Multipel skleros Maria Lüttgen Specialist i Neurologi
Definitioner Agenda Förekomst/Symptom Klassifikation Orsaker Epidemiologi Sjukdomsmekanismer inkl immunologi Diagnostiska kriterier samt procedurer Behandlingar
Definition av multipel skleros Multipel skleros är r en kronisk, inflammatorisk, demyeliniserande sjukdom med okänd orsak, som drabbar centrala nervsystemet
Förekomst Drabbar cirka 1 promille av befolkningen i Sverige Omkring 13 000 svenskar har MS varje år får cirka 600 nya personer i Sverige diagnosen Kvinnor drabbas dubbelt sås ofta som män m n (2:1) Debutålder 10-50 år Risken att insjukna når r toppen vid 30 års ålder.
Symptom Symptomen är r väldigt v olika och icke-specifika Typiska symptom vid debuten: Sensibilitetsrubbning i arm eller ben (31%) Nedsatt syn, opticusneurit (16%) Förlamning (9%) Gångrubbning (5%) Yrsel, balansrubbning, ataxi (2%, 3%, 1%) Hos cirka 85% av patienterna: övergående ende initiala symptom: exacerbation (skov) som utvecklas under timmar-dagar och håller h i sig under några n veckor, varefter de gradvis försvinner f under månader m (remission).
Patientfall, Maria 28 år I augusti 2001 blev Maria plötsligt yr och ljuskänslig och fick svårt att fokusera blicken. Läkarna L misstänkte en balanssjukdom, men hittade ingenting som var fel. Ett par månader m senare drabbades hon av synnervsinflammation. Magnetkameraundersökning kning visade att det var MS. Maria tänkte t att hon aldrig mer skulle kunna jobba, att hon inte skulle kunna leva normalt, att hon skulle fåf sitta i rullstol. Men efter ett par veckors sjukskrivning kunde Maria fortsätta tta sitt arbete precis som förut. När N r diagnosen ställts, i mars 2002, berättade hennes doktor att det finns läkemedel l som kan bromsa sjukdomen. Sedan dess injicerar Maria sin bromsmedicin. Att börja med bromsmedicinen tidigt kan hejda sjukdomsutvecklingen och göra g framtiden ljusare för r MS-patienten. Visst påverkar p sjukdomen Marias liv. Men inte särskilt s mycket tycker hon själv. Huvudet fungerar som förr f - minne och koncentrationsförm rmåga har inte försf rsämrats. Att det sticker i ena benet och känns k lite domnat är r inte hela världen. v
Klassificering av MS Fåtal väldigt v godartade fall med fåf skov och inga kvarstående men. Hos 85% är r sjukdomen sås kallad relapsing-remitting remitting MS (RRMS) Majoriteten av dem med RRMS kommer efter många m års MS- sjukdom in i en progressiv fas med kvarstående symptom också mellan skoven: Sekundär r kronisk progressiv MS (SPMS) Hos 15% av patienterna är sjukdomen redan från n början b progressiv: Kronisk primär- progressiv MS (PPMS)
Sjukdomsorsaker En multifaktoriell sjukdom som orsakas av komplext samspel mellan: 1. genetiska faktorer (susceptibility( genes) 2. Miljöfaktorer...vilket resulterar i en immunreaktion riktad mot myelinskidor inom centrala nervsystemet.
Genetik 1/5 av MS-patienterna har nära n släktingar med MS Hos en enäggstvilling till en MS-patient är r risken 25% att fåf MS,för andra syskon eller barn till förälder f med MS är r risken 2-2 5% (i befolkningen är r risken 0,5-1promille)
MS en autoimmun sjukdom(?) Epidemiologiska argument för f r att MS är r en autoimmun sjukdom: Högre förekomst f bland kvinnor än n män m Insjuknandeålder ungefär r som hos andra autoimmuna sjukdomar Sjukdomsaktiviteten minskar under graviditeten, för f r att öka igen precis efter förlossningenf Ökad förekomst f av (andra) autoimmuna sjukdomar hos nära släktingar till MS-patienter
Miljöfaktorer/Epidemiologi Nord-sydlig gradient geografiskt, högre h förekomst f i länder l med ett kallare klimat, såväl s l i norra som i södra hemisfären. Dubbelt sås hög g risk insjukna i MS i Sverige jämfj mfört med i Sydeuropa.
Migrationsstudier Immigranter från n ett land med låg l förekomst till ett land med hög h g förekomst f behåller sin låga l risk vid flytt >20 års ålder. Vid flytt från n hög h g till låg l g förekomst f behålls den höga h risken (>20 åå). Om man däremot d flyttar före f 20 åå kan man ändra sin risk Detta talar för f r att miljöfaktor(er faktor(er) under uppväxten är viktig(a)
Föreslagna riskfaktorer under uppväxten Infektion med ett virus, t ex Epstein-Barr Virus (EBV) & lägre nivåer av (antiinflammatoriskt) D-vitamin D pga mindre solljus Autoimmun reaktion senare i livet
Immunologi Osäkert vad som är r utlösande faktor Hypotes: T-lymfocyter aktiveras av t ex ett virus (EBV?), korsreagerar med protein påp myelin,, tar sig in i hjärnan där d det möter m sitt antigen (myelin( myelin), varvid nedbrytningen av myelin startas T-hjälpar-celler frisätter cytokiner (som γ- interferon och interleukiner) vilka stimulerar cell-medierad immunitet. Plasmaceller producerar antikroppar mot myelin-proteiner, antikropparna binder till myelin och underlättar attacker av makrofager eller komplementaktivering.
Patologiska förändringar f i hjärnan Mm-stora skador i vävnaden, v vnaden, s.k. plack Placken ligger främst i den djupt liggande s.k. vita substansen, som består r av nervtrådar Aktiva plack : : nya skador med inflammatoriska celler (T- lymfocyter, makrofager,, B-lymfocyter B och plasmaceller Inflammationen leder till att myelinet förstörs och axonets ledningsförm rmåga (konduktans) nedsätts Initial re-myelinisering myelinisering,, senare inte mer och dåd uppkommer bestående ende skador Myelin staining of an active plaque shows loss of myelin. Magnification of an active plaque shows inflammatory cells: T cells, B cells, macrophages, and plasma cells.
Hur ställs MS-diagnosen? Anamnes inkl familjehistoria, neurologisk undersökning samt: 1. Magnetkameraundersökning kning av hjärna och ryggmärg: rg: Visar multipla plack i vit substans, särkskilt s nära n hjärnans ventriklar. Kontrastuppladdning talar för f r färskt f plack. 2. Lumbalpunktion med analys av ryggvätskan: Tecken påp inflammation och lokal produktion av antikroppar (IgG)) i hjärnan: oligoklonala band påp elektrofores, Ökad mängd m protein (tyder påp läckage in från n blodet pga inflammationen Vita blodkroppar (lymfocyter)
Magnetkamera
Ryggvätskeanalys Oligoklonala band vid elektrofores av ryggvätskan visar påp produktion av olika IgG antikroppar
McDonalds kriterier för r MS diagnos Utbredning i tid och rum
EAE: Djurmodell av MS i forskningen EAE: Experimentell Autoimmun Encefalomyelit Råttor injiceras med ett extrakt från myelin (som innehåller myelin basic protein). Detta kan jämfj mföras med en vaccination. Djurens immunsystem börjar b angripa det egna myelinet i CNS. Efter cirka 2 veckor insjuknar djuren med förlamningar f och man kan se små plack med demyelinisering i CNS, precis som hos människa. Med denna modell kan man testa nya MS-läkemedel.
Behandlingsalternativ Behandling av skov: Högdos Kortison intravenöst under 1-51 5 dagar kan påskynda p tillfrisknandet från n ett skov, men ej påverka p sjukdomens förlopp f i sig (inte sjukdomsmodifierande).
Sjukdomsmodifierande behandling Standardbehandling Effekt: Dessa minskar årliga skovfrekvensen med ungefär 30% Indikation: skovvis förlöpande MS Skovvis förlöpande MS: Beta-interferoner (IFN-β): IFN-β 1a: Avonex, Rebif IFNβ 1b: Betaferon Glatirameracetat: Copaxone
Verkningsmekanismer Beta-Interferon Ett naturligt förekommande f protein,, producerat av kroppens celler som svar påp attacker av virus.. Tillhör gruppen cytokiner,, signalsubstanser mellan immunceller. Beta-interferon kan hämma ett lokalt immunsvar. Exakta verkningsmekanismen vid behandling av MS fortfarande oklar. Copaxone (Glatiramer) polymer av 4 aminosyror från myelin basic protein (glutamat, lysin, alanin, tyrosin) ihopsatta i fel ordning fungerar troligen som ett lockbete för r immunsystemet
Sjukdomsmodifierande behandling Standardbehandling Copaxone (Glatiramer)) (sc( inj 1 ggn dagl), inga neutraliserande antikroppar Interferon-beta beta: Interferon beta 1a: Avonex (im inj en ggn per vecka) 5-8% neutraliserande antikroppar Rebif (sc inj 3 ggr per vecka) 13-24% neutraliserande antikroppar Interferon beta 1b: Betaferon (sc inj varannan dag) 23-41% neutraliserande antikroppar Extavia ----- II ----- ----- II -----
Tysabri Tysabri (Natalizumab) Effekt: minskar årliga skovfrekvensen med : 67,6%. Risk: väldigt v sällsynt, s men dock ökad risk för f reaktivering av JC virus i hjärnan, som kan leda till dödlig d dlig progressiv, multifokal leukoencefalopati (PML) Natalizumab is a selective adhesion-molecule inhibitor, which disrupt the binding of T lymphocytes to endothelial cells by inhibition of very v late antigen 4 (VLA-4) and vascular-cell cell adhesion molecule 1 (VCAM-1) and lymphocyte function-associated antigen 1 (LFA-1) and intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) interactions, respectively. Adhesion of T lymphocytes to endothelial cells represents the first step of transmigration across the endothelial basal lamina (blood brain brain barrier) and into the CNS.
NY Fingolimod (Gilenya ) Sphingosine stimulerar utvandringen av T- och B-lymfocyter från lymfknutorna Fingolimod hämmar lymfocyternas utvandring genom att nedreglera receptorn för sphingosine på T- lymfocyterna. Lymphocyte homing
Fingolimod:Resultat från kliniska prövningar Fas 3 placebo-kontrollerad studie: Dagligen tablettbehandling med Fingolimod i 24 månader, m 1272 patienter Fingolimod minskade årliga skovfrekvensen med 54-60% jämfört med placebo. Även tydlig minskning av plack i hjärnan syntes med MR (74% minskning) Godkänt i USA (sep 2010), ännu ej i Europa (men positive opinion från n EMA januari 2011)
Sjukdomsmodifierande behandling: Allvarlig sjukdom Allvarligare fall (aggressiv sjukdom) där d interferoner ej haft tillräcklig effekt: Natalizumab (Tysabri ), Rituximab (Mabthera ), Mitoxantrone (Novantrone,, ett cellgift), autolog stamcellstransplantation, Azathioprin (Imurel, immunosuppressiv behandling) Väldigt aggressiva, akuta fall: IVIG, Plasmaferes,, andra cellgifter
Andra symptom vid progressiv MS Spasticitet: 30% Baklofen (hämmar reflexöverf verföring ring påp spinal nivå,, troligen genom att stimulera GABA(B)-receptorer receptorer) Neurogen blåsrubbning: 80% Trängningsinkontinens, resturin Antikolinerga läkemedel, ren intermittent katetrisering Trötthet: vanligt Modafinil (vakenhetshöjande) Depression:50% Antidepressiva (SSRI) Kognitiva störningar: Neurogen smärta: 50-80% Karbamazepin, Neurontin
Frågor gor?