2015-10-30 9459 1 (7) Sammanfattning Överdosering med paracetamol är vanligt och kan leda till uttalade leverskador om behandling inte sätts in i tid. Eftersom denna typ av överdosering i början av förloppet saknar karakteristiska symtom måste behandling ibland påbörjas innan laboratoriesvar föreligger. Antidoten mot paracetamolintoxi-kation är acetylcystein, vilket är ett relativt ofarligt ämne varför behandling kan påbörjas när anamnesen ger misstanke om överdosering. Innehållsförteckning Sammanfattning... 1 Bakgrund... 1 Förutsättningar... 2 Fysiologi/Kemi... 2 Symtom/laboratorieanalys... 2 Initiala symtom och fynd efter 0-24 timmar... 2 Efter 3-4 dygn... 2 Genomförande... 3 Handläggning... 3 1. Provtagning... 3 2. Ventrikelsköljning och behandling med aktivt kol... 3 3. Intravenös acetylcysteinbehandling... 4 4. Peroral behandling... 5 5. Övrig behandling... 5 6. Kontakt med andra specialister... 5 Biverkningar av acetylcystein... 6 Uppföljning... 6 Dokumentinformation... 7 Referensförteckning... 7 Bakgrund Analgetika utgör en fjärdedel av alla läkemedelsöverdoseringar och i denna grupp är paracetamol absolut vanligast. Avsiktlig överdosering är vanligare än oavsiktlig. Symtomen är initialt blygsamma och intoxikation med paracetamol är därför mycket lömsk [1].
2015-10-30 9459 2 (7) Förutsättningar Fysiologi/Kemi Paracetamol metaboliseras i levern och utsöndras i urinen. Levermetabolismen sker på två sätt: En större del konjugeras och en mindre del oxideras av Cytokrom-P-450- systemen, bl.a. till den giftiga metaboliten NAPQ. Vid normala doser bildar NAPQ ett ofarligt komplex med glutation och komplexet utsöndras därefter i urinen. Vid överdosering sker två saker: 1. Konjugeringen av paracetamol blir mättad varvid mer paracetamol oxideras av CYP450 och mer NAPQ bildas. 2. Tillgången av glutation är begränsad och mer toxiska metaboliter ansamlas. Alkohol samt vissa läkemedel (karbamazepin, fenytoin, rifampicin m.fl.) ökar bildningen av Cytokrom P450-enzym varpå paracetamol blir giftigt redan i lägre koncentrationer [2]. Som antidot vid paracetamolförgiftning används acetylcystein som verkar genom att öka bildningen av glutation i levern, som därmed kan ta hand om mer av de giftiga metaboliterna. Ges acetylcystein <10 timmar efter tablettintag fås ett nästan 100 %-igt skydd mot leverskada [3]. Symtom/laboratorieanalys Utan att mäta serumkoncentrationen av paracetamol är det inte lätt att diagnostisera paracetamolförgiftning. Förändringarna i både symtom och labprover är tidigt i förloppet mycket blygsamma. Initiala symtom och fynd efter 0-24 timmar Symtom kan helt saknas men ibland ses ospecifika symtom såsom buksmärta, illamående, kräkning och takykardi. Ibland förekommer förhöjda leverenzymer (ASAT/ALAT), PK, Laktat, Krea. Efter 3-4 dygn Olika symtom på leversvikt kan uppträda - yrsel, illamående, njursvikt (hepatorenalt syndrom), leverencefalopati, ikterus, koagulationsstörning. Således kan intoxikationen få mycket allvarliga konsekvenser om förgiftningen förblir obehandlad och i värsta fall kan akut levertransplantation bli aktuell. Då symtomen tidigt i förloppet är blygsamma är anamnesen viktigast för att fatta misstanke om paracetamolförgiftning. Behandlingen med antidoten
2015-10-30 9459 3 (7) acetylcystein innebär oftast inga stora risker och bör därför initieras redan vid misstanke om paracetamolintox, d.v.s. redan innan provsvar föreligger. Genomförande Handläggning 1. Provtagning S-paracetamol: Detta är viktig för att kunna bekräfta eller förkasta diagnosen men också för att ha ett utgångsvärde för behandlingen. S-paracetamol bör tas tidigast 4 timmar efter tablettintag och tidigast 2 timmar efter intag av mixtur eller brustablett. Dessutom tas följande prover initialt för att ge möjlighet att följa förloppet; dessa blir s.k. 0-prover : Blodstatus Leverstatus PK APTT Glukos Elektrolyter Amylas Venös eller arteriell blodgas med Laktat EKG. 2. Ventrikelsköljning och behandling med aktivt kol Dessa åtgärder är mer effektiva ju mindre tid som förlöpt sedan tablettintaget. Ventrikelsköljning och behandling med aktivt kol rekommenderas om det görs inom 2 timmar efter tablettintag (vid intag av mixtur eller brustablett är ventrikeltömning inte aktuellt). Det finns nu slow release preparat med paracetamol och vid intoxikation med denna typ av tabletter kan ventrikelsköljning och behandling med aktivt kol bli aktuellt senare i förloppet. Barn ventrikelsköljs nästan aldrig och det är sällan indicerat med kräkprovokation och behandling med aktivt kol. Vid medvetandepåverkan måste aspirationsrisken beaktas inför ventrikelsköljning och administrering av aktivt kol (kolsuspension 150 mg/ml 100 ml). Om acetylcystein ska administreras peroralt ska kol inte ges. Rekommendationen är att acetylcysteinbehandling ges intravenöst med Acetylcystein Meda lösning för nebulisator [3, 4].
2015-10-30 9459 4 (7) 3. Intravenös acetylcysteinbehandling Om det är oklart när paracetamolintaget skett, eller om S-paracetamol inte kan analyseras akut, ska acetylcysteinbehandling sättas in i avvaktan på provsvar om det anamnestiskt rör sig om en paracetamol överdosering. Om tidpunkt för intag är känd får S-paracetamol styra om behandling ska sättas in eller inte. Behandling ska sättas in om S-paracetamol vid en given tidpunkt efter intag överstiger angiven nivå (se tabell nedan), men om andra faktorer gör patienten mer utsatt eller predisponerad för leverskada, t.ex. alkoholism eller intag av enzyminducerande läkemedel, bör behandling med acetylcystein sättas in även vid lägre nivå än den angivna. Tidsintervall från intag (h) S-koncentration (mikromol/l) 4 >1 000 6 >700 9 >450 12 >260 16 >130 24 >45 Om slow release preparat har intagits kan man först få en hög serum koncentration som initialt sjunker för att senare åter stiga till högre värden. Detta måste beaktas så att inte mätvärdena misstolkas och provtagningen avslutas för tidigt. Om man vet att det rör sig om en intoxikation med slow release tabletter bör information hämtas från Giftinformationscentralen. Acetylcystein lösning för nebulisator 200 mg/ml ges intravenöst efter spädning enligt nedan [3, 4]: Behandling av vuxna: A: Laddningsdos 150 mg/kg i 200 ml 5%-ig Glukos under 15-60 min iv. B: Fortsättningsdos 1 50 mg/kg i 500 ml 5%-ig glukos under 4 timmar iv. C: Fortsättningsdos 2 100 mg/kg i 1 000 ml 5%-ig glukos under 16 timmar iv. Om behandling påbörjas <10 timmar från tablettintag ges 20 timmars behandling: A+B+C. Om behandling påbörjas >10 timmar från tablettintag ges minst 36 timmars behandling A+B+C+C.
2015-10-30 9459 5 (7) Behandling av barn: A: 150 mg/kg i 3 ml/kg 5%-ig Glukos under 15-60 minuter iv. B: 50 mg/kg i 7 ml/kg 5%-ig Glukos under 4 timmar iv. C: 100 mg/kg i 14 ml/kg 5%-ig Glukos över 16 timmar iv. Förlängd behandling Vid manifest leverskada kan mortaliteten sänkas med upp till 50 % om acetylcystein ges enligt A+C. C kan upprepas tills PK-INR och leverenzymer sjunker eller normaliserats. Vid svår leverpåverkan ska minst 3 PK-INR med 6 timmars intervall visa sjunkande värde innan behandling avslutas. 4. Peroral behandling Acetylcystein kan ges peroralt eller intravenöst; acetylcystein lösning för nebulisator används i båda fallen. Peroral behandling har lika god effekt som intravenös. Intravenös administrering är däremot säkrare och påverkas inte av kräkning och iv-behandling är därför att rekommendera om inte speciella skäl föreligger. Peroral behandling med acetylcystein lösning för nebulisator 200 mg/ml: A: Laddningsdos 140 mg/kg i lite juice eller annan dryck under 15-20 minuter. B: Fortsättningsdos 70 mg/kg var 4:e timma under 20 timmar eller längre. Fast föda får inte ges under behandlingen [4]. 5. Övrig behandling Korrigera eventuella elektrolytstörningar och acidos. Kontrollera blodglukos och framför allt undvik hypoglykemi. Upprätthåll god diures - sätt KAD, gärna timdiures. Undvik hypotension. Undvik hypoxi. Ge antibiotika vid minsta misstanke om infektion. P.g.a. risken för blandintoxikation bör alla förgiftningar övervakas initialt avseende arytmi, blodtryck, O 2 -saturation och andningsfrekvens. 6. Kontakt med andra specialister Överväg konsultation med narkosläkare, leverspecialist, giftinformationscentralen, psykiater m.fl.
2015-10-30 9459 6 (7) Biverkningar av acetylcystein Illamående, flush, klåda, urtikaria kan förekomma och kan då behandlas med antihistaminer och steroider. Allvarliga anafylaxiliknande reaktioner (angioödem, bronkospasm, hypotension) kan förekomma p.g.a. läkemedelsutlöst histaminfrisättning, denna reaktion är dosberoende och beror inte på en allergisk reaktion. Astmatiker har större risk att drabbas av dessa biverkningar. Dessa reaktioner behandlas som andra allvarliga överkänslighetsreaktioner med adrenalin, antihistaminer och steroider. Laddningsdosen kan orsaka en perifer vasodilatation med påföljande hypotension, i dessa fall ska infusionen pausas under 30-60 minuter. Infusionen kan därefter startas igen med halverad infusionshastighet och handläggningen fortsättas enligt ovan [4]. Uppföljning Prognosen för paracetamolintoxikation där behandlings sätts in inom 10 timmar är mycket god. Patienter som får behandling mer än 10 timmar efter tablettintag kan friskförklaras om transaminaserna är normala efter 24 timmar. Patienter som utvecklar leverskador har en dödlighet på mindre än 10 % om adekvat behandling ges. Efter avslutad behandling behövs ingen uppföljning men patienten ska rekommenderas att avstå från alkohol och andra ämnen som kan ha negativ effekt på leverfunktionen under två månader [4].
2015-10-30 9459 7 (7) Dokumentinformation För innehållet svarar Nina Widfeldt, överläkare, anestesikliniken, SÄS Malin Bartos, ST-läkare, anestesikliniken, SÄS Remissinstanser - Fastställt av Jerker Isacson, chefläkare, SÄS Nyckelord Paracetamol, intox, överdosering, Acetylcystein, läkemedel Referensförteckning 1. Receptfritt paracetamol vanlig orsak till förgiftning bland tonårsflickor. Irestedt et al. Läkartidningen Nr 43, 2005, Volym 102, 3130-3132. 2. Paracetamol, alcohol and the liver. Lauri F. Prescott. Br J Clin Pharmacol, 49, 2000, 291-301. 3. Acetylcysteine for Acetaminophen Poisoning. Kennon J. Heard. N Engl J Med 2008;359:285-92. 4. Guidelines for the management of paracetamol poisoning in Australia and New Zealand - explanation and elaboration F. F. S. Daly et al. Medical Journal of Anaesthesia 2008, Volume 188, Nr 5, 296-301