Opioiders plats i modern smärtbehandling? Carl-Olav Stiller Doc, överläkare, ordf expertråd smärta Klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset Solna Carl-Olav.Stiller@karolinska.se
OPIUMVALLMO
Opioidreceptorer
Positiva och negativa opioideffekter medieras via samma receptor Utan opioidreceptorer förlorar morfin sin förmåga att: Inducera analgesi Stimulera belöningscentrum Utlösa abstinens vid utsättning Generera andningsdepression Hämma immunsystemet Leda till förstoppning
Användning av opioidanalgetika 1. Akut smärta / postoperativ smärta 2. Cancerrelaterad smärta 3. Långtidssmärta som inte är cancerrelaterad
OPIOIDANALGETIKA All smärta är inte opioidkänslig och samtliga preparat inklusive kodein medför risk för beroende. Vid opioidbehandling eftersträvas förbättrad funktion och livskvalitet. Om dessa behandlingsmål inte uppnås ska behandlingen avslutas.
OPIOIDANALGETIKA Den läkare som inleder en opioidbehandling har det fortsatta behandlingsansvaret tills behandlingen avslutats eller ansvaret överlämnats till en kollega. Detta gäller samtliga opioider inklusive kodein Se läkemedelsverkets workshop 2002.
Effekten av opiodanalgetika ska utvärderas fortlöpande och behandlingen avslutas om behandlingsmålet inte nås Vid opioidbehandling av icke cancerrelaterad smärta skall man sätta upp ett behandlingsmål och följa upp det. Detta gäller samtliga opioider
PROBLEM MED KOMBINATIONSPREPARAT KODEIN/PARACETAMOL All smärtbehandling ska vara individanpassad. Detta försvåras av att ha preparat med två aktiva substanser och olika kinetik varav den ena är en prodrug med varierande grad av omvandling till morfin. Lägsta effektiva dos ska användas. Med en fast dosering och förhållande mellan paracetamol och kodein i tex. Citodon är det svårt att titrera fram den lägsta effektiva dosen kodein
KODEIN Kodein i sig är inte analgetiskt utan effekten beror på omvandling till morfin, som sker i varierande grad. Detta gör behandlingen svårstyrd. Kodein 30 mg omvandlas till drygt 3 mg morfin hos flertalet vuxna men omvandlingsgraden kan variera mellan 0-30 mg morfin.
NYTTA / RISK MED KOMBINATIONSPREPARAT KODEIN/PARACETAMOL Nytta/ Effekt: Oförutsägbar effekt, pga varierande omvandling till morfin Svårt att individualisera behandlingen, olika halveringstider för paracetamol / kodein(morfin) Dåligt dokumenterad långtidseffekt, tveksam nytta på sikt Risk/ Säkerhet: Potentiell risk för paracetamolöverdos eftersom paracetamol kan köpas utan recept Missbruksrisk jämförbar med övriga opioider
METABOLISM AV KODEIN Kodein = 3-metylmorfin O-demetylering till morfin genom CYP2D6 Stor genetisk variabilitet och risk för interaktioner mellan läkemedel som påverkar CYP2D6 Dödsfall hos barn som tonsillektomerades Dödsfall hos barn som ammades av mödrar som var snabba metaboliserare
FDA NEWS RELEASE: AUG. 15, 2012 FDA warns of risk of death from codeine use in some children following surgeries Population Ultra-rapid metabolizer CYP2D6 Prevalence % African/Ethiopian 29% African American 3.4-6.5% Asian 1.2-2 % Caucasian 3.6-6.5% Greek 6.0% Hungarian 1.9% Northern European 1-2%
VILKEN OPIOID GER BÄST EFFEKT OCH MINSTBIVERKNINGAR?
METABOLISM AV MORFIN Halveringstid cirka 3-4 timmar Metabolism: Glukuronidering till morfin-3-glukuronid (inaktiv) och morfin-6-glukuronid (aktiv). M-6-G utsöndras med urinen och ansamlas vid njursvikt. 0.03 [ml min -1 ] ~ 33 [ml/min]
Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta smärtlindring Norspan 5 µg/h : VAS 6.4 12 v 4.0 Norspan 20 µg/h : VAS 6.5 12v 3.4 Oxikodon 10 mg var 6:e timme: VAS 6.5 12 v 3.3 Norspan opublicerad studie
Norspan mot oxikodon vid ländryggssmärta Norspan (buprenorfinplåster 1v) 5-20 µg/h Oxikodon 10 mg var 6:e timme Studieavbrott 33-42 % Pga biverkningar 6-13 % Pga dålig effekt 11-24 % Illamående 8-12 % Förstoppning 3-6 % Kräkning 2-5 % Studieavbrott 27 % Pga biverkningar 7 % Pga dålig effekt 7 % Illamående 8.2 % Förstoppning 6.4 % Kräkning 4.1 % Klåda plåster 5-13 % Utslag plåster 8-9 %
Motiv till att Citodon bör utgå 1. Behandling med Kodein innebär tillförsel av en prodrug som omvandlas till morfin i varierande omfattning. 2. Liten effekt vid postoperativ smärta: Endast en av sex patienter får en betydelsefull smärtlindring. 3. Liten effekt och relativt mycket biverkningar i långtidsstudier (4 veckor) jämfört med paracetamol. 4. Risk för paracetamolöverdos med kombinationspreparat.
Motiv till att Citodon bör utgå Osäker opioiddos: Kodein omvandlas till morfin i levern C:a 7-10 % i den nordiska befolkningen är långsamma metaboliserare CYP2D6 och kan få sämre effekt av kodein. Några procent är ultrasnabba metaboliserare och riskerar en överdos av morfin. Dödsfall hos barn uppmärksammades av FDA Det är inte säkert att opioideffekten sitter i lika länge som paracetamoleffekten. Försvårar optimering av opioiddosen Citodon är förenat med betydande missbruksrisk. Missbruksrisken är i samma storleksordning som morfin.
4 veckorsstudie, 158 patienter paracetamol 1000 mg/ Kodein 60 mg x 3 paracetamol 1000 mg x 3 ; ibuprofen 400 mg rescue
Endast under första veckan noteras en signifikant bättre smärtlindring och färre rescuebehandlingar
Fler biverkningar och fler studieavbrott med kodein Vecka 1 anger fler patienter biverkningar i kombinationsgruppen: 87 % paracetamol /kodein vs 38 % paracetamol Signifikant fler patienter i Kodein plus paracetamol-gruppen angav biverkningar i form av illamående, yrsel, kräkning och förstoppning. Under den första veckan avbröt 36% i kodein plus paracetamol gruppen mot 12% i paracetamol- gruppen.
Vad skall väljas istället för Kodein/paracetamol? Välj bara lågdos ibuprofen tex 400 mg + god effekt, tolereras bättre än kodein/paracetamol, ingen missbruksrisk - Fler biverkningar än bara paracetamol Kombination med lågdos ibuprofen, tex 200 mg + god effekt, bättre än 400 mg ibuprofen enbart - Något ökad risk för biverkningar -Kombination med lågdos opioid morfin /oxykodon + möjlighet att individuellt titrera ut den optimala opioiddosen - Opioidbiverkningar och missbruksrisk
Generella råd vid behandling med opioider Vid opioidbehandling efterstävas förbättrad funktion och livskvalitet Samtliga opioider medför risk för beroende Det finns smärttillstånd som inte är opioidkänsliga varför noggrann uppföljning av behandling är nödvändig. Bristande effekt bör föranleda ny smärtanalys med beaktande av indikation och dosering. Undvik kortverkande opioidberedningar vid långtidsbehandling av icke-malign smärta
Franklin et al 2014 www.neurology.org
Nonpharmacologic therapy and nonopioid pharmacologic therapy are preferred for chronic pain. Clinicians should consider opioid therapy only if expected benefits for both pain and function are anticipated to outweigh risks to the patient. If opioids are used, they should be combined with nonpharmacologic therapy and nonopioid pharmacologic therapy, as appropriate.
Before starting opioid therapy for chronic pain, clinicians should establish treatment goals with all patients, including realistic goals for pain and function, and should consider how opioid therapy will be discontinued if benefits do not outweigh risks. Clinicians should continue opioid therapy only if there is clinically meaningful improvement in pain and function that outweighs risks to patient safety.
Before starting and periodically during opioid therapy, clinicians should discuss with patients known risks and realistic benefits of opioid therapy and patient and clinician responsibilities for managing therapy.
When starting opioid therapy for chronic pain, clinicians should prescribe immediate-release opioids instead of extended-release/longacting (ER/LA) opioids.
When opioids are started, clinicians should prescribe the lowest effective dosage. Clinicians should use caution when prescribing opioids at any dosage, should carefully reassess evidence of individual benefits and risks when considering increasing dosage to 50 morphine milligram equivalents (MME)/day, and should avoid increasing dosage to 90 MME/day or carefully justify a decision to titrate dosage to 90 MME/day.
Long-term opioid use often begins with treatment of acute pain. When opioids are used for acute pain, clinicians should prescribe the lowest effective dose of immediate-release opioids and should prescribe no greater quantity than needed for the expected duration of pain severe enough to require opioids. Three days or less will often be sufficient; more than seven days will rarely be needed.
Clinicians should evaluate benefits and harms with patients within 1 to 4 weeks of starting opioid therapy for chronic pain or of dose escalation. Clinicians should evaluate benefits and harms of continued therapy with patients every 3 months or more frequently. If benefits do not outweigh harms of continued opioid therapy, clinicians should optimize other therapies and work with patients to taper opioids to lower dosages or to taper and discontinue opioids