Information avseende behandling av MS med rituximab (Mabthera)

Svenska MS-Sällskapet informerar Ansvarig för dokumentet: Anders Svenningsson Information avseende behandling av MS med rituximab (Mabthera) Bakgrund Behandling specifikt riktad mot B-lymfocyter är idag inte en registrerad behandlingsprincip vid MS men används i vissa sammanhang på basen av genomförda fas 2 studier vid MS med de B- cells-specifika monoklonala antikropparna rituximab och ocrelizumab, vilka har samma verkningsmekanism. Ocrelizumab finns inte tillgänglig som farmaceutisk specialitet men genomgår för närvarande fas 3 studier vid skovvis MS. Rituximab finns tillgänglig under produktnamnet Mabthera och har ett brett användningsområde mot andra autoimmuna sjukdomar inom framför allt reumatologin. Bägge är riktade mot cellytestrukturen CD20, vilken uttrycks på hela linjen av B-lymfocyter från och med pre-b-lymfocyter men inte på Plasmaceller (1). Antikropparna orsakar lys av dessa celler så att de försvinner ur cirkulationen på ett par dagar (2). När cellerna lyseras kan cytokiner frisättas som i sällsynta fall kan leda till infusionsrelaterade symtom av typen blodtrycksfall, andnöd eller allergiliknande reaktioner. Detta blockeras vanligen effektivt genom förbehandling med antihistamin och kortison. Behandling med Mabthera har framför allt använts vid lymfatiska leukemier eller lymfom men även vid flera reumatologiska sjukdomar där läkemedlet har indikation vid reumatoid artrit (RA) (3). Mabthera har använts i kliniskt bruk sedan 1997 och är det idag mest använda biologiska läkemedlet med över 1,5 miljoner behandlade patienter inom onkologin och närmare 200 000 behandlade patienter med RA. Vid bedömning av risker och biverkningar torde situationen vid MS mest likna den som föreligger vid RA. Vid RA används dock Mabthera alltid i kombination med methotrexat vilket ej är fallet vid MS där Mabthera hittills endast använts som monoterapi. Vid skovvis MS är Mabthera studerat i en fas 2 studie med sammanlagt 104 patienter vilken visade signifikanta minskningar av skovfrekvens med ca 50 % och en minskning av nya T2- och Gd-laddande MRI-lesioner med mer än 90 % jämfört med placebogruppen (4). I en fas 3 studie vid primärprogressiv MS förelåg ingen signifikant minskning av progressionsgrad hos Mabtherabehandlade patienter jämfört med placebo sett på hela studiepopulationen (5). I en förbestämd subgruppsanalys fann man dock en signifikant behandlingseffekt om man tittade särskilt på de patienter som hade kontrastladdning vid inklusion och var 50 år eller yngre. Vid en fas 2-studie med den humaniserade monoklonala antikroppen ocrelizumab, som således också är riktad mot CD20-antigenet och på motsvarande sätt eliminerar B-lymfocyter, reducerades andelen kontrastladdande lesioner med upp till 96 % och man såg även en effekt på skovfrekvensen i jämförelse med placebo (6). Ytterligare en kontrollgrupp fick interferon beta-1a 30 ug im en gång per vecka och där var reduktionen i laddande lesioner ej signifikant skild från placebo. Säkerhet/Biverkningar Allmän tolerabilitet: Läkemedlet tolereras vanligtvis väl. De vanligaste biverkningarna relaterat till infusionerna är lätta måttliga reaktioner med frossa, muskelvärk, hjärtklappning, yrsel och övergående hudutslag. Allergiska reaktioner förekommer med urtikaria, obstruktiva luftvägsbesvär samt blodtrycksfall. Allvarliga allergiska reaktioner än mycket ovanliga. Antikroppar mot rituximab: Det förekommer antikroppar mot rituximab i relativt hög frekvens, upp till 30 40 % finns rapporterat efter ett års behandling. Dessa är dock mycket sällan neutraliserande och påverkar således inte behandlingseffekten. I sällsynta fall kan de ge upphov till allergiska reaktioner så att behandlingen inte kan fortsätta. Antikroppar mot rituximab har inte visat sig korsreagera med

andra monoklonala antikroppar mot CD20-antigenet. För att säkerställa att Mabthera har en adekvat depleterande effekt rekommenderas att andelen B-lymfocyter kontrolleras årligen innan infusionen ges. Vanligtvis utgör B-lymfocyter < 2 % av totala antalet lymfocyter 6 månader efter behandling med Mabthera och < 5 % 12 månader efter en behandling. Vid osäkerhet jämförs med provet som togs innan behandlingsstart samt att ett nytt värde kontrolleras 2 4 veckor efter den senast givna dosen varvid andelen B-lymfocyter bör vara i stort sett 0 % av totala antalet lymfocyter. Vid osäkerhet kring tolkningen kan man kontakta ansvarig för detta dokument för diskussion. Infektioner: Det har hittills inte säkert visats att behandling med Mabthera innebär en ökad risk för vanliga infektioner. Vid en sammanställning av risker och biverkningar vid B-lymfocyteliminerande behandlingar riktade mot CD20 vid ECTRIMS 2012 kunde ingen säker trend mot ökad infektionsrisk vid vare sig vid MS eller RA påvisas (7). Mabthera leder endast till en lätt påverkan av totala antalet lymfocyter i blodet eftersom B- lymfocyterna normalt utgör endast 5 15 % av alla lymfocyter. Mabthera påverkar normalt inte andra blodkroppar men i enstaka fall har övergående värden av låga neutrofiler rapporterats. Vid långvarigt användande av Mabthera kan s-igg sjunka till under normala värden eftersom B- lymfocyterna utgör förstadiet till de IgG-producerande plasmacellerna. Vid utsättning stiger detta värde successivt till normala nivåer. Om s-igg sjunker under nedre referensgränsen rekommenderas att ny dos inte ges förrän s-igg stigit till normalområdet igen. PML: Det finns beskrivet PML i samband med Mabthera-behandling men hittills finns inget fall rapporterat där Mabthera är använt som monoterapi och således inget fall vid MS. De flesta fall med PML vid behandling med Mabthera kommer från dess användning inom onkologin i sammanhang där patienten är behandlad med multipla cytotoxiska läkemedel som bidrar till en omfattande immunosuppression. Inom reumatologin ter sig risken vara högst vid SLE, eventuellt pga. att dessa patienter oftare behandlas med förhållandevis tung immunosuppression (8). Vid RA finns idag sammanlagt 6 fall med PML rapporterat bland ca 180 000 behandlade patienter vilket innebär en ungefärlig risk på 1:30 000 (7). Detta motsvarar ungefär den uppskattade risken vid behandling med Tysabri hos JCV-negativa personer under antagandet att testet ger ca 2 % falskt negativa värden. De hittills rapporterade patienterna med PML vid RA har också varit äldre än den genomsnittliga personen med MS-behandling samt erhöll varierande grader av annan immunosuppression samtidigt. Patienter som kan bli föremål för behandling med Mabthera Generellt: Sjukdomsmodifierande behandling med Mabthera skall initieras av Neurolog/Läkare med god erfarenhet av MS sjukdom och MS behandling Mabthera kan övervägas vid MS i följande situationer: Som andra linjens behandling för patienter med hög sjukdomsaktivitet trots behandling med beta-interferon eller glatirameracetat där det av någon anledning bedöms olämpligt eller praktiskt svårgenomförbart att använda natalizumab eller fingolimod.

Som första linjens behandling från sjukdomsdebuten där det av någon anledning bedöms olämpligt eller praktiskt svårgenomförbart att använda någon av de registrerade behandlingarna mot MS. Vid progressiv MS, särskilt hos yngre patienter, där det föreligger tecken till pågående inflammatorisk aktivitet i form av skov eller kontrastladdande lesioner på MRI Patienten måste tydligt informeras att Mabthera inte är ett registrerat läkemedel mot MS och därför också informeras om tillgängliga registrerade MS-läkemedel innan behandling med Mabthera påbörjas. Behandlingsregim vid behandling med Mabthera vid MS Det finns ingen vedertagen dosering vare sig på kort eller på lång sikt vid MS eftersom det saknas fas 3-studier med Mabthera vid MS. Vid den fas 2-studie som genomfördes vid MS användes ett protokoll, som är ofta använt inom reumatologin, med 2 doser 1000 mg givet med 2 veckors intervall varefter man enbart följde klinik och MRI under ett år (4). Detta protokoll ledde till i princip upphörande av dokumenterad inflammatorisk aktivitet under hela studieperioden vilket bekräftar att behandlingseffekten har en duration på åtminstone 6 12 månader. Inom reumatologin ges vanligen behandlingar med 6 månaders intervall. Man har inte funnit någon skillnad i effekt mellan doserna 500x2 och 1000x2 mg vid upprepade behandlingar (3, 9). På olika centra i Sverige har varianter på ovanstående protokoll testats. Nedanstående schema har tagits fram av Svenska MS-sällskapets läkemedelsutskott baserat på erfarenheter och tillgängliga publicerade data och är ett förslag till behandlingsregim med Mabthera vid MS i Sverige. Det lägre doserade protokollet motiveras av att flera studier har visat att den inflammatoriska aktiviteten tenderar att avta med ökande ålder. 1. MS under aktiv inflammatorisk fas, vanligen yngre RRMS patienter: 1000 mg Mabthera var 6:e månad i 3 år, därefter årligen om stabilt tillstånd utan inflammation (huvudsakligen mätt via MR). MR görs initialt efter 3-6 och 12 månader för att tidigt säkerställa gott svar och därefter årligen. 2. MS i senare skeden, vanligen SPMS eller RRMS patienter över 50 års ålder: 500 mg Mabthera var 6:e månad i 3 år, därefter enbart MR-kontroller årligen.

Administrering av Mabthera: Ca en timme före infusion ges premedicinering med: Tabl Paracetamol 1g, därefter vid behov Tabl Cetirizin 10 mg. Tavegyl 1 mg iv kan ges vid behov under behandlingsdagen Tabl Betapred 4 mg eller Deltison 50 mg po Infusion Mabthera i 500 ml NaCl ges därefter enligt nedan: Första infusionen ges i långsam takt och startas med en infusionstakt av 50 mg/timme. Om inga biverkningar (se nedan) uppstår kan infusionstakten höjas till 100 mg/timme efter 30 minuter. Därefter kan, förutsatt att inga biverkningar uppkommit, infusionstakten höjas med ytterligare 50 mg/timme var 30:e minut. Den maximala infusionstakten är 400 mg/timme. När patienten har fått en tidigare Mabthera-infusion utan svåra infusionsrelaterade biverkningar ges s.k. snabb takt dvs initial infusionstakt av 100 mg/timme; efter 30 minuter ökas takten till 500 mg/timme. Om patienten fick svåra infusionsrelaterade biverkningar under det första droppet ges även andra infusionen i långsam takt. Kontroll BT, puls, temp, AT före behandlingsstart och därefter vid behov. Patienten ska vara kvar en timme efter avslutad infusion Om patienten skulle reagera med infusionsreaktion sänks dropphastigheten varpå besvären vanligtvis går tillbaka. Tillkalla läkare vid misstanke på allergisk reaktion för ställningstagande till kompletterande behandling mot detta. Kontraindikationer mot behandling med Mabthera Känt immunbristsyndrom eller nedsatt immunförsvar pga. pågående immunosuppressiv behandling Pågående graviditet och amning Särskilda överväganden vid behandling med Mabthera: Behandlingen skall initieras av Neurolog med särskild erfarenhet av behandling av MS och med goda kunskaper om möjliga risker och biverkningar av Mabthera Något behandlingsuppehåll efter behandling med interferon beta, glatirameracetat, fingolimod eller natalizumab är inte indicerat Provtagning och kontroller: Patienter med Mabthera-behandling skall registreras och följas i svenska MS-registret (SMSreg; www.neuroreg.se) enligt Checklista publicerad på denna hemsida.

Referenser: 1. Kehrl JH, Riva A, Wilson GL, Thevenin C. Molecular mechanisms regulating CD19, CD20 and CD22 gene expression. Immunology today. 1994 Sep;15(9):432-6. 2. Weiner GJ. Rituximab: mechanism of action. Semin Hematol. 2010 Apr;47(2):115-23. 3. Emery P, Deodhar A, Rigby WF, Isaacs JD, Combe B, Racewicz AJ, et al. Efficacy and safety of different doses and retreatment of rituximab: a randomised, placebo-controlled trial in patients who are biological naive with active rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate (Study Evaluating Rituximab's Efficacy in MTX inadequate responders (SERENE)). Annals of the rheumatic diseases. 2010 Sep;69(9):1629-35. 4. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, Vollmer T, Antel J, Fox RJ, et al. B-cell depletion with rituximab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008 Feb 14;358(7):676-88. 5. Hawker K, O'Connor P, Freedman MS, Calabresi PA, Antel J, Simon J, et al. Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Ann Neurol. 2009 Oct;66(4):460-71. 6. Kappos L, Li D, Calabresi PA, O'Connor P, Bar-Or A, Barkhof F, et al. Ocrelizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2, randomised, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2011 Nov 19;378(9805):1779-87. 7. Kappos L, Leppert D, Tinbergen J, Gerber M, Hauser S. Risk of infections and malignancies after treatment with anti-cd20 monoclonal antibodies: Ocrelizumab and rituximab in rheumatoid arthritis and multiple sclerosis. ECTRIMS; Lyon, France2012. 8. Calabrese LH, Molloy ES. Progressive multifocal leucoencephalopathy in the rheumatic diseases: assessing the risks of biological immunosuppressive therapies. Annals of the rheumatic diseases. 2008 Dec;67 Suppl 3:iii64-5. 9. Emery P, Fleischmann R, Filipowicz-Sosnowska A, Schechtman J, Szczepanski L, Kavanaugh A, et al. The efficacy and safety of rituximab in patients with active rheumatoid arthritis despite methotrexate treatment: results of a phase IIB randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging trial. Arthritis and rheumatism. 2006 May;54(5):1390-400. SMSS 141222