Tysabri (Natalizumab) Vad är Tysabri? Humaniserad monoklonal antikropp som binder till en adhesionsmolekyl (VLA 4) varvid migrationen av leukocyter över blodhjärnbarriären hämmas och inflammationen i CNS reduceras. Vilken effekt har Tysabri? I AFFIRM studien där 942 pat med skovvist förlöpande MS behandlades antingen med Tysabri alternativt placebo (627 natalizumab, 315 placebo) under två år sågs: Reduktion av klinisk progress med 54% Reduktion av skovfrekvens med 68% Reduktion av nya eller större lesioner på T2 viktade MR sekvenser på 83% Reduktion av kontrastladdande lesioner på MR med 92% Vad krävs för att starta Tysabri behandling? Behandlingen kräver: Neurolog med särskild erfarenhet av MS behandling och som har goda kunskaper om Tysabri. Neurolog som är förtrogen med klinik och diagnostik av PML. Tillgång till snabb undersökning med magnetkameraundersökning och neuroradiolog som kan tolka bilderna. Möjlighet till behandling av överkänslighetsreaktioner. Registrering i Svenska MS registret (SMS) minst var 6:e månad (EDSS, övrig medicinering, biverkningar ). Speciellt informationskort skall överlämnas till pat. Behandlingen bör i initialskedet endast påbörjas på, eller i samarbete med, neurologklinik på regionnivå.
Indikation: MONOTERAPI Pat med skovvist förlöpande MS med hög sjukdomsaktivitet trots fullständig och adekvat behandlingskur med interferon beta. Pat fortsätter att ha flera skov av hög svårighetsgrad och tendens till restsymtom samt tillkomst av flera MR lesioner, främst kontrastladdande. Pat med intolerans för interferon beta alternativt pat som utvecklat neutraliserande antikroppar mot interferon beta och har en hög sjukdomsaktivitet, där man bedömer att det inte är tillräckligt att byta till Copaxone. Pat med svår skovvis förlöpande multipel skleros som utvecklas snabbt (kan vara behandlingsnaiva eller pat som behandlas eller behandlats med andra preparat), definierat som två eller flera funktionsnedsättande skov under ett år och en eller fler kontrastladdande lesioner vid MR hjärna eller en avsevärd ökning av T2 lesioner jämfört men en nyligen utförd MR. Kontraindikationer: Överkänslighet eller neutraliserande antikroppar mot natalizumab. Känt nedsatt immunförsvar, antingen förvärvat eller medfött blodstatus samt differentialräkning av vita blodkroppar måste vara normala före behandlingsstart. Behandling med cytostatika får ej vara given inom minst 3 månader före behandlingsstart med Tysabri, blodstatus och diff måste vara normala före behandlingsstart. Pågående behandling med interferon eller glatirameracetat, men behandling med Tysabri kan påbörjas direkt efter att interferon eller glatirameracetat har satts ut. Kända aktiva maligniteter. Barn och ungdomar, vuxna över 65 år. Gravida eller ammande kvinnor. Farmakokinetik: Halveringstid kring 16 dagar. Har ej studerats vid njur eller leverinsufficiens.
Interaktioner: Kan kombineras med Solu Medrol vid akut skov, men skall ej kombineras med andra immunomodulerande/supprimerande medel. Graviditet och amning: Bör ej ges vid amning (vet dock ej om utsöndras i bröstmjölk) och ej till personer utan preventivmedel. Vaccination: Oklart om vaccinationer har effekt om ges under Tysabribehandling, levande vacciner bör ej ges (kan ev ge aktiv infektion). Hur ges Tysabri? Ges som iv infusion 300mg = 15ml (20mg/ml) var fjärde vecka. Skall skyddas mot ljus och förvaras i kyl (2 8 grader), får ej frysas. 15ml (300mg) Tysabri sprutas aseptiskt in i 100ml 0.9% NaCl. Skall vändas fram och tillbaka men ej skakas. Om synliga partiklar eller grumlighet skall blandningen ej ges. När substansen blandats skall den ges direkt eller sättas i kyl (2 8 grader) och förvaras högst åtta timmar, skall sedan värmas till rumstemperatur innan ges. Var uppmärksam och skydda från ljus. Får ej blandas med andra läkemedel. Infunderas under en timme (cirka 2ml/min), flusha efteråt med NaCl. Puls och blodtryck skall kontrolleras var 30:e minut under infusionstiden och den närmaste timmen därefter, allmäntillståndet skall kontinuerligt övervakas. Pat skall sedan kvarstanna ytterligare en timme på dagvården. Om pat mått bra de fem första behandlingarna kan kontroll ske före och efter behandling samt därutöver vid behov. Från och med sjätte behandlingen räcker det att pat kvarstannar en timme efter infusion, i de fall pat mår bra. Överkänslighetsreaktion: Förekommer i en frekvens av cirka 5%, <1% utgör allvarliga systemiska överkänslighetsreaktioner. I klinisk praxis verkar överkänslighetsreaktion vara mindre frekvent än i studier. Är associerat med utvecklandet av neutraliserande antikroppar. Ses ofta inom två timmar efter infusionsstart och oftast vid andra eller tredje infusionstillfället. Vid säker överkänslighetsreaktion får givetvis behandling ej ges mera.
Överkänslighetsreaktionen kan yttra sig som: Urticaria, andra utslag och klåda Skakningar och feber Illamående och kräkningar Flush Dyspne och bröstsmärtor Yrsel Tachykardi och lågt blodtryck Andningsbesvär Svullnad av slemhinnor Behandling av överkänslighetsreaktion: Vid överkänslighetsreaktion avbryt infusion och tillkalla läkare. Sjuksköterska kan innan läkare anlänt ge: Inj Betapred 4mg/ml 2ml iv Inj Tavegyl 1mg/ml 2ml iv långsamt under 3 min Inf Ringeracetat 1000ml iv Syrgas Sänkt huvudända När läkare anlänt kan denne vid behov ordinera: Inj Adrenalin 1mg/ml 0,3 0,5ml sc eller vid allvarligare reaktion Inj Adrenalin 0,1mg/ml 0,1 0,5mg iv Inj Teofyllamin 23mg/ml 10ml iv Godartade infusionsreaktioner: Yrsel, illamående, urticaria, muskelstelhet. Neutraliserande antikroppar: Antikroppsbildning sågs i 10% i de kliniska studierna och 6% var kvarstående efter 6 månader. Antikroppsförekomsten i klinisk praxis är 4% men 1/3 återgår till negativitet, 1/3 lämnar ytterligare ett positivt prov och 1/3 av proverna tas ej om och förblir sålunda obekräftade. Antikropparna bildas tidigt 95% blir positiva inom fyra månader. Antikroppar skall testas regelmässigt 3 månader efter startad behandling och i övrigt endast vid behov: Misstänkt överkänslighet Andra infusionsrelaterade biverkningar Misstänkt behandlingssvikt
Eftersom antikroppar kan försvinna vid fortsatt behandling rekommenderar man att behandlingen fortsätter och att ett nytt prov skall tagas efter tre månader, såvida ej överkänslighet noterats. Om även andra provet är positivt bör behandlingen avslutas. Antikroppsprov i form av 10ml blod i serumrör skall enligt speciella instruktioner skickas till Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge (Att Ingegerd Arholm Löfving). Leverpåverkan Leverpåverkan av Tysabribehandling har noterats. Denna påverkan har varit reversibel vid utsättning av Tysabri. Vid leverpåverkan skall andra geneser än Tysabribehandling på vanligt sätt uteslutas. Övriga biverkningar: Urinvägsinfektion Nasofaryngit Urticaria och annan överkänslighet Huvudvärk Yrsel Illamående och kräkningar Artralgi Muskelstelhet Pyrexi Trötthet Opportunistiska infektioner: Enstaka har rapporterats, bland annat allvarliga herpes simplex och herpes zoosterinfektioner. Vid infektionsinsjuknande måste pat meddela läkare att denne behandlas med Tysabri. Infektioner vid Tysabribehandling skall utredas till fullo och vid misstanke om opportunistisk infektion skall behandlingen avbrytas och vid konstaterad sådan infektion skall behandlingen avbrytas permanent. PML progressiv multifokal leukoencefalopati Risk: Behandling med Tysabri har förknippats med en förhöjd risk för PML (progressiv multifokal leukoencefalopati). Tre patienter har i samband med Tysabribehandling kombinerat med annat immunomodulerande/supprimerande behandling drabbats av PML och 193 har drabbats av PML under monoterapi med Tysabri och av dessa 193 har 39 avlidit. Det tillkommer cirka 10 nya PML fall över världen varje månad. Allmänt är risken 2 promille att drabbas av PML. Följande faktorer har identifierats som ökad risk för att utveckla PML: Positivitet för JC virus antikroppar i blod (förutsättning för PML) Tidigare behandling med cytostatika eller immunosuppressiva
Behandlingstid (efter två års behandlingstid ökar främst risken) Följande faktorer har identifierats som ökad risk för mortalitet vid PML: Högre ålder Högre EDSS före PML Fördröjning av PML diagnos Utbredda PML förändringar på MR Drug holiday eller avslutande av behandling har diskuterats för att minska risken för PML. Om man avslutar Tysabribehandling verkar MS aktiviteteten återkomma inom 4 6 månader lika aggressivt som före behandlingsstart, ibland har till och med rebound aktivitet påvisats. Vid in och utsättande av Tysabribehandling kan även risken för utvecklande av neutraliserande antikroppar öka. Man kan därför inte rekommendera denna strategi som ett sätt att minska den allmänna risken för PML vid Tysabribehandling. Patientinformation: Pat skall inför start av Tysabribehandling och fortlöpande informeras om aktuella riskläget för PML, särskilt efter två års behandling. Dessa samtal skall dokumenteras i journaltexten. MR: Skall utföras senast tre månader inför start av Tysabribehandling och skall sedan utföras årligen för att en aktuell utgångsbild skall finnas, men det är sannolikt ej meningsfullt att utföra MR mer frekvent för att upptäcka en subklinisk PML. Snabb PML diagnostik: Om en pat utvecklar PML är det prognostiskt avgörande att upptäcka tillståndet så tidigt som möjligt. För att PML diagnosen skall ställas så snabbt som möjligt bör pat och anhöriga vara noggrant informerade om att de måste höra av sig snarast vid tillkomst av nya eller förvärrade neurologiska symtom och/eller kognitiva/beteendestörningar. Sjuksköterska bör vid varje infusionstillfälle diskutera med pat kring eventuella nytillkomna neurologiska och/eller kognitiva/beteendestörningar. I PML fall med endast kognitiv/beteende störning och/eller språkstörning som PML symtomatologi har prognosen varit sämre, sannolikt till följd av att diagnostiken blivit fördröjd. SDMT (kognitivt test) i form av 15 olika varianter utförs därför inför varje infusionstillfälle i hopp om att man skall kunna hitta en eventuell kognitiv dysfunktion. Symtomatologin vid PML vid MS och Tysabribehandling har ofta startat med kortikala symtom kognitiva/beteendestörningar i hälften av fallen och i övrigt har det varit pareser, språkstörningar, visuella problem med synfältsbortfall, cerebellära symtom och fokala epileptiska kramper som dominerat. Symtomatologin är långsamt progredierande. På MR har man sett högsignalerande lesioner på T2 viktade eller FALIR sekvensen. Ofta är lesionerna monofokala och ofta lokaliserade subkortikalt i den vita substansen, U fibrerna är ofta påverkade. Typiska PML lesioner uppvisar ej ödem eller expansiv effekt. Knappt 50% av lesionerna uppvisar lätt kontrastuppladdning vid diagnos. Vid tillkomst av nya neurologiska symtom eller fynd, inkluderande kognitiva/beteende störningar bör MR utföras för att bekräfta att det är MS sjukdomen som ligger bakom. Om
MR ej kan utesluta PML skall likvorundersökning utföras med analys för PCR av JC virus på Smittskyddsinstitutet (SMI) Stockholm. Om PCR för JC virus är negativ skall denna undersökning upprepas om den kliniska misstanken på PML kvarstår. Utredningen skall ske skyndsamt och vid hög misstanke om PML skall pat läggas in för akut utredning med MR och CFSF undersökning. Man bör vara uppmärksam på att MR vid PML vid Tysabribehandling i nästan hälften av fallen uppvisar kontrastuppladdning vid diagnos. Steroidbehandling kan även ha övergående positiv effekt initialt vid PML, och man måste sålunda följa pat noggrann för att se att förbättringen vid ett troligt skov kvarstår. Vid stark misstanke eller konstaterad PML: 1. Avsluta Tysabribehandling (skall ske även vid liten misstanke på PML) 2. Inläggning för 5 plasmaferesbehandlingar 3. Eventuellt överväg behandling med Meflokin (250mg dagligen i tre dagar och sedan en gång per vecka) och Mirtazapin 45mg tn 4. Tät monitorering med MR varje vecka 5. Vid första tecknet kliniskt och/eller radiologiskt på IRIS (immune reconstitution inflammatory syndrome) insättes högdos Solu Medrol med initialt 1g x 1 x V, därefter utifrån förloppet. IRIS är en kraftig reaktion när immunförsvaret återkommer, cirka fyra veckor (kan dock komma direkt efter eller senare) efter avslutad plasmaferesbehandling. Pat får då nya/försämrade neurologiska symtom samt ofta feber, epileptiska anfall och kognitiva svårigheter. På MR ser man stora expansiva kontrastladdande lesioner. 6. Fortsätt tät monitorering med MR cirka en gång per vecka tills tillståndet stabiliseras eller vänder 7. Likvoranalys för kvantifiering av JC virus samt allmänna inflammationsparametrar en gång per vecka till JC virustitrar har börjat sjunka. Masseffekt av tumefaktiv PML lesion måste beaktas vid ställningstagande till LP! Kontroll av behandling och säkerhetsuppföljning: MR (T2 viktade sekvenser, FLAIR, samt T1 viktade sekvenser före och efter Gd kontrast) innan påbörjad behandling (senast tre månader före behandlingsstart), vid nya neurologiska symtom samt årligen. Noggrann uppföljning av neurologiska, kognitiva, psykiatriska symtom och infektionssymtom. * Journalföring kring allmäntillstånd, neurologiska symtom (inkluderande kognition) och ev infektioner bör göras inför varje behandling. SDMT skall utföras inför varje behandling. * Före behandlingsstart och var sjätte månad skall registrering i form av EDSS ske. Pat skall träffa sin läkare var sjätte månad. Före behandlingsstart och var sjätte månad skall pat registreras i SMS registret: * dokumentation (datering, värdering av svårighetsgrad) av ev genomgångna skov * skattning av aktuellt handikapp medelst EDSS (MSFC valfritt) * kognitivt test med Symbol Digit Modalities Test (SDMT) * registrering av biverkningar * likvskvalitetsmätning med MSIS29 samt allmän fråga kring hur pat mår (endast en gång per år)
Provtagningskontroller: NAb (Neutraliserande antikroppar) skall tagas tre månader efter behandlingsstart och därefter endast vid behov, ex allergisk reaktion, infusionsbiverkningar eller misstanke om behandlingssvikt. Två blodrör till Karolinska Universitetssjukhuset Huddinge. Provtagningsinstruktioner finns på SMSS hemsida. En biobank på Karolinska Institutet skall byggas upp för forskning. Patinfo och blankett för skriftligt samtycke finns på SMSS hemsida och pat skall fylla i skriftligt samtycke innan de två blodrören enligt första punkten skickas till Huddinge. Före behandlingsstart bör antalet vita blodkroppar och differentialräkning av de samma vara normal. Graviditetstest måste vara negativt och pat skall använda fungerande preventivmedel. Inga speciella prover behöver i övrigt följas, men vi tar Hb, vita, trombocyter, diff, CRP och leverstatus inför varje behandling tills vidare. Tysabri kan öka antalet cirkulerande lymfocyter, monocyter, esosinofila, basofila och kärnförande röda. Ökningen kvarstår 16 v efter sista givna dos. Ingen ökning av neutrofila kan ses. Registrering: Registrering och uppföljning i SMS (Svenska MS registret) är obligatorisk, men om pat vägrar det kan vi förstås ej avstå från behandling. Kliniska data angående skov, symtomatisk checklista och EDSS (ev MSFC) skall utföras med 6 månaders intervall. Livskvalitet skall skattas enligt MSIS 29. Ev allvarliga biverkningar skall rapporteras i Svenska MS registret och via detta register går det en rapport till Läkemedelsverkets biverkningsenhet. Utsättning av Tysabri: Om Tysabribehandlingen utsättes finns läkemedlet kvar i blodet och har farmakodynamiska effekter under cirka 12 veckor efter den sista dosen. Det bedöms säkert att påbörja interferonbeta och glatirmaeracetetbehandling under denna period (förutsatt att ex neutropeni ej föreligger) men immunosuppressiva läkemedel får ej ges. Det är oklart hur lång wash out perioden bör vara. Kort steroidkur i samband med skov bedöms vara ofarligt. Vid avslutande av Tysabribehandling återkommer MS aktiviteten inom 4 6 månader lika aggressivt som före behandlingsstart, ibland har till och med reboundaktivitet påvisats.