Handläggning av Barretts esofagus och tidig cancer i esofagus Handläggningen av premaligna förändringar och cancer i esofagus har en förbättringspotential i Sverige. Diagnostik och terapi ställer höga krav på endoskopisten, patologen och kirurgen. Peter Elbe, övre gastrokirurg på Gastrocentrum vid Karolinska sjukhuset, diskuterar här det nationella vårdprogrammet för Barretts esofagus, undersökningstekniker och olika behandlingsstrategier vid förändringar i esofagus. PETER ELBE peter.elbe@karolinska.se Stockholm Esofaguscancer drabbar cirka 600 personer i Sverige varje år. Standardbehandling vid kurativ intention är kirurgi efter neoadjuvant behandling. Prognosen är dock alltjämt dålig med en förväntad total femårsöverlevnad på cirka 17 procent 1. Det är också en betydande morbiditet i samband med esofaguskirurgi. I en brittisk genomgång befanns 90-dagars mortalitet ligga på 5,7 procent. Närmare 30 procent drabbades av en eller flera komplikationer 2. Problemet är att de flesta cancerfallen upptäcks i ett relativt sent skede eftersom esofaguscancer i allmänhet inte ger symtom förrän en betydande del av lumen är obstruerad. Tidig cancer god prognos De fall som upptäcks i ett tidigt skede har dock en avsevärt bättre prognos, med en femårs överlevnad på upp mot 95 100 procent 1. I Sverige utgör bara cirka åtta procent av nyupptäckt esofaguscancer så kallad tidig cancer, det vill säga klassad som T1 eller höggradig dysplasi. Det finns alltså betydande vinster om fler cancerfall kunde upptäckas tidigare. Att genomföra screening av hela populationen anses inte vara motiverat men kontrollundersökningar av patienter med Barretts esofagus (BE) rekommenderas. BE är ett tillstånd där skivepitelet i esofagus ersätts med körtelepitel, metaplasi, på grund av gastroesofageal refluxsjukdom (GERD). Barretts esofagus ger låg riskökning Det finns en förhöjd risk för patienter med BE att utveckla esofaguscancer (adenocarcinom), men risken är sannolikt inte lika hög som den tidigare beskrivits i litteraturen. I en dansk studie med 11 028 patienter som publicerades 2011 befanns den årliga risken att utveckla adenocarcinom i esofagus (EAC) endast vara 0,12 procent 3. En studie från Nordirland som också publicerades 2011 visade ungefär samma risk (0,13 %) 4. Korrekt klassificering av BE Hos alla patienter där BE påträffas rekommenderas en så kallad förstagångsmapping. En förutsättning för att kunna bedöma BE är att kunna identifiera de anatomiska landmärkena i området, först och främst den gastroesofageala övergången. De gastriska slemhinnevecken finns bara i ventrikeln och dess övre begränsning utgör alltså övergången till esofagus. Vid bedömningen bör endoskopisten undvika att insufflera allt för mycket luft i ventrikeln då detta gör det svårare att identifiera slemhinnevecken. Vid BE bör enskopisten också alltid ha som vana att ange avståndet från gastroesofageala övergången till tandraden i journalen. Körtelepitel ovanför gastroesofageala övergången bör mätas och klassas enligt Pragklassifikationen (Fig. 1) vilket innebär att längden på körtelepitelets cirkum 254 SVENSK KIRURGI VOLYM 72 NR 5 2014
ferentiella utbredning från gastroesofageala övergången anges som C i cm och körtelsepitelets maximala utbredning anges som M 5. En C2M5 Barretts esofagus har alltså en 2 cm lång cirkumferentiell utbredning och tunga med körtelepitel som går upp 5 cm från gastroesofageala övergången. Synliga lesioner i slemhinnan bör anges enligt Parisklassifikationen (Fig 2). Extra noggrann skopi vid BE Det är egentligen självklart, men det kan inte nog betonas, att undersökningen ska vara noggrann. En amerikansk studie har visat att de som undersöker Barrettslemhinnan mer än en minut per cm Barrett ser fler lesioner och har större chans att upptäcka HGD och tidig cancer än de som undersöker slemhinnan kortare tid 6. Biopsier bör först tas från synliga lesioner och sedan enligt Seattleprotokollet 7, det vill säga kvadrantbiopsier med jumbotång och sugteknik med början från gastroesofageala övergången och sedan varannan cm i hela Barrettsegmentet samt tre cm proximalt om Z-linjen. Om HGD tidigare har påträffats bör biopsierna tas cm-vis. Biopsierna läggs i separata rör. Eventuell esofagit bör behandlas med PPI innan mapping av BE sker annars finns det risk för att både enskopistens och patologens bedömningar försvåras. Endoskopisten bör vara frikostig med att ta bilder. Detta underlättar avsevärt framtida bedömningar. Teknik som förfinar undersökningen Utöver zoom-funktion och bättre bildupplösning (high-defintion, HD) så finns det ett flertal tekniska hjälpmedel för att underlätta diagnostiken vid BE. Narrow-Band-Imaging (NBI) är en vanligt förekommande teknik som filtrerar bort alla ljusets våglängder utom blått (440 460 nm) och grönt (540 560 nm). På så sätt framträder slemhinnekärl och strukturer tydligare. Metoden har visat sig ha en hög sensitivitet för HGD men låg specificitet för SIM (Specialized Intestinal Metaplasia) 8. Att spraya vanlig ättiksyra över slemhinnan kan också underlätta bedömningen av BE Barretts esofagus med synlig lesion. PAD visade höggradig dysplasi. slemhinnan 9. Det bör dock påpekas att eftersom slemhinneförändringar ofta är diskreta och lätta att missa så kan ännu inte förbättrad teknik helt ersätta de klassiska kvadrantbiopsierna. Svenska riktlinjer för BE Svensk Gastroenterologisk Förening publicerade i maj 2012 nationella riktlinjer för hur Barretts esofagus ska handläggas 10 (Fig 3). Om dysplasi inte påvisas vid förstagångsmappingen så rekommenderar vårdprogrammet ytterligare en mapping efter ett år för att minska risken för provtagningsfel, samt förbiseende av prevalent cancer. Om dysplasi fortfarande inte kan påvisas vid den uppföljande endoskopin så behöver inte patienten genomgå några fler kontroller. Hantering av låggradig dysplasi Handläggningen av LGD har i flera år varit omdiskuterad. En av anledningarna till detta är att den histologiska diagnosen är svår att ställa. Förekomsten av LGD i BE skiljer sig avsevärt i litteraturen, från en procent till nästan 70 procent, vilket förstås inte går att förklara med regionala skillnader 11. Det finns således en betydande överdiagnostik vilket återspeglas av att centra med låg andel LGD har en större risk för progression till högre stadier än centra med hög andel LGD. I en nederländsk studie kunde hela 85 procent av preparaten med LGD nedgraderas till non-dysplastisk BE (NDBE) vid eftergranskning 12. Vårdprogrammet rekommenderar därför att alla preparat med LGD eftergrankas. Sedan föreslås det att patienterna kontrolleras efter ett år. Om det fortfarande påträffas LGD rekommenderas ytterligare kontroller med två års intervall. Det har dock framkommit nya data sedan riktlinjerna publicerades. I den så kalllade SURF studien (SUrveillance vs RF) randomiserades 140 patienter med låggradig dysplasi till antingen kont rollskopier eller behandling med radiofrekvensablation (RFA). Alla preparaten var eftergranskade av specialiserade patologer. Patienterna i kontrollgruppen följdes med gastroskopi sex och tolv månader efter den initiala gastroskopin. Därefter årligen upp till tre år efter randomiseringen. Vid varje gastro skopitillfälle togs biopsier enligt Seattle-protokollet. På patienterna i RFA-gruppen abladerades hela Barrett slemhinnan var tredje månad till dess att all Barrett slemhinna var komplett eradikerad både endoskopiskt och histologiskt. Patienterna i RFA gruppen följdes i två år efter komplett ablation. Primär endpoint var förekomsten av höggradig dysplasi eller cancer. Sekundära endpoints var komplett histologisk eradikering av dysplasi och metaplasi. 1,5 procent av patienterna i RFA SVENSK KIRURGI VOLYM 72 NR 5 2014 255
gruppen progredierade till höggradig dysplasi eller cancer jämfört med 26,5 procent i kontrollgruppen. I RFA gruppen uppnåddes komplett eradikering hos 92,6 procent av patienterna med dysplasi och 88,2 procent av patienterna med metaplasi jämfört med 27,9 procent av patienterna med dysplasi och 0 procent av patienterna med metaplasi i kontrollgruppen. Studien avbröts i förtid på grund av allt för hög utveckling av höggradig dysplasi eller cancer i kontrollgruppen 13. Ablation bör alltså övervägas hos alla patienter med konfirmerat låggradig dysplasi. Höggradig dysplasi och tidig cancer Påträffas synliga lesioner (Fig 3) inom BE ska cancer alltid misstänkas och då bör en endoskopisk resektion (ER) göras. ER kan göras antingen genom endoskopisk mukosa resektion (EMR) eller endoskopisk submukosa resektion (ESD). Vid endoskopisk resektion avlägsnas en bit av mukosan och submukosan vilket har den stora fördelen att preparatet kan skickas till PAD. De vanligaste resektionsmetoderna brukar kallas endoskopisk mukosaresektion (EMR) och endoskopisk submukosaresektion (ESD) vilket är något missvisande då båda metoderna avlägsnar både mukosan och submukosan. Det finns olika tekniker vid både EMR och ESD. Den principiella skillnaden är dock att vid EMR sugs en del av slemhinnan upp och slyngas bort och vid ESD så dissekeras istället slemhinneförändringen bort. EMR har den fördelen att resektionen är snabb och relativt säker. Nackdelen är att bara små förändringar kan avlägsnas åt gången. Det betyder att större förändringar måste avlägsnas i flera omgångar, så kallad piece-meal resektion vilket inte bara är tumörbiologiskt ogynnsamt, utan det medför också av naturliga skäl att radikaliteten blir svårbedömd i sidled. Fördelen med ESD är att stora slemhinneförändringar kan avlägsnas i sin helhet. ESD är dock tekniskt svårare och mer tidskrävande än EMR. När lesionen har avlägsnats blir PAD avgörande för den fortsatta handläggningen. Vid HGD och tumörer som endast är begränsade till mukosan (T1a) anses endoskopisk behandling var fullgod då risken för lymfkörtelmetastaser är mycket låg vid T1a (1,3 %) 14. Vid tumörer som också engagerar submukosan (T1b) är risken för lymfkörtelmetastaser dock avsevärt högre (22 %) och därför rekommenderas i allmänhet att dessa patienter opereras med en esofagusresektion. En patient som har haft HGD eller tidig EAC i Barrettslemhinnan har en betydande risk, upp mot 30 procent 15, att få nya lesioner även om den ursprungliga förändringen är radikalt avlägsnad. Kvarvarande BE slemhinna bör således avlägsnas i sin helhet. I en nederländsk studie randomiserades patienter mellan RFA av kvarvarande BE slemhinna och stegvis EMR. Båda metoderna visade sig vara ungefär lika effektiva när det gällde att eradikera BE slemhinnan men EMR gruppen hade fler komplikationer och behövde fler behandlingstillfällen 15. Om HGD påträffas utan synliga lesioner rekommenderas behandling med RFA. Det skall också påpekas att alla patienter med verifierad dyplasi bör anmälas för diskussion på multidisciplinär konferens. Skivepitelcancer hos 30 procent I vissa delar av världen där skivepitelcancer är mycket vanligt, exempelvis Avstånd från tandraden Högsta utbredningen av metaplasi vid 34,0 cm från tandraden. Maximal utbredning: M = 5,0 cm Gräns för cirkumferentiell utbredning av metaplasi vid 37,0 cm från tandraden. Cirkumferentiell utbredning: C = 2,0 cm Figur 1. Pragklassifikationen. Armstrong, Aliment Pharamcol Ther 2004;20 (Suppl 5):40-47. Gastroesofagela överången vid 39,0 cm från tandraden. GEJ = 0,0 cm Barretts esofagus C2M5 256 SVENSK KIRURGI VOLYM 72 NR 5 2014
A Type 0 I-Protruded B ep lmp mm I p-pedunculated I s-sessile sm II-Superficial II a-slightly elevated II b-completely flat II c-slightly depressed mp III-Excavated III-Excavated Mucosa Submucosa Figur 2. A. Paris klassifikation B. Djupet av tumör växt ep: Epithelium; lmp: Lamina propria; mm: Muscularis mucosa; sm: Submucosa; mp:muscularis propria. Efter Chai N et al. World J Gastroenterol 2012 March 28; 18(12): 1295 1307. i vissa kinesiska provinser och i Iran, finns det screening program för att upptäcka tidig cancer. Även i västvärlden går det dock att identifiera riskgrupper för att utveckla skivepitelcancer. Patienter som har en skivepitelcancer i munhålan och svalget utvecklar i 1 17 procent av fallen även skivepitelcancer i esofagus 16. I en fransk multicenterstudie inkluderades 1 095 patienter i fyra grupper. Patienter som tidigare haft skivepitelcancer i munhåla, svalg eller luftvägarna sorterades in i grupp ett. De befanns ha störst förekomst av skivepitelcancer (5,3 %) och höggradig dysplasi (4,5 %). I grupp två inkluderades patienter med kronisk pankreatit. Där påträffades inga fall av vare sig cancer eller dysplasi. I grupp tre med patienter diagnostiserade med kronisk alkohol cirros befanns 3,2 procent ha skivepitelcancer. Inga höggradiga dysplasier men likväl några låggradiga dysplasier påträffades. Den fjärde gruppen innehöll patienter som vårdades för tobaks och/eller alkoholmissbruk. I den fjärde gruppen hade 1,7 procent cancer och 0,5 procent höggradig dysplasi 17. Andra riskgrupper för att utveckla skivepitel cancer i esofagus är patienter med achalasi, tidigare strålbehandling för bröstcancer och tidigare lutskador 18. I Sverige står skivepitelcancer för 30 procent av cancerfallen i esofagus. Vi har dock inte samma vana att upptäcka tidiga skivepitelförändringar som Barrettförändringar. För att underlätta bedömningen av tidiga skivepitelförändringar kan endoskopisten färga slemhinnan med Lugols lösning (1 3 procentig jodlösning). Normal skivepitelslemhinna innehåller intracellulärt glykogen som på ett reversibelt sätt binder till jod. Slemhinnan blir därmed brunfärgad. Neoplastisk skivepitelslemhinna innehåller dock i de flesta fall förhållandevis lite glykogen och syns därför som ljusare partier 19. Det bör dock poängteras att det även finns skivepitelneoplasier som inte syns tydligare med Lugols lösning. Att utöver kromoendoskopi använda högupplösande endoskopi med zoomfunktion underlättar avsevärt identifieringen av tidiga lesioner. En van endoskopist kan genom att studera kapillärmönstret i slemhinnan göra en bedömning om lesionen är malign eller inte och om den penetrerar ner till submukosan. Dilaterade, slingriga kapillärer som varierar i form och kaliber, så kallade intrapapillary capillary loops, talar för neoplasi 20. Kärlförändringarna beror på att kapillärerna förstörs i samband med att tumören växer ner i djupare lager av esofagus 21. Förbättringspotential i Sverige Esofaguscancer har fortfarande en dålig prognos. Standardbehandlingen är kirurgi men kirurgin i sig medför en betydande risk för morbiditet och en inte obetydlig risk för mortalitet. Tidigt upptäckt cancer har dock en Lugol färgning av esofagus visar brunfärgat normalt skivepitel och ljusfärgat dys-plastiskt skivepitel. SVENSK KIRURGI VOLYM 72 NR 5 2014 257
Gastroskopi (klinisk indikation, ingen screening) Endoskopisk misstanke om Barretts (ESEM) (beskrivs enligt Prag CxMx, biopsiverifieras med SIM) Mapping (Seattleprotokollet) kvarvarande lesion? radikalt? radikalt? Figur 3. Svensk Gastroenterologisk Förenings rekommendationer från 2012 för handläggning av Barretts esofagus. avsevärt bättre prognos. De förändringar som är tillgängliga för endoskopisk terapi ger sällan patienterna några större men i efterförloppet. Det vore alltså önskvärt om vi kunde upptäcka fler cancerfall i ett tidigare skede. När det gäller upptäckt av tidiga fall av adenocarcinom finns det en relativt god kunskap i Sverige i och med uppföljningsprogrammen för Barrett s esofagus. Ändå upptäcks bara ca åtta procent av cancerfallen i ett tidigt skede, det vill säga HGD eller T1. I Japan finns det beskrivet att 25 procent av cancerfallen har upptäckts i ett tidigt skede 22. Det finns säkert en förbättringspotential när det gäller upptäckt av tidiga adenocarcinom. Eftersom de flesta fall av nyupptäckta adenocarcinom inte har haft en känd Barretts esofagus innan diagnosen är det dock en betydande utmaning att kunna identifiera dessa fall tidigare. Beträffande tidig skivepitelcancer bör vi dock kunna hitta betydligt fler fall tidigare. Genom att vara uppmärksam på riskgrupper och att i samband med endoskopi vara noggrann vid undersökningen i esofagus så minskas risken för att missa misstänkta lesioner. Sammanfattning Patienter med Barretts esofagus bör genomgå en förstagångsmapping där slemhinnan undersöks noggrant. Biopsier bör tas enligt det så kallade Seattle-protokollet. Det vill säga kvadrantvis varannan cm över körtelepitelet. All dysplasi bör verifieras av en expertpatolog. Vid verifierad låggradig dysplasi bör radiofrekvensablation övervägas. Verifierad höggradig dysplasi eller tidig cancer bör remitteras till specialistenhet för endoskopisk resektion och/eller radiofrekvensablation. Det är en hög risk för recidiv om en patient med höggradig dysplasi eller tidig cancer har kvar metaplasi efter en endoskopisk resektion. Kvarvarande Barrettslemhinna bör därför abladeras. I Sverige har vi sämre vana att upptäcka tidig skivepitelcancer i esofagus. Riskgrupper, såsom patienter med tidigare skivepitelcancer i ÖNH-området, bör undersökas extra noggrant. Referenser 1. Sarwar S, Luketich J, Landreaneau R, et al. Esophageal cancer: An update. International Journal of Surgery 2010;8:417-422. 2. Bennett C, Green S, Decaestecker, et al. Surgery versus radical endotherapies for early cancer and high-grade dysplasia in Barrett s oesophagus. Cochrane Database of Systematic Reviews [1361-6137] Bennett år:2012 vol.:11 sid:cd007334 3. Hvid-Jensen F, Pedersen L, Drewes AM, et al. Incidence of adenocarcinoma among patients with Barrett s esophagus. N Engl J Med 2011;365:1357-83. 4. Bhat S, Coleman HG, Yousef F, et al. Risk of malignant progression in Barrett s esophagus patients: results from a large population based study. J Natl Cancer Inst 2011;103:1049-57. 5. Sharma P, Dent J, Armstrong D et al. The development and validation of an endoscopic grading system for Barrett s esophagus:the Prague C & M criteria. Gastroenterology 2006;131:1392-9. 6. Gupta N, Gaddam S, Sachin BW et al. Longer inspection time is associated with increased detection of high-grade dysplasia and esophageal adenocarcinoma in 258 SVENSK KIRURGI VOLYM 72 NR 5 2014
Barrett s esophagus. Gastrointest Endosc 2012;76:531-8. 7. Levine DS, Haggitt RC, Blount PL et al. An endoscopic biopsy protocol can differentiate high-grade dysplasia from early adenocarcinoma in Barrett s esophagus. Gastroenterology 1993;105:40-50. 8. Mannath J, Subramanian V, Hawkey CJ at al. Narrow band imaging for characterization of high grade dysplasia and specialized intestinal metaplasia in Barrett s esophagus: a meta-analysis. Endoscopy 2010;42:351-359. 9. Pohl J, Pech O, May A et al. Incidence of Macroscopically Occult Neoplasia in Barrett s Esophagus: Are Random Biposies Dispensable In The Era of Advanced Endoscopic Imaging? Am J Gastroenterol 2010;105:2350-2356. 10. Elbe P. Barretts esofagus Utredning och handläggning. Gastrokuriren 2012;4:17-19. 11. Vieth M. Low-grade dysplasia in Barretts esophagus an innocent bystander? Contra. Endoscopy 2007;39:647-9. 12. Curvers W, Kate F, Krishnadath K et al. Low-Grade Dysplasia in Barrett s esophagus: Overdiagnosed and Underestimated. Am J Gastroenterol 2010;105:1523.1530. 13. Phoa N, Frederike GI, van Vilsteren et al. Radiofrequency Ablation vs Endoscopic Surveillance for Patients nwith Barrett Esophagus and Low-Grade Dysplasia A Randomized Clinical Trial. JAMA 20014;311(12):1209-1217. 14. Leers J, DeMeester S, Oezcelik A et al. The Prevalence of Lymph Node Metastasis in Patients With T1 Esophagela Adenocarcinoma A Retrospective Review of Esophagectomy Specimens. Ann Surg 2011;253:271-278. 15. van Vilsteren F, Pouw R, Seewald S, et al. Stepwise radical endoscopic resection versus radiofrequency ablation for Barrett s esophagus with high-grade dysplasia or early cancer: a multicenter randomised trial. Gut 2011; 60:65-773 16. Fukuhara T, Hiyama T, Tanaka S, el tal. Characteristics of esophageal Squamous cell carcinomas and Lugolvoiding lesions in patients with head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Gastroenterol;44:e27-e33. 17. Dubuc J, Legoux JL, Winnock M, et al. Endoscopic screening for esophageal squamous-cell carcinoma in high-risk patientens: a prospective study conducted in 62 french endoscopy centers. Endoscopy 2006;38:690-695. 18. Barros Lopes A, Borges Fagundes R. Esophageal squamnous cell carcinoma precursor lesions and early diagnosis. Wolrd J Gastrointest Endosc 2012;16:9-16. 19. Dawsey SM, Fleisher DE, Wang GQ, et al. Mucosal Iodine staining improves endoscopic visualization of squamous dysplasia and squamous cell carcinoma of the esophagus in Linxian, china. Cancer 1998;38:220-31. 20. Ishihara R, Inoue T, Uedo N, et al. Sigificancee of each narrow-band imaging finding in diagnosing squamous mucosal high-grade neoplasia of the esophagus. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010;25:1410-15. 21. Arima M, Tada M, Arima H. Evaluation of microvascular patterns of superficial esophagela cancers by magnifying endoscopy. Esophagus 2005;2:191-197. 22. The Research Group for populationbased cancer registration in Japan. Cancer incidence 1985-1989: re-stimation based on data from eight population based cancer registries. Jpn J Clin Oncol 1998; 28:54-67. SVENSK KIRURGI VOLYM 72 NR 5 2014 259