GILENYA. LAMmars 12 PRINCIPER FÖR FÖRSKRIVNING

Transkript

1 GILENYA PRINCIPER FÖR FÖRSKRIVNING Patienten ska ha en säkerställd MS diagnos enligt de reviderade McDonaldskriteriererna samt ett mycket aktiv skovvis förlopp enligt gällande terapeutiska indikationer: Patienter med hög sjukdomsaktivitet trots behandling med betainterferon/glatirameracetat. Dessa patienter kan definieras som de som inte svarar på en fullständig och adekvat behandlingskur (normalt minst ett års behandling) med standard behandling. Patienterna bör ha haft minst ett skov under det senaste året med behandling och ha minst nio T2-hyperintensiva lesioner på kranial MRT eller minst en Gagoliniumladdande lesion. En patient som inte svarat på behandling kan också definieras som en patient med oförändrad eller höjd skovfrekvens eller svåra långdragna skov jämfört med föregående år. Patienter med snabb utveckling av svår skovvis MS definierat som två eller flera funktionsnedsättande skov under ett år och en eller flera Gagolinium-laddande lesioner vid MRT eller en avsevärd ökning av T2-lesioner jämför med en nyligen utförd MRT: Behandling ska initieras av läkare/neurolog med god erfarenhet av MS och dess behandling. Beslutet bör förankras inom MS team samt klinikchef enligt gällande riktlinjer. Gilenya ges en gång dagligen som tablett (0,5 mg). Wash-out från tidigare behandling: interferon/glatiramer: ingen natalizumab: 2 månader mitoxantron: 3 månader hematopoietic stem cells transplantation (HSCT): 1 år Kontraindikationer: - Känt immunbristsyndrom. - Patienter med ökad risk för opportunistiska infektioner, inklusive patienter med nedsatt immunförsvar (inklusive de som står på immunhämmande behandling eller som har hämmat immunsystem på grund av tidigare behandlingar). - Svåra aktiva infektioner, aktiva kroniska infektioner (hepatit, tuberkulos). - Kända aktiva maligniteter, med undantag av patienter med kutant basalcellskarcinom. - Gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-klass C).

2 - Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. Speciella övervägande - Fertilitet: data från prekliniska studier tyder inte på att Gilenya skulle vara förenat med en ökad risk för försämrad fertilitet - Graviditet: För kvinnor bör graviditet starkt avrådas inom 2-3 månader efter senaste dos, vilket grundas på halveringstiden för fingolimod. Viktigt att försäkra sig om att kvinnor i fertil ålder har adekvat antikonception och innan behandling påbörjas hos kvinnor i fertil ålder behöver ett negativt graviditetstest finnas tillgängligt. - Amning: Under laktation utsöndras fingolimod i mjölk hos behandlade djur i koncentrationer som är 2-3 gånger högre än koncentrationen i maternell plasma. På grund av risken för allvarliga biverkningar av fingolimod hos diande barn, ska kvinnor som får Gilenya inte amma. Patienter ska registreras och följas i svenska MS-registret (SMSreg; inom ramen av IMSE-II projektet. UPPFÖLJNING I. Behandlingseffekt Neurologisk undersökning med EDSS, SDMT och MSIS-29 före behandlingsstart och sedan varje 6:e månad, EQ5D före behandlingsstart och sedan årligen. MR före behandlingsstart och sedan årligen. Skov rapportering/bedömning: kontinuerligt. Bedömning om behandlingsindikation kvarstår: varje 6:e månad. II. Farmakovigilans Hjärta Vid behandlingsstart framkallar Gilenya en övergående sänkning av hjärtfrekvensen och kan även vara förenad med fördröjd atrioventrikulär överledning. Sänkningen av hjärtfrekvensen träder in inom en timme efter första dosen och är maximal efter ca 4-5 timmar. Vid fortsatt administrering återgår hjärtfrekvensen till utgångsvärdet inom en månad. Överledningsavvikelser var typiskt övergående och asymtomatiska. De krävde vanligen ingen behandling och gick över inom de första 24 timmarnas behandling. Efter marknadsföring har totalt elva patienter avlidit efter att ha börjat behandling med Gilenya. EMEA har inlett en granskning som förväntas vara klart i mars månad. I väntan på detta är rekommendationen från EMEA att förstärka den kardiovaskulära farmakovigilansen:

3 - I samband med första dos: * EKG före och efter första dos. * Kontinuerlig övervakning med telemetri under en period av 6 timmar. * Blodtryck och puls varje timme - Alla patienter uppmanas att omedelbart rapportera hjärtsymtom (exempelvis bröstsmärta). - Om behandlingen avbryts i mer än 2 veckor, kan effekterna på hjärtfrekvens och atrioventrikulär överledning återkomma när Gilenya sätts in på nytt och samma försiktighetsåtgärder som vid behandlingsstart ska tillämpas. - Särskild försiktighet ska iakttas vid anamnes på kranskärlssjukdom/arytmier. - Antiarytmika av klass Ia och klass III har associerats med fall av torsade de pointes hos patienter med bradykardi. Eftersom insättande av behandling med Gilenya orsakar sänkt hjärtfrekvens, ska Gilenya inte ges samtidigt med dessa läkemedel. Effekter på blodtrycket I kliniska prövningar på MS steg det systoliska blodtrycket med i genomsnitt ca 2 mmhg och det diastoliska blodtrycket med i genomsnitt ca 1 mmhg hos patienter som behandlades med fingolimod 0,5 mg. Denna blodtryckshöjning upptäcktes ca 2 månader efter behandlingsstart och kvarstod med fortsatt behandling. - Blodtrycket ska kontrolleras regelbundet under behandling med Gilenya. - Särskild försiktighet ska iakttas om patienter med okontrollerad hypertoni behandlas med Gilenya Infektioner Inom 4-6 timmar efter den första dosen av Gilenya minskar antalet lymfocyter till ca 75 % av utgångsvärdet i perifert blod. Vid fortsatt daglig administrering fortsätter lymfocyttalet att sjunka över en tvåveckorsperiod och når ett lägsta värde på ca 500 celler/mikroliter eller ca 30 % av utgångsvärdet. I kliniska studier på MS var den totala frekvensen av infektioner (72 %) och allvarliga infektioner (2 %) vid dosen 0,5 mg likartad den för placebo. Emellertid var infektioner i nedre luftvägarna, främst bronkit och i mindre utsträckning pneumoni, vanligare hos Gilenya -behandlade patienter. Två fall av herpesinfektion med dödlig utgång inträffade vid den högre dosen 1,25 mg: Ett fall av herpes-simplexencefalit hos en patient för vilken insättande av aciklovirbehandling fördröjdes med en vecka och ett fall av disseminerad varicellazosterinfektion hos en patient som inte tidigare exponerats för varicella och som fick samtidig högdosbehandling med steroider för ett skov av MS.

4 - Innan behandling med Gilenya inleds bör en nyligen genomförd (dvs. inom 6 månader), fullständig blodstatus med diff finnas tillgänglig. Blodstatus följs regelbundet efter två veckor, en månad och sedan varje tredje månad. Ett absolutantal lymfocyter <0,2x109/l, om det bekräftas, bör leda till behandlingsavbrott tills återhämtning, eftersom i kliniska studier avbröts behandlingen med fingolimod hos patienter med absolutantal lymfocyter <0,2x109/l. - Starten av behandling med Gilenya ska skjutas upp hos patienter med en svår aktiv infektion till dess att infektionen har gått över. - Om en patient utvecklar en allvarlig infektion, ska tillfälligt utsättande av Gilenya övervägas och risken ska vägas mot nyttan innan behandlingen sätts in på nytt. - Patienter ska instrueras att rapportera symtom på infektion under pågående behandling och upp till två månader efter utsättande av denne. - Patienter som inte har haft vattkoppor eller som inte har vaccinerats mot varicella-zostervirus (VZV) ska testas för antikroppar mot VZV innan behandling med Gilenya påbörjas. Hos antikroppsnegativa patienter ska VZV-vaccination övervägas innan behandling med Gilenya påbörjas och behandlingsstarten ska skjutas upp 6 veckor efter fullgjort vaccination (två doser med 6 veckors mellanrum) så att vaccinet hinner få full effekt. Vaccination Vaccination kan vara mindre effektiv under och upp till två månader efter behandling med Gilenya. Användning av levande, försvagade vacciner kan medföra en risk för infektioner och ska därför undvikas. Leverfunktion Under kliniska prövningar uppträdde förhöjningar av levertransaminaser på 3x den övre normalgränsen (ULN) hos 8 % av patienterna som behandlades med fingolimod 0,5 mg jämfört med hos 2 % av dem som fick placebo. Förhöjningar på 5x ULN uppträdde hos 2 % av patienterna på fingolimod och hos 1 % av patienterna på placebo. I kliniska prövningar sattes fingolimod ut om höjningen var större än 5x ULN. Hos vissa patienter höjdes levertransaminasnivåerna på nytt vid återinsättande av behandlingen, vilket stödjer ett samband med läkemedlet. De flesta förhöjningarna uppträdde inom 3-4 månader. Serumtransaminasnivåerna återgick till normalvärden inom ca 2 månader efter utsättande av fingolimod. Ingen patient utvecklade leversvikt.

5 - Innan behandling med Gilenya inleds bör en nyligen genomförd (dvs. inom 6 månader), fullständig leverstatus med transaminaser och bilirrubin finnas tillgänglig. Leverstatus följs regelbundet efter två veckor, en månad och sedan varje tredje månad. - Om levertransaminaser stiger över 5x ULN, bör tätare kontroller införas, inklusive mätning av serumbilirubin och alkaliskt fosfatas (ALP). Vid upprepad bekräftelse av levertransaminaser över 5x ULN, ska behandling med Gilenya avbrytas och endast återinsättas när levertransaminasvärdena har normaliserats. - Hos patienter som utvecklar symtom som tyder på leverdysfunktion ska leverenzymer kontrolleras och Gilenya ska sättas ut om allvarlig leverskada bekräftas. Återinsättande av behandlingen beror på huruvida en annan orsak till leverskadan bestäms eller ej, och på patientens nytta av att återuppta behandlingen jämfört med risken för att leverdysfunktionen återkommer. - Särskild försiktighet ska iakttas om patienter tidigare haft en allvarlig leversjukdom. Makulaödem Makulaödem med eller utan synsymtom har rapporterats hos 0,4 % av patienterna som behandlats med fingolimod 0,5 mg och uppträder vanligen under de första 3-4 behandlingsmånaderna. Patienter som tidigare haft uveit och patienter med diabetes mellitus löper ökad risk att utveckla makulaödem. - Patienter med MS bör genomgå en oftalmologisk bedömning 3-4 månader efter behandlingsstart samt därefter vid behov. - Patienter med MS och diabetes eller tidigare uveit bör genomgå en oftalmologisk bedömning före behandlingsstart samt uppföljande kontroller under behandling. Malignitet Några fall av cancer (främst hudcancer) har rapporterats under kliniska prövningar men poolade säkerhets uppgifter avseende incidens för cancer är jämförbara mellan placebo och fingolimod grupp så ett eventuellt samband mellan Gilenya och malignitet kan inte säkert fastställas. Man bör dock beakta det faktum att antal patienter är låg och dess uppföljning för kort för att kunna utesluta ett sådant samband. - Särskild försiktighet ska iakttas för patienter med cancer i anamnesen. Effekter på andningen

6 Små dosberoende sänkningar av värden för forcerad exspiratorisk volym (FEV1) och diffusionskapacitet för koldioxid (DLCO) observerades efter 1 månads behandling med Gilenya och förblev sedan stabila. - Särskild försiktighet ska iakttas för patienter med allvarlig respiratorisk sjukdom, lungfibros eller kroniskt obstruktiv lungsjukdom. Behandlingsstopp Det behövs ett 6 veckors intervall utan behandling, baserat på halveringstid, för att rensa fingolimod från cirkulationen. Lymfocyttalen återgår gradvis till normala värden inom 1-2 månader efter behandlingsavbrott. Insättande av andra läkemedel under denna period leder till samtidig exponering för fingolimod. Användning av immunhämmande medel strax efter utsättande av Gilenya kan leda till en additiv effekt på immunsystemet, varför försiktighet är indicerad.