Malignt melanom NATIONELLT VÅRDPROGRAM 2013 14 Januari 2013 UTKAST Nationella arbetsgruppen för Malignt melanom
Versionshantering Datum År-Mån-Dag Beskrivning av förändring Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av Regionala cancercentrum i samverkan 2013-MM-DD. Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med överenskomna rutiner. Ansvarigt centrum: Regionalt cancercentrum sydost kansli Beställningsadress:Regionalt cancercentrum sydost kansli, Universitetssjukhuset 581 85 LINKÖPING Skriv text : Nationellt vårdprogram malignt melanom 2013 Skriv text : ISBN: 978-91-86929-08-4 Skriv text : Linköping xxx 2013 2
Innehållsförteckning SAMMANFATTNING... 5 1. INLEDNING... 6 1.1 Vårdprogramgruppens sammansättning 7 1.2 Vårdprogramgruppen 7 2. MÅL MED VÅRDPROGRAMMET... 10 2.1 Förändringar jämfört med tidigare version 10 2.2 Vårdprogrammets förankring 10 2.3 Evidensgradering 11 3. EPIDEMIOLOGI... 12 4. ETIOLOGI OCH PATOGENES... 18 5. PRIMÄR OCH SEKUNDÄR PREVENTION... 22 5.1 Prevention 22 6. SYMTOM, KLINISKA FYND, DIAGNOSTIK... 27 6.1 Tidig diagnos av primära hudmelanom 27 6.2 Excision av pigmenterade hudförändringar 35 6.3 Ögonmelanom 36 6.4 Melanommetastasering utan känd lokal för primärtumör 37 6.5 Graviditet och melanom (inklusive hormonell substitution och p-piller) 38 6.6 Melanom hos barn 39 6.7 Mukosala melanom 41 7. HISTOPATOLOGISK BEDÖMNING AV PRIMÄRT HUDMELANOM, SENTINEL NODE OCH DYSPLASTISKT NEVUS... 44 8. MULTIDISCIPLINÄR KONFERENS... 49 9. PRIMÄR BEHANDLING... 50 9.1 Kirurgisk behandling - Primärt melanom. 50 9.2 Kirurgisk behandling - Regionala lymfkörtlar. 52 9.3 Kirurgisk behandling - Terapeutisk lymfkörtelutrymning. 54 9.4 Adjuvant behandling 56 9.5 Behandling av lentigo maligna melanom 59 9.6 Melanom - patientinformation 60 10. UPPFÖLJNING... 62 11. BEHANDLING AV ÅTERFALL... 67 11.1 Strålbehandling 67 11.2 Systemisk behandling mot spridd sjukdom 69 3
11.3 Kirurgisk behandling vid lokoregionalt recidiverande sjukdom 73 11.4 Kirurgi vid stadium IV sjukdom 76 12. PSYKOSOCIALA ASPEKTER OCH REHABILITERING... 78 12.1 Psykosociala aspekter vid malignt melanom 78 12.2 Melanom - Lymfödem 82 13. PALLIATIV VÅRD... 84 14. KVALITETSINDIKATORER... 86 15. KVALITETSREGISTER... 87 16. REFERENSER... 88 BILAGA 1 PATIENTINFORMATION EX. FRÅN KIRURGKLINIKEN LUND 106 BILAGA 2 RÅD TILL PATIENT EX. FRÅN KIRURGKLINIKEN I LUND 112 BILAGA 3 ÖGONMELANOM - FÖRDJUPNING 113 Bilaga 4 MUCOSALA MELANOM 129 BILAGA 5 PATOLOGI - FÖRDJUPNING 145 4
SAMMANFATTNING Ett nytt uppdaterat vårdprogram för melanom behövs av flera skäl: Melanomincidensen ökar med mer än 4 % årligen. 2010 diagnostiserades 2817 nya melanom och 30500 personer levde 2009 med diagnosen melanom. Nära 500 individer dog isjukdomen. Ett kortsiktigt mål är att kunna bota så många patienter som möjligt genom att hitta många tunna melanom ( 1.0 mm tjocka). God tillgänglighet tillsammans med användning av dermoskopi förbättrar den diagnostiska säkerheten och telemedicin och gott samarbete med hudläkare ger ytterligare förbättringar. Ett långsiktigt mål är att bryta incidensutvecklingen genom att skapa respekt för solens UV-strålning och att ändra solvanor hos kommande generationer (klädsel, solresor, solarier, skyddade utemiljöer). En ny melanomklassifikation har införts (AJCC 2009). Mer än hälften av alla diagnostiserade melanom är tunna ( 1.0 mm). I denna grupp har förekomst av mitos respektive ulceration en sämre prognos än för den majoritet av fallen som saknar dessa tecken. För de övriga tjockleksintervallen ger enbart ulceration ytterligare prognostisk information. Förbättrad stadieindelning och information om prognos kan fås om portvaktskörtlar undersöks efter sentinel node kirurgi. Ingreppet görs nu även vid huvud/halsmelanom och rekommenderas för melanom tjockare än 1 mm samt för en grupp av tunnare melanom med förhöjd 10-årsmortalitet. Det förutsätts att patienten har fått full information om meningen med ingreppet samt dess för respektive nackdelar. Vid eventuell mikroskopisk metastasering kan ytterligare lymfkörtelutrymning utföras och man får en förlängd recidivfri men inte total överlevnad. Multidisciplinära konferenser införs regionalt med syfte att säkerställa att varje patient skall få en optimal melanomspecifik behandling som t.ex. ytterligare kirurgi, immunologisk behandling, kemoterapi, nya riktade läkemedel samt deltagande i studier, men även för att stärka samarbetet med palliativ medicin och dess helhetssyn. Andra typer av melanom som ögonmelanom, slemhinnemelanom lokaliserade till munhåla, anus och genitalia tycks har en annan biologi än hudmelanomen och kräver andra ställningstagande och behandlingar. Vid avslut av behandling rekommenderas samarbete med palliativ medicin. Till vårdprogrammet har även en kortversion utarbetats samt en utförlig bildbilaga som stödjer tidig diagnostik av pigmenterade hudtumörer, se exempel sidan 31. hela vårdprogrammet, kortversion och bildbilaga återfinns på www.cancercentrum.se Det nationella kvalitetsregistret för melanom startade 2003 med prospektiv registering och innehåller nu mer än 50000 melanom med tidigare fall. Sedan mer än två år görs registreringar i elektronisk form och den enskilda enheten kan se sina egna data och jämföra dessa med sin egen region och landet i sin helhet. Registret stöds av Sveriges Kommuner och Landsting (SKL) och är nu inkluderat i vårdprogrammet och nya kvalitetsindikatorer har skapats. De sistnämnda är t.ex. tid från provtagning till diagnosbesked, till terapeutisk åtgärd, andel tunna melanom, deltagande i multidisciplinär konferens och överlevnad. 5
1. INLEDNING Malignt hudmelanom var 2010 i Sverige den 6:e vanligaste tumörsjukdomen med totalt 2817 fall. Drygt 30 000 personer levde med sjukdomen. Den relativa 5-årsöverlevnaden var 92.6 % hos kvinnor och 86.0 % hos män. Samma år avled 217 kvinnor och 282 män i sin sjukdom. Under 2000-talet har incidensen ökat med drygt 4 % per år, en ökning som förväntas bestå i ytterligare flera år. Dessa fakta motiverar till förbättring av såväl primär som sekundär prevention. Sjukdomen kan begränsas genom minskad exposition av UV-strålning genom förändrade solvanor, genom skyddande klädsel och skapande av skuggiga skyddande miljöer, och samtidigt bör bruket av solarier motarbetas, inte minst hos yngre personer. Ökad upplysning om hur man upptäcker melanom, bruk av dermoskopi tillsammans med tillgänglighet till behandling och korta vårdkedjor, möjliggör att fler patienter med förstadier till, samt de med tunna melanom upptäcks, vilka har en nästan 100 % överlevnad. Sedan det senaste vårdprogrammet skrevs 2007 har en ny melanomklassifikation införts (AJCC 2009=UICC 7). Bättre stadieindelning med undersökning av portvaktskörtel utförs allt oftare och ger en bättre prognostisk information. En viktig stor randomiserad studie pågår där kompletterande lymfkörtelutrymmning jämförs med enbart ultraljudskontroller. Studien har nu hunnit mer än halvvägs. Vissa data talar för att radioterapi kan minska risken för regionala recidiv efter lymfkörtelkirurgi. Radioterapi kan även användas vid icke operabla lentigo maligna. Randomiserade studier har visat att adjuvant behandling med interferon, ger en något förlängd recidivfri och marginell effekt på total överlevnad till priset av en sämre livskvalitet. Behandling bör därför noga diskuteras med patienten innan den ges. Nya biologiska läkemedel med påverkan på immunsvar (Ipilimumab) och på tyrosinkinaser (Verumafenib) har tillkommit. Verumafenib ger snabb symtomlindring och cirka 3 månaders förlängd medianöverlevnad. För Ipilimumab har en ökad total tvåårsöverlevnad påvisats trots att en objektiv respons endast ses hos 10 % av patienterna. Fall med längre överlevnad finns rapporterade. Man kan ej på förhand förutsäga behandlingssvar med ipilimumab. För Verumafenib görs BRAF mutationsanalys för att välja ut rätt patient. Resistensutveckling begränsar långtidsanvändning och är ett vanligt problem. Kostnaderna för de nya läkemedlen är höga. TLV har 2012 godkänt Ipilimumab för 2:a linjens behandling av metastaserande melanom. Kvalitetsregistret för melanom är unikt och innehåller sedan 1990 nästan 50 000 registrerade fall. Nationella resultat för långtidsöverlevnad används i vårdprogrammet då populationsbaserade data ger en sannare bild, än vad man får från institutionsbaserade material som t.ex. från AJCC 2009. Rapportering av melanomdata görs via den webbaserade INCA-portalen. Återrapportering till användare kommer att bli snabbare och förbättras avsevärt under 2012. Man kan använda färdiga eller skapa egna rapportmallar. En longitudinell patientrapport gör det möjligt att följa vårdförloppet för de enskilda patienterna under t.ex. en behandling, och att skapa egna aggregerade data. Man kan i bägge fallen jämföra egna data med sin egen region och med riket. Det finns önskemål om att data skall kunna överföras direkt från elektroniska journaler till kvalitetsregistret. Det bör gå att lösa rent tekniskt men det kräver en enhetlig terminologi, samt bruk av en likformig och strukturerad journal. Utvecklingsarbete 6
pågår. Patientorienterade data som berör vårdkedjans ledtider, liksom hur information ges, och bruk av multidisciplinära konferenser är nyligen införda parametrar. Ögon- och mucosala melanom är nu inkluderade i vårdprogrammet. Det finns starka önskemål från SKL att patientrelaterade data ingår i registret liksom att patienter och patientföreningar bör ha inflytande på registren. Diskussion om hur detta skall formaliseras pågår. Slutligen följer det nya vårdprogrammet Regionala Cancercentrum i Samverkans riktlinjer. Vid arbetet med vårdprogrammet har vi inspirerats av dokument från Australien, New Zeeland, Storbritannien och USA. Arbetet med vårdprogrammet tagits fram av en nationellt förankrad grupp som är såväl multidisciplinärt som multiprofessionellt sammansatt. Medel till arbetet har erhållits från Sveriges Kommuner och Landsting (SKL). Christer Lindholm Docent, överläkare, Regionalt Cancercentrum Sydösts kansli Linköping, ordförande i vårdprogramgruppen samt registerhållare för kvalitetsregistret för hudmelanom. 1.1 Vårdprogramgruppens sammansättning Vårdprogrammet utgår från SMSG (Svenska Melanomstudiegruppen) som har utsett en multidisciplinär och multiprofessionell arbetsgrupp med representanter för landets regioner. Medel har ställts till förfogande från SKL. 1.2 Vårdprogramgruppen Vårdprogramgruppen består av följande personer. Lindholm, Christer, docent, överläkare/ordförande för vårdprogramgruppen. Regionalt cancercentrum sydöst All Eriksson, Charlotta, med. dr., överläkare. Sektionsledare för onkologi. S:t Eriks Ögonsjukhus, Stockholm Bergenmar, Mia, docent, utvecklingssjuksköterska Onkologiska kliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Brandberg, Yvonne, professor, psykolog Institutionen för onkologi patologi, Karolinska institutet, Stockholm Hansson, Johan, docent, överläkare. Onkologiska kliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Ingvar, Christian, professor, överläkare. Kirurgiska kliniken SUS, Skånes Universitetssjukhus, Lund 7
Lapins, Jan, med. dr, överläkare. Hudkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Lithner, Maria, doktorand, specialistsjuksköterska. Kirurgklinikens bröst- och melanommottagning, Skånes Universitetssjukhus, Lund Ljuslinder, Ingrid, med.dr., överläkare, Onkologiska kliniken, Cancercentrum, Norrlands Universitetssjukhus, Umeå Lundgren, Lotta, med.dr., överläkare. Onkologiska Kliniken SOK, Skånes Universitetssjukhus, Lund Lundmark, Katarzyna, med.dr. universitetsöverläkare Klinisk patologi, Universitetssjukhuset Linköping Mattson, Jan, med.dr., överläkare. Kirurgkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Månsson Brahme, Eva, med.dr., överläkare. Onkologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Naredi, Peter, professor, överläkare. Kirurgkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Ragnarsson Olding, Boel, med. dr. Karolinska institutet, Stockholm Stierner, Ulrika, med.dr., överläkare. Onkologiska kliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Ternesten Bratel, Annika, överläkare patologi Unilabs AB, Göteborg Terstappen, Karin, med.dr., överläkare, regional processägare för maligna hudtumörer. Hudkliniken, Skaraborgs sjukhus Skövde Ullenhag, Gustav, doc., överläkare. Onkologkliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala Adjungerande Hedblad, Mari-Anne, överläkare Hudkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm Olofsson, Roger, specialistläkare. Kirurgkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg KVAST-gruppen för hudpatologi Mecislovas Simanaitis, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, Ismini Vassilaki, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, Britta Krynitz, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, Lena Mölne, Unilabs och Annika Ternesten-Bratel, Unilabs. 8
Stödjande Regionalt cancercentrum Lindgren, Charlotte, sjuksköterska, vårdprogramhandläggare Regionalt cancercentrum sydöst Lyth, Johan, doktorand, statistiker Regionalt cancercentrum sydöst Hans, Starkhammar, docent, överläkare Regionalt cancercentrum sydöst 9
2. MÅL MED VÅRDPROGRAMMET Målsättningen med vårdprogrammet är att skapa riktlinjer för diagnostik och behandling av maligna melanom som följer intentionerna i det tidigare vårdprogrammet från 2007. Vårdprogrammet är i första hand tänkt att vara ett hjälpmedel för behandlande läkare, men kan samtidigt vara ett stöd för sjukvårdspersonal som ofta arbetar i vårdteam med melanompatienter. Materialet kan också vara ett stöd för patienter och anhöriga som önskar information och som vill förvissa sig om att behandling ges enligt bästa kunskap och evidens. Ytterst skall vårdprogrammet stödja god vård som skall: Vara kunskapsbaserad och ändamålsenlig Vara säker Vara patientfokuserad Vara effektiv Vara jämlik Ges i rimlig tid Vårdprogrammets riktlinjer är att betrakta som rekommendationer och utgör inte föreskrifter. Ytterst får man förutsätta att behandlande läkare känner till riktlinjerna, men att beslut om behandling sker i samråd med den enskilda patienten. 2.1 Förändringar jämfört med tidigare version Jämfört med tidigare version från 2007 har det tillkommit fler kapitel/avsnitt som ex. multidisciplinär konferens, understödjande vård, psykosociala-, omvårdnads- och palliativa aspekter, men ersätter inte existerande vårdprogram för det sistnämnda område Vårdprogrammet omfattar numera ej enbart hudmelanom utan tar även upp andra melanomgrupper ex. mucosala melanom och ögonmelanom. En ny TNM-klassificering för melanom (AJCC 2009) har införts. Evidensbedömningar och rekommendationer görs. Kvalitetsregistret och kvalitetsindikatorer integreras i vårdprogrammet. 2.2 Vårdprogrammets förankring Vårdprogrammet har godkänts av SMSG, varit ute på remiss hos olika specialistföreningar, patientföreningen för melanom (Melanomföreningen 2012) och därefter Regionala cancercentrum och deras linjeorganisationer för synpunkter och kommentarer. Efter bearbetning av vårdprogramgruppen har slutligen vårdprogrammet godkänts av SMSG och Regionala cancercentrum i samverkan. I den nya RCC-organisationen förstärks förankringen genom tillkomst av regionala processledare/ägare. Processledarna/ägarna förankrar tillsammans med regionala företrädare programmet i sina regioner och lägger också till lokala remitteringsvägar och eventuella regionala tillägg. 10
2.3 Evidensgradering Evidensbedömning och rekommendationer. Vid arbetet med vårdprogrammet har Australiensiska och Nya Zeeländska (ANZ:s) riktlinjer använts som förebild. Vårdprogramgruppen har fått tillstånd att använda dessa och har även jämfört med andra system. Riktlinjer från Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) riktlinjer har inte använts då dessa framför allt är anpassade till interventionsstudier. Evidensnivåer Evidensnivåerna beskrivs i detalj i ANZs riktlinjer och skiljer sig åt beroende på frågeställningarna om (intervention, diagnos, prognos, etiologi och screening). En förenklad nivågradering beskrivs nedan. Nivå I En systematisk genomgång av nivå II studier Nivå II Randomiserade kontrollerade studier eller prospektiva cohortstudier Nivå III Alltifrån pseudorandomiserade till fall-kontroll till historiska kontroller och retrospektiva cohortstudier. Nivå IV Serier av fall eller cohortstudier av patienter i olika sjukdomstadier Rekommendationerna har sedan graderats mellan grad A till D utifrån om evidensen är tillräcklig. Grad av rekommendationer: A Det finns pålitligt stöd för tillämpning av riktlinjer B Det finns pålitligt stöd för tillämpning av riktlinjer för de flesta fallen C Det finns ett visst stöd för rekommendationer men uppmärksamhet och medvetenhet om detta bör iakttas vid dess tillämpningar D Det finns svagt stöd och rekommendationer måste användas med försiktighet och omdöme (Cancerorganistation ; Garbe, Peris et al. 2010; Marsden 2010; Bichakjian, Halpern et al. 2011) 11
3. EPIDEMIOLOGI I Europa tillhör Sverige tillsammans med Norge, Danmark, Irland, Nederländerna, Schweiz och Slovenien de länder som har en hög melanomincidens. http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/all.asp (Globocan 2011) OBS! Incidens enligt World Standard Population I Norden är incidensen högst i Danmark, Norge och Sverige medan den är betydligt lägre på Island och i Finland. Incidensökning är högst för danska och lägst för finska kvinnor. Hos män är incidens och dess ökning lika för svenska och danska män samt lägst hos finska män. Mortaliteten är högst för svenska och danska män. http://www-dep.iarc.fr/nordcan/sw/frame.asp (NORDCAN 2011) Sverige Invasivt malignt hudmelanom utgjorde 2010 mer än 5 % av alla registrerade tumörer i Sverige och var den 6:e vanligaste tumören hos såväl män som kvinnor. Inalles fick 1466 män och 1351 kvinnor melanom. Samtidigt levde 30500 patienter som haft eller hade melanom. Den åldersjusterade incidensen var 31,9/100000 hos män samt 26,6 hos kvinnor. Utvecklingen är oroande då ökningen av melanom de senaste 10 åren varit drygt 4 % årligen att jämföra med icke signifikanta ändringar under 1990-talet (se diagram tabell nästa sida) Mortaliteten har likaså ökat från 4/100000 1999 till 5.2/100000 2009 i absoluta tal från 348 till 499 dödsfall inom samma tidsperiod. 12
Källa: Cancer Incidence in Sweden 2009 Årlig ändrig av melanomincidensen i procent (*=signifikanta trender) Tidsperiod Män Kvinnor 1970-1989 5.2%* 3.7%* 1990-1999 1.1% 0.4% 2000-2010 4.4%* 4:2%* Regionala skillnader Incidensen varierar med latitud och är nästan dubbelt så hög i Västra och Södra regionen jämfört med den Norra regionen. Melanomförekomsten ökar dessutom över tiden. Nedanstående Nordiska karta (Pukkala 2007) illustrerar detta hos kvinnor och män under två olika tidsperioder. Observera att incidenstalen refererar till en Nordisk standardpopulation. Den intresserade läsaren kan göra likartade cancer maps genom att använda länken: http://astra.cancer.fi/cancermaps/nordic (Cancermaps) 13
Ålder Medianåldern vid melanomdiagnos är 60 år hos kvinnor och 64 år hos män Patienter med lentigo maligna melanom (LMM) har högre insjuknandeålder. Melanomincidensen varierar med ålder. Förekomst av melanom är ovanlig i barnaåren och sjukdomen börjar uppträda efter puberteten men är ovanlig även då och är vanligast i hög ålder. Mellan perioderna 1997-2001 och 2002-2006 observerades signifikanta incidensökningar för patienter 55 år och äldre 14
100 80 60 Åldersspecifik incidens för melanom 1997-2001 and 2002-2006 Män, 1997-2001 Män, 2002-2006 Kvinnor, 1997-2001 Kvinnor, 2002-2006 40 20 0 0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+ Åldersgrupp Increase in Swedish Melanoma Incidence of patients older than 55 years (Lindholm 2009) För de äldre åldersgrupperna sågs de största ökningarna för tjocka melanom men även för tunna melanom. Tumörtjocklek Årlig medelförändring i incidens för patienter med ålder 55+ Män Kvinnor Ökning (%) P -värde Ökning (%) P -värde <=1.0 mm 2,2 0,016 3,2 0,001 1.01-2.0 mm 2,1 0,136 1,2 0,323 2.01-4.0 mm 1,8 0,097 2,1 0,123 > 4.0 mm 6,0 0,001 7,1 <0,001 Increase in Swedish Melanoma Incidence of patients older than 55 years (Lindholm 2009) Lokalisation Lokalisationen av hudmelanom varierar mellan könen (Lindholm, Andersson et al. 2004). Den dominerande lokalisationen för kvinnor är nedre extremiteter medan bålen är den vanligaste lokalisationen hos män. Det finns även åldersrelaterad skillnad avseende lokalisation. Yngre kvinnor har oftare bålmelanom än äldre kvinnor och melanom i huvud-halsregionen är vanligare vid högre ålder för bägge könen. Skillnaderna antas vara beroende på olikheter i sol och klädvanor. 15
Melanomlokalisation, kön och ålder 1990-2008 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Män, <50 Män, 50+ Kvinnor, <50 Kvinnor, 50 Från kvalitetsregistret 2012-03-15. Huvud/hals Övre extremiteter Bål Hand/fot Nedre extremiteter Uppgift saknas Urval första invasiva melanomet. Det finns könsdifferenser vad gäller melanomöverlevnad. År 2009 var den relativa 5-årsöverlevnaden hos kvinnor 93.6 % jämfört med 84.0 % hos män. Den relativt sett goda överlevnaden vid maligna melanom beror på att andelen tunna tumörer ( 1.0 mm) är högre hos kvinnor. Det beror sannolikt på bättre uppmärksamhet på hudförändringar, vilket gör att de söker tidigt i förloppet med tunnare melanom med bättre diagnos. Överlevnad Överlevnaden för melanom beror på TNM-klassifiaktion och stadieindelning se figur (klassifikation enl AJCC 2002). T1 låg risk: Icke ulcererade, 0 0,75 mm och Clarknivå II III T1 intermediär risk: Icke ulcererade, >0,75 mm; eller icke ulcererade och Clarknivå IV V; eller ulcererade, 0 0,75 mm och Clarknivå II T1 hög risk: Ulcererade och Clarknivå III V; eller ulcererade, >0,75 mm och Clarknivå II 10 års melanomspecifik överlevnad för de olika stadierna T1 låg risk =98,5% ; T1 intermediär risk =93,9%; T1 hög risk =83,4%%; T2a =86,9% 16
Stadium II Stadium III Stadium IV 10 års melanomspecifik överlevnad för de olika stadierna T2b=74,9%; T3a=72,8%; T3b=58,7%; T4a=65,8%; T4b=45,2%, Stadium III=30,1%; Stadium IV=4,1% Källa: Nationellt kvalitetsregister för melanom april 2012 17
4. ETIOLOGI OCH PATOGENES Externa riskfaktorer Det råder idag konsensus om att ultraviolett (UV) strålning är den viktigaste omgivningsfaktorn involverad i melanomuppkomst (Gandini, Sera et al. 2005). Strålningen är elektromagnetisk strålning som klassiskt indelas i UVA (320-400nm), UVB (280-320 nm) och UVC (100-280 nm). UVC absorberas i ozonlagret varför man kan bortse från denna strålning på jordytan. Det är fortfarande oklart vilka våglängder inom UV-området som är betydelsefulla. De cellulära och biologiska effekterna av UV-strålning som bidrar till canceruppkomst innefattar DNA-skada/mutationer, cellulär tillväxtstimulering, störning av immunsystemet och inflammation. Det är idag inte kartlagt hur stor den relativa betydelsen av dessa olika effekter av UV-strålningen är för den slutliga melanomuppkomsten, även om man ofta antar att den DNA-skadande förmågan är viktigast. UVA och UVB har i dessa sammanhang olika effekter både kvalitativt och kvantitativt. Svårigheter att framkalla malignt melanom på försöksdjur är en orsak till att stora oklarheter föreligger vad gäller etiologiska mekanismer. Tidigare har dels en fiskmodell och en del opossumråttor använts. Nu finns ett flertal genetiskt modifierade musmodeller för UV-framkallat melanom. Moderna försök i modellsystem talar för en större betydelse av UVA för melanom, än man tidigare antagit (Emeny, Hansson et al. 2008). UV-strålningen är involverat i uppkomsten av majoriteten av hudmelanom, medan orsaksambandet saknas när det gäller slemhinnemelanom och är oklart avseende uveala melanom. Olika expositionsmönster för UV-strålning under livet kan dock bidra för riskökning av olika biologiska typer av hudmelanom. Medan intermittent bestrålning med höga doser UV-strålning i samband mer rekreation ökar risken för den dominerande melanomtypen superficiellt spridande melanom (SSM), har sannolikt kronisk kumulerad UV-exposition (t ex yrkesmässig) signifikant betydelse för risken att utveckla melanom senare i livet på kroniskt solexponerade hudytor, t.e.x lentigo maligna melanom (LMM) i huvud-halsområdet, axlar eller underarmar. Solstrålning är den dominerande UV-källan. UV-strålning från både solen och solarier har klassats som ett omgivningscarcinogen av WHO och solarieanvändande före 18 års ålder har till följd av detta förbjudits i lag i flera länder, dock ej ännu i Sverige. Medicinsk användning av UVstrålning t.ex. i samband med behandling av hudsjukdomar som psoriasis beräknas ge ett minimalt bidrag till melanomuppkomst (Gandini, Sera et al. 2005). Förändrat solrelaterat beteende har haft stor betydelse för den snabba incidensökningen av melanom (se ovan). Expositionen samverkar dock med kända fenotypiska riskfaktorer som hudtyp, hårfärg, ögonfärg och antalet nevi (se nedan). På senare år har genetiska predisponerande förändringar identifierats (Tabell 1). 18
Sammanfattning av olika typer av melanomriskgener Högriskgener Intermediära riskgener Lågriskgener Exempel på gener CDKN2A, CDK4, BAP1 MITF MC1R, ASIP, TYR, TYRP1, IRF4 Frekvens av genvariant/mutation i den allmänna befolkningen Generell ökad cancerrisk Mycket ovanlig 0.1 % > 10 ggr, ofta mellan 50-80 ggr Ovanlig 2 % Vanlig 10 % 2-10 ggr ~1,1-2 ggr Genomslagskraft penetrans av genvariant/mutation Hög Mellan Låg Typiska melanompatienten; familjär eller sporadisk. Stora familjer med många fall av melanom hos nära släktingar i flera generationer Mindre familjer, patienter med flera primärtumörer eller tidig insjuknandeålder Sporadiska patienter (majoriteten av patienter), fall/kontroll material Lämplig analysmetod för att detektera genvariant/mutation Familjebaserade studier kopplingsanalys, storskalig parallell sekvensering Storskalig parallell sekvensering, kandidatgenanalys Associationsstudier inklusive helgenomassociationsstudier ( GWAS ) Högriskgener Sällsynta nedärvda högriskgener orsakar familjärt melanom där flera biologiska släktingar i samma familj drabbas av hudmelanom: ofta multipla melanom och med tidigt insjuknande. Nedärvda mutationer i CDKN2A-genen på kromosom 9p21 är den vanligaste typen av högrisk- melanomgen (Hussussian, Struewing et al. 1994; Kamb, Shattuck-Eidens et al. 1994). Mutationer i CDKN2A kan påverka två viktiga proteiner p16 och p14arf involverade i cellcykelkontroll. Nedärvda CDKN2A mutationer orsakar hög risk att utveckla melanom, motsvarande ca 67 % i genomsnitt upp till 80 års ålder, men modifieras v UV-exposition i omgivningen: risken är högre i Australien än i Nordeuropa (Bishop, Demenais et al. 2002). I den svenska befolkningen finns en specifik så kallad founder-mutation (en duplikation av aminosyran arginin i position 112-113) (Borg, Johannsson et al. 1996; Platz, Hansson et al. 1997). Förutom kraftigt ökad risk för hudmelanom orsakar denna mutation signifikant ökad risk för pancreascancer (Borg, Sandberg et al. 2000). Ytterligare studier för att klarlägga ev. överrisk för andra maligniteter pågår. Ytterligt sällsynta mutationer i CDK4 genen som påverkar bindningen av detta protein till p16 proteinet har beskrivits i enstaka populationer (Zuo, Weger et al. 1996) bland annat i Norge (Molven, Grimstvedt et al. 2005). 19
En helt färsk rapport påvisar en nedärvd högrisk mutation i BAP1-genen på kromosom 3 som en riksfaktor för uvealt melanom (Höiom 2012) liksom syndrom med andra tumörtyper (Njauw, Kim et al. 2012). Intermediärriskgener Nyligen har det påvisats att nedärvda varianter av MITF genen (en gen som kontrollerar viktiga egenskaper i melanocytära celler) är kopplad till måttlig överrisk för hudmelanom (Bertolotto, Lesueur et al. 2011; Yokoyama, Woods et al. 2011). Dessa anlagsbärare kan eventuellt identifieras bland individer med tidig melanomdiagnos eller multipla primärtumörer. Denna förändring är sannolikt vanligare i befolkningen än högriskmutationer i CDKN2A eller CDK4, men betydelsen av ärftliga MITF mutationer i befolkningen återstår att kartlägga. Lågriskgener Sedan flera år är det känt att vanligt förekommande varianter singel nukleotider polymorfismer (SNPs) i den pigmentsyntes-reglerande genen MC1R är kopplad till melanomrisk (Palmer, Duffy et al. 2000; Hoiom, Tuominen et al. 2009). Vissa varianter (RHC varianter) i genen MC1R (kodar för melanocortin 1-receptorn) associerade med röd hårfärg, fräknar och solkänslig hud, bidrar till att öka risken för melanom genom att modifiera effekten av UV och även genomslaget av andra genetiska förändringar (Box, Duffy et al. 2001). MC1R varianter benämns därför riskmodifierande genvarianter eller lågriskgener. Genome wide association studies (GWAS) har påvisat en rad andra riskmodifierande SNPs, bl.a. i pigmentrelaterade gener: TYP, TYRP1, ASIP, men även andra typer av gener som IRF4 (Tabell XX) (Gudbjartsson, Sulem et al. 2008; Bishop, Demenais et al. 2009; Duffy, Iles et al. 2010; Helsing, Nymoen et al. 2012). Ett internationellt samarbete pågår inom ett konsortium, GenoMEL, som syftar till att öka kunskaperna om genetiska faktorer som predisponerar för melanom. Ytterligare information om GenoMEL och dess aktiviteter erhålles på www.genomel.org. Sammanfattningsvis är UV-strålning huvudsakligen från solen den väsentligaste omgivnings-riskfaktorn. Väsentliga forskningsuppgifter är att kartlägga genom vilka mekanismer UV-strålning orsakar malign transformation av melanocyter samt betydelsen av olika våglängdsområden. Således bör de biologiska konsekvenserna av UV-strålningen fastställas med större tydlighet. Dessutom bör de snabbt ökande kunskaperna om genetiska varianters betydelse för melanomrisk vidareutvecklas i program för bättre riktade preventiva åtgärder mot riskindivider och grupper. Patogenes Hudmelanom utvecklas genom malign transformation av melanocyter i epidermis basala cellager. En etablerad modell beskriver en stegvis tumörprogression från benigna melanocyter via banala nevi dysplastiska nevi till in situ melanom och slutligen invasivt melanom som kan förvärva kapacitet till vertikal växtfas och metastasering (Miller and Mihm 2006). På senare år hr en alternativ modell föreslagits där melanocyt-stamceller kan transformeras till melanomstamceller som leder till utveckling av melanom utan förstadier (Grichnik 2008). Denna modell är kontroversiell men överensstämmer med den kliniska iakttagelsen att en andel av melanom utvecklas från till synes normal hud utan preexisterande nevus. Hudmelanom innehåller en stor mängd mutationen, framförallt i melanom som uppkommit i solbelyst hud, varav majoriteteten är av de typer som kan framkallas av UV, vilket sammantaget bekräftar den stora betydelsen av UV från solljuset för utvecklingen 20