi risk (Zweier JL et al, Cardiovasc Res 2006;70:181-190)
Misstänkta effekter talande emot syrgas Misstänkta mekanismer bakom vasokontriktionen av koronarkärlen vid hyperoxi: ROS leder till kväveoxid (NO) som leder till vasokonstriktion intracellulärt ATP vilket leder till en öppning av ATP-känsliga kaliumkanaler vilket leder till en hyperpolarisering av glatt muskulatur i kärlväggen med vasokonstriktion som följd (i stället för en vasodilatation som eg behövs vid hypoxi och ischemi)
Misstänkta effekter talande emot syrgas Misstänkta mekanismer bakom vasokontriktion av koronarkärlen vid hyperoxi: Vasokonstriktion via aktivering av Ca-jonkanaler (L-typ) som finns i glatt muskulatur Ökat vaskulärt tonus via en ökad konvertering av AT I AT II troligen på endotelets yta. AT II kan i sin tur frigöra endotelin I vilket resulterar i en ökad vaskulärt tonus Ökat vaskulärt tonus via en ökad produktion av HETE (20-hydroxyeicosatetraenoic acid ) (nedbrytningsprodukt av arakidonsyra via cytochrom P450)
Misstänkta effekter talande emot syrgas Ischemi/post ischemisk myokard ökad produktion och nivå av NO genom NO-synthase (NOS) beroende NO produktion och NOS oberoende nitrit reduktion vid oxidativ stress byter NOS från NO till produktion av fria syreradikaler (ROS) leukocyt chemotaxis och inflammation breakdown av cellväggar, white cell plugging av kapillärer och tryckskador i vävnaden pga svullnad. Ökade reperfusionsskador Ökad arytmi risk
COCHRANE review 2010
METAANALYS Rawles/Wilson/Ukholkina I T T analys: RR för död 2.88 (CI 0.88-9.39) (baserat på totalt 337 patienter) PP analys: RR för död 3.03 (CI 0.93-9.83) (baserat på totalt 294 patienter)
COCHRANE-rapport 2010 Conclusion The Cochrane Library 2010:6.:CD007160
COCHRANE-rapport 2010 Conclusion There is NO evidence from randomised controlled trials to support the routine use of inhaled oxygen in patients with acute myocardial infarction. A definitive randomised controlled trial is urgently required given the mismatch between trial evidence suggestive of possible harm from routine oxygen use and recommendeations for its use in clinical practice guidelines. The Cochrane Library 2010:6.:CD007160
Sammanfattning INGEN vet om syrgas gör någon nytta, är utan klinisk relevant effekt eller till och med kan skada patienten med akut hjärtinfarkt och normal syresättning ( 90%) En stor randomiserad studie är nödvändig!
Hur gör vi i praktiken? Online frågeformulär till kardiologer, akutläkare, ambulanspersonal i England 524 svar (>100/grupp) 98,3% använder alltid syrgas (oberoende av pats saturation) 80% har lokala behandlingsrekommendationer 55% anser det säkert/sannolikt att O₂ signifikant reducerar mortaliteten 1,3% anser det möjligt att syrgas kan vara skadlig ingen skillnad mellan yrkesgrupper
Slutsatser Svårt att genomföra studien: inga sponsorer avsaknad av infrastruktur svårt att motivera deltagare att undanhålla hälften av patienterna syrgas
Varför ska vi i Sverige göra denna studie?? SWEDEHEART
DETermination of the role of OXygen in Acute Myocardial Infarction RRCT Randomized, Registry based Clinical Trial Randomisering och registrering direkt i SWEDEHEART (liknande TASTE studien)
Hypotes Superiority-analys: "SYRGAS ÄR BÄTTRE ÄN LUFT" (då aldrig undersökt vilket i princip omöjligtgör non-inferiority eller ekvivalens analys) Two-tailed design för att kunna visa negativa effekter?? X
Inklusionskriterier Patienter kan inkluderas av både: Ambulans Akutmottagning
Exklusionskriterier
HIA: navet i systemet Klinik gemensam inloggning, ej personbunden Randomiseringen sker t ex på HIA i närheten av MOBIMED stationen och/eller på akutmottagningen och/eller PCI labb. Fler stationer möjligt.
Ambulans eller Akuten -> HIA Ambulansen identifierar lämplig patient skickar EKG via mobimed till HIA enligt rutin 1. Signifikanta EKG förändringar föreligger HIA ssk/läkare ringer upp kontroll inklusion/exklusion patient tillfrågas av ambulanspersonalen, CRF fylls i. HIA randomiserar i SWEDEHEART och meddelar behandling och randomiseringsnummer vilket noteras i CRF 2. EKG ej signifikant Inklusion/randomisering kan ej genomföras om stabil patient med sat 90% rekommendera ingen syrgas till akuten ny bedömning där, om fortfarande icke-signifikant EKG ev inklusion efter positiv troponin resultat
Akutmottagningen -> HIA Vid inklusion på akutmottagningen finns DETO₂X mappar på läkarexpeditionen. Läkare/SSK på akutmottagningen tar kontakt med HIA för randomisering CRF fylls i och medföljer patienten, behandlingen påbörjas direkt Om akutmottagningen inte har Oxymasker tillhandahölls de separat för studien
CRF
Randomisering 1
Randomisering 2 Förklarande text till alla rubriker
Randomisering 3 1. Inklusionskriteriarna måste vara uppfyllda (EKG och/eller Troponin) 3. Randomisering 2. Exklusionskriteriarna får ej föreligga
Randomisering 4
Randomisering Efter randomisering finns patienten automatiskt i klinkens SWEDEHEART lista (startsida skapas) OBS vid STEMI på angiolab! Sedvanlig registrering hos alla AMI patienter På icke-ami patienter önskas komplett registrering men reducerad ( minimi ) registrering är möjligt SWEDEHEARTS regionmonitorer är behjälpliga vid problem
Behandling: Interventionsgrupp 12 timmars (- minst 6h) behandling på Oxymask. Kontroller utförs. Syremättnad mäts med pulsoximetri och värden avläses initialt vid studiestart och vid ett (1) tillfälle vid studieavslut (timme 6-12). I övrigt får patienterna all sedvanlig behandling enligt Svenska och internationella riktlinjer för behandling av akut koronart syndrom.
Behandling: Interventionsgrupp I ramen för DETO₂X AMI studien kan Oxymask beställas till reducerat pris: ORDER/BESTÄLLNING skickas till info@medcore.se eller faxas till 08-631 08 40 Leveransadress Fakturadress Beställare RSID Art.nr Antal fp 0m 50 st. Pris/fp OM-1125-8P Oxymask 875: -/fp
Behandling: Kontrollgrupp Ingen syrgasbehandling Undersökningen genomförs som en öppen randomiserad studie Saturation mäts och följs enligt klinikens rutiner Vid försämring / symtomförändring skall syremättnad ånyo mätas. Är syremättnaden vid upprepade mätningar 90% tillförs syrgas enligt klinisk rutin. Cross-over rapporteras på CRF, pat fortsätter i studien. I övrigt får patienterna all sedvanlig behandling enligt svenska och internationella riktlinjer för behandling av akuta koronara syndrom
Registrering DETO2X markerade på startsidan En tärning markerar DETO2X patienter på klinikens worklist Kontrollfråga:
Primär endpoint Intention to treat Total 1-års mortalitet
Sekundära endpoints MACE Predefinerade subgruppsanalyser: AMI vs ej AMI NSTEMI vs STEMI Syresättning 90-94% vs 95-100% Könsperspektivet Subgrupper med Komorbiditet (KOL, diabetes, nedsatt njurfunktion) Hälsoekonomi
Substudier Bedömning av myokardfunktion och infarktutbredning med EKO, hjärt-mr samt biomarkörer (SöS, HS, Linköping, Lund) Bedömning av koronart blodflöde och mikrovaskulär funktion med angiografiska tekniker (CFR, IMR) (SöS) Smärtor (Lund +?) Idéer och förslag?
Stöd Stiftelse för Strategisk Forskning SWEDEHEART
Organisation Initiativtagare: Johan Herlitz, Leif Svensson Projektledare: Robin Hofmann Rådgivare SWEDEHEART/UCR: Tomas Jernberg, Bertil Lindahl, Stefan James, Ollie Östlund Exekutiv grupp: Ovannämda + Nils Witt, David Erlinge Styrgrupp: Nyckelpersoner samt 1 från varje sjukhus
Deltagande center Ansluten till SWEDEHEART för vård av AMI patienter UCR ordnar inloggningar Sjukhus med och utan PCI verksamhet Hjälp med uppstart, ffa ambulans delen, kan erbjudas All undervisningsmaterial, fick-kort, affischer bl a tillhandahålls Ersättning 500kr/inkluderad patient
Patientantal & Powerkalkyl Beräknad på: 20% relativ skillnad och 1-årsmortalitet med aktuell behandling (O2) = 10% Ca 3300 patienter med misstänkt AMI/grupp Total patientantal: 3300x2=6600
Deltagande regioner för tillfället. Göteborg Stockholm (KS, HS, DS, St Göran, Norrtälje, SöS) Uppsala, Enköping Malmö/Lund, Trelleborg, Kristianstad, Ängelholm Linköping, Norrköping, Motala Örebro, Lindesberg, Karlskoga Karlstad Gävle Jönköping, Värnamo Växjö
Resultat pilotstudie SöS Drygt 130 patienter inkluderade i ambulans och på AKM 67% fick AMI diagnosen (53% NSTEMI, 47% STEMI) >90% övriga inkluderade pats fick akut hjärtdiagnos: Angina, myokardit, typ 2 myokardskada pga klaffsjuka, hjärtsvikt, kardiomyopati, förmaksflimmer 3 fall av crossover pga hypoxi (stora infarkter sent i förloppet) hög risk patienter med betydande morbiditet och mortalitet identifieras och kan enkelt följas i SWEDEHEART inga större logistiska problem
Dagens status Antal randomiserade registreringar per center 20130826 Center Antal registreringar Stockholm SöS 129 Stockholm KS Huddinge 19 Stockholm Danderyd 29 Uppsala 27 Enköping 8 Linköping 10 Göteborg SU Sahlgrenska 8 Örebro 48
För mer information www.deto2x.se Resurs/verksamhetschefsintyg Forskningsavtal Alla dokument, blanketter, FAQ Kontakt med studieledningen: http://deto2x.se/kontakt/