Fallgropar i registerforskningen Erfarenheter från det Svenska Hjärt- Lungräddningsregistret Johan Herlitz Professor i kardiologi och prehospital vård Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg Institutionen för vårdvetenskap PreHospen, Borås 1
Disputation Ideologiska aspekter Vetenskapliga källdata HLR-vetenskaplig dokumentation Fakta om registret Vår egen vetenskapliga aktivitet Fallgropar 1) Kedjan som räddar liv 2) Effekten av interventioner 3) Förändringar i tid 4) Dokumentation av överlevnad 5) Representativitet Presentation av data Hur förhålla sig till p-värden Framtid 2
Hos många människor innebär ett hjärtstopp (dvs att hjärtat stannar) ett naturligt slut på en massiv arbetsinsats 3
Men hos en del människor inträffar ett plötsligt oväntat hjärtstopp när hjärtat är för friskt för att sluta sitt arbete 4
Hearts too good to die 5
6
Ventricular fibrillation of long duration abolished by electric shock Cont. If ventricular fibrillation develops in hearts that are relatively normal, especially during operation defibrillation may be live saving During the period before regular rhythm is restored the heart must be exposed and rhytmically massaged in the interval If the treatment is successful the ventricle cease fibrillation and remain in standstill momentarily before a superventricular rhythm is established 7
Ventricular fibrillation of long duration abolished by electric shock Cont. Cont. Massage is again continued until the vigor of the heart beat is sufficient to empty the cardiac cavities of blood Defibrillation of the human ventricle at the operation table has been performed five times at this hospital in the past, but all patients have subsequently died without regaining consciousness We are reporting the first case with complete recovery after prolonged ventricular fibrillation 8
Ventricular fibrillation of long duration abolished by electric shock Cont. We present it with the hope that operation rooms will be equipped to handle cases of sudden ventricular fibrillation and that personell will be trained in the method Speed and precision in the technic are important Beck et al. JAMA 1947;135:(15): 985 9
10
Closed Chest Cardiac Massage Cont. There are two techniques that may be used to meet a cardiac arrest. One is to open the chest and massage the heart directly. The other is to accomplish the same end by a new method of closed chest cardiac massage Only the human hand is required Pressure on the sternum compresses the heart between it and the spine Move the sternum 3 or 4 cm toward the vertebral column 11
Closed Chest Cardiac Massage Cont. Cont. If there is only one person present attention should be concentrated on the massage The method has been applied on 20 patients In 13 patients artificial respiration was applied simultaneously At time of writing 14 of the 20 are alive without cerebral nervous system damage 12
Closed Chest Cardiac Massage Cont. Fem fallbeskrivningar varav fyra var peroperativa med kort HLR utan defibrillering (cholecystit, mastoidit, thyreoideacancer). Den femte hade hjärtinfarkt och defibrillerades på akutintaget efter 20 minuters HLR. Kouwenhofen et al. JAMA July 9, 1960 13
14
A mobile intensive care unit in the management of myocardial infarction Cont. Sedan januari 1966-338 utryckningar varav 312 hade en misstänkt hjärtinfarkt. Av dessa hade 50% en säkerställd hjärtinfarkt och majoriteten av övriga en ischemisk smärta Två tredjedelar av infarktpatienterna var män och majoriteten var inte fyllda 60 år Tio patienter fick hjärtstopp och HLR före ankomst till sjukhus Av dessa dog en efter en timme, två efter en vecka och en efter tre veckor. Övriga sex överlevde 15
A mobile intensive care unit in the management of myocardial infarction Cont. Alla hade haft kammarflimmer som debuterade inom fyra timmar efter symptomdebut De som överlevde var i åldrarna 41 61 år Konklusion: Thus, it has been shown, perhaps for the first time, that the correction of cardiac arrest outside hospital is a practicable proposition. Pantridge and Geddes. Lancet; August 5, 1967 16
HLR Vetenskaplig dokumentation Det mesta av det som vi idag rekommenderar vid HLR baseras på fallbeskrivningar och registerstudier Svårt att göra randomiserade studier på grund av informed consent Grundförutsättningen är att gör man inget så dör patienten 17
Epidemiologi 96 fall per 100.000 personer och år HLR påbörjas på cirka hälften till två tredjedelar av dessa fall Berdowski et al. Resuscitation 2010:81: 1479 18
Svenska Hjärt-lungräddningsregistret Utanför sjukhus (N=77017) (1990) På sjukhus (N=17549) (2006) Täckningsgrad: Cirka 90% 19
Forskningsproduktion 15 doktorsavhandlingar 111 refereegranskade publikationer 20
Kedjan som räddar liv 21
Första länken: Tidig upptäckt och tidigt larm 22
Det finns inga randomiserade studier som dokumenterar den första länken 23
1. Tidigt larm Överlevnad 1 mån % 10 8 6 4 7.5 5.8 7 4.3 p<0.0001 32 2 0 4 min > 4 min 1.2 0 2 3 4 5 6 7 8 > 8 Herlitz J et al Eur Heart J 2003;24:1750 Tid mellan hjärtstopp och larm 24
Kvarstående confounders Kan det vara så att patienter med hjärtstopp där man larmar tidigt har en annan komorbiditet än de där man larmat sent? Osäkerhet i tidsangivelserna? 25
Konklusion Dokumentation av betydelsen av den första länken vilar på observationsstudier Det finns alltjämt potentiella confounders som är ofullständigt kartlagda Kunskap om dessa skulle öka precisionen i vår kunskap om betydelsen av den första länken 26
På sjukhus Tid från hjärtstopp larm (min) 0 1 2 3 > 3 p Cancer (%) 16 21 22 < 0.0001 27
Fallgrop: Det kan finnas confounders som stör det samband som vi alla tror finns mellan tid från hjärtstopp till larm och överlevnad 28
Andra länken: Tidig start av HLR 29
Det finns inga randomiserade studier som dokumenterar den andra länken 30
Fig 4 20 % 18 6 218 lives could be saved 15 12 10 7 5 5 4 3 0 2732 417 804 684 405 0-2 3-4 5-8 9-12 13-16 > 16 605 Interval from cardiac arrest to start of CPR (min) Strömsöe et al. J Intern Med 2013 31
Kvarstående confounders Kan det vara så att patienter som får tidig HLR har en annan komorbiditet än de som får sen HLR? Finns det en osäkerhet i tidsangivelserna? 32
Konklusion Dokumentationen av betydelsen av den andra länken vilar på observationsstudier Det finns fortfarande potentiella confounders som är ofullständigt kartlagda Ökad kunskap om dessa skulle öka precisionen i vår kunskap om betydelsen av den andra länken 33
På sjukhus Tid från hjärtstopp HLR (min) 0 1 2 3 > 3 p Cancer (%) 17 19 21 0.02 34
Fallgrop: Det kan finnas confounders som stör det samband som vi alla tror finns mellan tid från hjärtstopp till start av HLR och överlevnad 35
Tredje länken: Tidig defibrillering 36
Det finns inga randomiserade studier som dokumenterar den tredje länken 37
Fig 5 80 % 163 lives could be saved 61 60 48 43 18 40 29 20 19 10 0 237 71 244 354 334 529 0-2 3-4 5-8 9-12 13-16 > 16 Interval from cardiac arrest to first defibrillation (min) Strömsöe et al. J Intern Med 2013 38
Kvarstående confounders Är patienter som defibrilleras tidigt friskare än de som defibrilleras sent? Osäkerhet i tidsangivelserna? 39
Konklusion Dokumentationen av betydelsen av den tredje länken vilar på observationsstudier Det finns fortfarande potentiella confounders som är ofullständigt kartlagda Ökad förekomst av dessa skulle kunna öka precisionen i vår kunskap om betydelsen av den tredje länken 40
På sjukhus Tid från hjärtstopp defibrillering (min) 0 1 2 3 > 3 p Medelålder (år) 70 72 73 < 0.0001 Hjärtsvikt (%) 41 50 47 < 0.001 Cancer (%) 11 17 16 < 0.0001 41
Fallgrop Det kan finnas confounders som stör det samband som vi alla tror finns mellan tid från hjärtstopp till defibrillering och överlevnad 42
Ytterligare en fallgrop De tre första länkarna i kedjan som räddar liv kan naturligtvis interagera med varandra 43
Potentiella vinster Är det viktigt att påbörja HLR vid hjärtstopp innan ambulansen är framme? Bystanderbevittnat hjärtstopp HLR före ambulans Nej Ja N=14869 N=15512 p Tid hjärtstopp - defibrillering 11 min 13 min <0.0001 Överlevnad 30 dagar 4.0 % 10.5 % <0.0001 44
Fjärde länken: A-HLR och vård efter hjärtstopp 45
Randomiserade studier har inte kunnat bekräfta hypotesen att läkemedel ökar den långsiktiga överlevnaden vid hjärtstopp 46
Tid till läkemedel i djur och humanstudier I en metaanalys på 119 djurstudier var medeltiden från hjärtstopp läkemedel 9 minuter I en metaanalys på 7617 patienter var medeltiden från hjärtstopp till läkemedel 18 minuter Reynolds et al Resuscitation 2007;74: 13 Rittenberger et al Resuscitation 2006;70: 201 47
Fallgrop Läkemedel har givits så sent att de inte har haft en möjlighet att påverka förloppet 48
Registerstudie Överlevnad med CPC 1 el 2 vid VF % 30 25 25 p = 0.006 20 15 14 10 5 0 Ej adrenalin Adrenalin Yosuyuki et al. Circulation Journal 2012;76: 1639 49
Överlevnad med CPC 1 el 2 vid VF 70 % 67 60 50 40 30 20 10 25 17 6 0 Tid från larm (min) Ej adrenalin 0-10 11-20 21 Adrenalin Yosuyuki et al. Circulation Journal 2012;76: 1639 50
Adrenalin och överlevnad i randomiserade studier Studie i Australien Adrenalin No adrenalin n=272 n=262 % % Inlagd levande 25 13 < 0.001 Utskriven levande 4.0 1.9 NS p Jacobs et al. Resuscitation 2011;82: 1138 51
Adrenalin och överlevnad (Registerdata) Justerat OR för 30 dagars överlevnad (ålder, kön, plats, HLR före ambulans, bevittnandegrad, orsak) OR 0.43, 95% konfidensintervall 0.27-0.66 Holmberg et al Resuscitation 2002; vol 54: sid 37 52
Fallgrop Vi selekterar ut de sjukaste patienterna för adrenalin Det finns gömda konfounders 53
Intubation och överlevnad i registerstudier Justerat odds ratio för 30 dagars överlevnad (ålder, kön, plats, HLR före ambulans, initial rytm, bevittnandegrad, orsak) OR 0.71, 95% konfidensintervall 0.51-0.99 Holmberg et al Resuscitation 2002; vol 54: sid 37 54
Fallgrop Kan det finnas gömda konfounders? 55
Mekaniska bröstkompressioner och överlevnad 56
Randomiserade studier LINC studien Mekaniska Standard HLR kompressioner n = 1300 n = 1289 p 30 dagars 8.6 8.5 NS överlevnad (%) Rubertsson et al JAMA 2014; vol 311: sid 53 57
Registerstudie Justerat odds ratio för 30 dagars överlevnad (ålder, kön, plats, initial rytm, bevittnandegrad, behandling med adrenalin, tid från larm ankomst av ambulans) OR 0.50, 95% konfidensintervall 0.28-0.92 Axelsson et al Am J Emerg Med 2013; vol 31: sid 1191 58
Förändringar över tid 59
Överlevnad till 30 dagar % 12 10 11,0 8 6 4 2 0 4,6 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 År 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 60
Fallgropar Antalet patienter har varierat över tid Senaste åren har patienter inkluderats i efterhand Dessa patienter har möjligen en lite högre överlevnad Medelålder och könsfördelning har inte ändrats Kan kriterier för att starta HLR ha ändrats? Alla regioner var inte med från början 61
Det totala antalet rapporterade räddade liv Patienter 1400 1200 1263 1000 800 600 400 351 200 0 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 År 62
Fallgropar Fler och fler regioner och fler och fler sjukhus har börjat att rapportera till registret På sjukhus försöker vi att få med även de fall där man inte har larmat Huruvida andelen fall där man aktivt avstår från HLR har ändrats det vet vi inte 63
Dokumentation av överlevnad 64
Procentuell överlevnad Antal räddade liv per 100.000 personår 65
Fallgropar Procent Lokala variationer när man påbörjar HLR Man avstår från att rapportera Antal per 100.000 personår Lokala variationer i förekomst av hjärtinfarkt och andra hjärt-kärlsjukdomar Variation i kvaliteten på rapportering 66
Representativitet OBS! Patienterna i japanska material är äldre (73 år jämfört med 67 år i Sverige) Andelen VF är mycket låg (7-8%) 67
Presentation av data En primär endpoint Två till fem sekundära endpoints Subgruppsanalyser skall i första hand vara hypotesgenererande 68
Hur förhålla sig till p-värden? Signifikansgräns <0.05 för primär endpoint Signifikansgräns <0.01 för sekundära endpoints 69
Framtid Randomiserade studier inom register Propensity score Allt högre representativitet i våra register Samkörning med andra register 70