Instillationsbehandling för behandling av icke- muskelinvasiv cancer i urinblåsan

Instillationsbehandling för behandling av icke- muskelinvasiv cancer i urinblåsan

Innehåll Instillationsbehandling för behandling av icke- muskelinvasiv cancer i urinblåsan 04 06 08 10 12 14 18 20 22 28 32 34 35 Vad är BC Care? Riskanpassad behandling av NMIBC Slutet instillationssystem Mitomycin medac Behandling och effekt Vanliga frågor BCG-medac Behandling och effekt Vanliga frågor NMIBC-instillationsbehandling vanliga frågor Referenser TNM klassifikation Länkar 02 03

Vad är BC Care? Instillationsbehandling mot cancer i urinblåsan har en lång tradition i vårt företag. Med BCG-medac och Mitomycin medac erbjuder vi kompletta behandlingsalternativ 1 för underhållsbehandling av icke-muskelinvasiva urinblåsetumörer av alla riskklasser. Vi har tagit fram det första slutna instillationssystemet som är standard hos båda våra läkemedel mot cancer i urinblåsan. Vår kompetens och våra tjänster är högt uppskattade av urologer från hela världen. Vi strävar efter att patienter med cancer i urinblåsan ska få bästa möjliga behandling. Vi bryr oss om sköterskornas, urologernas och farmaceuternas säkerhet. BC CARE från medac står för allt detta. Vi bryr oss om sjukvård. 1 enligt riktlinjer för behandling av NMIBC från EAU/AUA/BAUS och ett flertal andra 04 05

Riskanpassad behandling av NMIBC enligt EAU-riktlinjer om icke-muskelinvasiv cancer i urinblåsan 2019 LÅG Risk Primär, solitär, Ta, LG/G1, < 3 cm, ingen CIS Ingen ytterligare instillationsbehandling krävs TURB + Post op mitomycininstillation + returb (om indicerat) medelhög Risk HÖG Risk Alla fall mellan kategorierna låg och hög risk Något av följande: T1-tumörer, HG/G3-tumörer, CIS, multipla, återkommande och stora (> 3 cm) Ta G1/G2-tumörer Mitomycin underhåll eller BCG-medac Induktion + underhåll BCG-medac Induktion + underhåll HÖGSTA Risk T1G3 med CIS, multipel och/eller stor T1G3 och/eller återkommande T1G3, T1G3 med CIS i prostata, urinrör, mikropapillär variant Cystektomi bör övervägas Rekommenderas för refraktära BCG-tumörer 06 07

Slutet instillationssystem för BCG-medac och Mitomycin medac Var på den säkra sidan! 1 2 3 4 5 6 08 Tryck bestämt fast instillationssystemets adapter i upprätt läge på BCG-medac/ mitomycin medac-ampullen. Vrid ampullen 2 3 gånger fram och tillbaka. Öppna mekanismen i adapterns rör genom upprepad böjning i båda riktningarna. Tryck ut vätskan i ampullen. Dra in den rekonstituerade BCG-medacsuspensionen/mitomycin medaclösningen i instillationssystemet. Anslut kateteradaptern till katetern. Öppna förslutningsmekanismen i röret genom upprepade böjningar i båda riktningarna och instillera läkemedlet. 09

Mitomycin medac 10 11

Behandling och effekt Tidig instillation av mitomycin bevisad effektivitet. 1 Mitomycin 40 mg betydligt bättre än 20 mg. 2 Behandlingsschema för mitomycin 502 patienter Tidig instillation av 40 mg mitomycin till alla patienter på dag 0 eller 1 dag. 230 patienter 119 patienter fick en 40 mg dos mitomycin 111 patienter fick en 20 mg dos mitomycin Induktionsbehandling veckor efter TUR 4 5 6 7 8 9 10 11 Åtta veckors instillationer. återfallsfri Behandlingsschema Mitomycinstillationer i urinblåsan under sex veckor. Recidivfri femårsöverlevnad * Tidig instillation av 40mg Mitomycin. Underhållsbehandling månader efter TUR 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 tidiga instillationer vid dag 0 instillationer efter 24 tim 50% Median tid till recidiv recidivfri (%) En instillation varje månad fram till tre år efter TUR. uppföljning (månader) tid (månader) Tidig mitomycininstillation på dag 0 minskar risken för tumörrecidiv med 50 %. 40 mg mitomycin gav en statistiskt signifikant höjd effektivitet. 12 1 Kaasinen et a. 2002 2 Au et al., 2001 13

Finns det en relevant klinisk skillnad mellan behandling med 20 mg och 40 mg Mitomycin, eftersom båda styrkorna har samma koncentration för instillation (1 mg/ml)? Studier visar att den totala dosen mitomycin har en väsentligt högre relevans för lyckad recidivprofylax än dess koncentration (Wientjes et al. 1993). Genom ny urinproduktion blir mitomycinpreparatet på 40 mg mindre utspätt än 20 mg preparatet på grund av dess dubbla totala mängd API. Detta resulterar i följande fördelar med instillation av 40 mg kontra 20 mg mitomycin: 1 40 mg mitomycin visar en djupare vävnadspenetration (Gao et al., 1998). 2 Behandling med 40 mg mitomycin ger en högre svarsfrekvens på 72 % som ses i markörlesionsstudier (Malmström et al., 2002). Vanliga frågor 3 40 mg mitomycin ger en mycket längre tid till recidiv än 20 mg (29 vs. 12 månader, Au et al., 2002). Hur kan jag optimera instillationsbehandling med mitomycin? Den största inverkan på optimal exponering av urinblåsans vägg är faktorerna dosering (40 mg bättre än 20 mg), resterande urin vid tidpunkten för instillation och produktion av ny urin (Wientjes et al., 1993). I genomsnitt har patienterna kvarvarande urin i urinblåsan motsvarande 30 ml och producerar 180 ml på 2 timmar (Dalton et al., 1991). Tappning av resterande urin innan instillation och rekommendation av minimalt vätskeintag före instillation är enkla och effektiva metoder för optimerad behandling. Medan påverkan av urinens ph-värde endast verkar spela en mindre roll för urotelial exponering för mitomycin (Wientjes et al., 1993). Maeda et al. (2011) kunde i en klinisk prövning visa att ph > 5,5 i urinen under mitomycinbehandling är associerat med en lägre risk för recidiv. Serretta (2011) kommenterar att optimalt ph för mitomycininstillation aldrig har fastställts. I sura miljöer bryts mitomycin ned icke-enzymatiskt medan högre ph-värden blockerar dess aktivering. Ökat urin-ph för instillation kan uppnås genom preliminär NaHCO3-administrering (Au et al., 2001). 14 15

När kan jag börja med postoperativ engånsinstillation med mitomycin? Det är kirurgens ansvar att besluta om när omedelbar instillation kan påbörjas. Denna metod är i allmänhet kontraindicerad i händelse av perforerad urinblåsa eller makroskopisk blödning, vilket känns igen på urinens färg i kateterröret. Om det finns risk för att lesionen spricker under spänning på grund av otillräcklig koagulation efter TURB rekommenderas inte heller instillationsbehandling. I händelse av blödning bör blåsan sköljas kontinuerligt, eller så bör diures stimuleras genom medicinering och ökad vätsketillförsel. Om urinen är klar efter 6 timmar kan omedelbar instillation genomföras. Den senaste tidpunkten för omedelbar mitomycininstillation anses generellt vara inom 24 timmar efter TURB. Vilka är fördelarna med hypertermiassisterad mitomycinadministrering? Effekten av värme stimulerar immunsystemet och graden av apoptos i tumörcellerna. Dessutom ökar den djupare vävnadspenetrationen av mitomycin, läkemedlets tumörmotverkande aktivitet. Metaanalysen som utfördes av Lammers et al. (2011) fann en kraftigt minskad recidivfrekvens jämfört med enbart mitomycin, samt indikationer på en bättre blåsbevarande funktion. Kan jag förebygga förkalkningar och sammandragen urinblåsa hos patienter som behandlas med mitomycin? Den exakta patomekanismen för förkalkning av urinblåsans vägg är inte helt klarlagd. På grund av kronologiska överväganden har det spekulerats i att relaterad plack bildas under en känslig sårläkningsfas: framväxande fibrinlagerbildningar fångar kristaller, detritus och bakterier (see et al., 1992). Kristalliserade mitomycinmolekyler kan spela en roll här. Fibrinproduktionen är fortfarande i ett tidigt stadium kort efter TURB, och därmed är kalkbildning inte troligt. Därför är det viktigt att börja med omedelbar postoperativ instillation så tidigt som möjligt (se även fråga 1). Ytterligare riskanpassad instillationsbehandling bör påbörjas två veckor (BCG) eller fyra veckor (mitomycin) efter TURB. Varför orsakar ibland instillation av mitomycin irritation på handflatan och genitalier trots att det inte finns några förmodade biverkningar av läkemedlet? Mindre systemisk absorption via urinblåsans vägg kan leda till allergiska hudreaktioner hos vissa patienter (De Groot & Conemans, 1991). Huidirritationer på händerna och i det genitala området orsakas ofta av lokala toxiska reaktioner på grund av kontaminering efter borttagning av katetern och underlåtenhet att tvätta händer och genitalier (Peitsch et al., 2007). En patient utvecklar cystit under behandling med 40 mg mitomycininstillationer. Kan en dosreduktion till 20 mg mitomycin vara fördelaktigt? En ändring till 20 mg mitomycin kan minska risken för cystit. Samtidigt riskerar patienten att få sämre effekt av behandlingen (Au et al., 2001). En del patienter utvecklar allergier mot mitomycin, även med histaminprofylax. Vad kan jag göra om BCG inte är indicerat? I händelse av mitomycinallergier kan epirubicin vara ett lämpligt alternativ. Allergiska korsreaktioner mellan mitomyin och epirubicin är inte kända (Gustafson et al., 1991, Schwaibold et al., 1997). Kan en patient utveckla mentala hälsoproblem på grund av mitomycinbehandling? Mentala hälsoproblem på grund av instillationsbehandling har inte beskrivits i litteraturen. Icke desto mindre bör en indirekt psykologisk påfrestning inte avfärdas, eftersom patienten konfronteras med sin sjukdom genom behandlingen. 16 17

BCG-medac 18 19

Behandling och effekt Behandlingsschema för BCG-medac BCG-immunterapi fördelaktigt vid underhållsbehandling. 1 Induktionsbehandling 2 3 4 5 6 7 veckor efter TUR 660 patienter 2 armar: BCG-underhållsbehandling eller ej. Induktionsbehandling: Induktionsbehandling: Varje vecka under sex veckor Underhållsbehandling: Tre veckors instillation (en per vecka) med BCG månad 3, 6, 12, 18, 24, 30 och 36 Sex veckors instillationer. Recidivfri medianöverlevnad * Tidig instillation av 40mg Mitomycin. Underhållsbehandling månader efter påbörjad induktion utan underhållsbehandling 35.7 3 6 12 18 24 30 36 med underhållsbehandling 76.8 Tre veckors instillationer i månad 3, 6, 12, 18, 24, 30 och 36 0 20 40 60 80 100 tid (månader) Lamm et al. 2000 BCG-medac övertygande på grund av sin långtidseffekt. 20 1 Lamm et al., 2000 21

Varför behöver jag göra tre veckovisa instillationer med BCG som underhållsbehandling? Borde inte en vara tillräckligt för att stimulera ett immunsvar? Medan Lamm et al. (2000) i originalprotokollet utvecklade antalet veckovisa instillationer för BCG-underhållsbehandling endast genom praktisk erfarenhet är intervallet mellan dessa boosters begränsat, eftersom minnesceller måste återaktiveras senast efter sex månader. Det finns dock grundläggande vetenskapliga bevis för genomförbarheten av Lamm-protokollet: IL-2-urinnivåer indikerar att aktivt immunsvar når toppen under vecka 5 och 6 vid induktionsbehandling. Vid underhållsbehandling observeras IL-2-toppnivåer vecka 3 och minskar därefter (De Reijke et al., 1999). Vanliga frågor Om jag byter till BCG efter en initial behandling med mitomycin, måste jag börja med induktionsfasen av BCG eller kan jag gå direkt till underhållsfasen? En induktionsfas med BCG krävs för initiering av immunsvaret (Morales et al., 1976). Finns det en skillnad i klinisk effekt mellan de olika BCG-stammarna? Har effektiviteten av BCG minskat med åren? EAU-uttalandet från 2012 om BCG-brist framhäver den kliniska utbytbarheten av olika BCG-stammar. Men på grund av deras annorlunda odlingshistorik genomgick dessa stammar dock genomiska förändringar och har därför differentierat sig genetiskt (Gan et al., 2013). Därför kan klinisk effekt och biverkningarnas omfattning avvika något. Även om korsjämförande kliniska data saknas kan in vitro-studier visa att RIVM-stammen (BCG-medac) har en högre tumörtoxicitet än Tice-, Connaught- och Pasteur-stammar (Rajala et al., 1992). En klinisk studie med 427 patienter visar att RIVM-stammen är mer potent gällande recidivprofylax än Tice (Vegt et al., 1995). Lamm et al. (1989) rapporterar att RIVM har den lägsta toxicitetsprofilen av alla testade stammar. Det finns ingen evidens för minskande klinisk effektivitet för de olika BCG-stammarna. 22 23

Varför rekommenderas inte längre tuberkulinhudprov för BCG? Det här testet utfördes av två skäl. För det första för att utesluta aktiv tuberkulos som skulle vara kontraindicerat för BCG-behandling. Eftersom hudprovet inte kan skilja mellan aktiv och inaktiv tuberkulos är det inte lämpligt att använda för ett behandlingsbeslut. För det andra användes den av en del urologer för prognostiska överväganden: om en patient reagerar positivt på tuberkulinprovet bör vederbörande också reagera positivt på BCG-behandling. Den här slutsatsen har dock aldrig bevisats enligt Werner et al. (1999). Böhle et al. (1999) anmärker att potentiell cellulär immunbrist bör uteslutas genom noggrann anamnes. Hur odlas och produceras BCG? Varför kan inte produktionen ökas enligt efterfrågan? BCG är en levande bakterie som odlas i biofermentorer. Det sammansatta kulturmediet inokuleras med bakteriegrundstammen för replikering. Efter en viss tillväxtperiod centrifugeras och skördas cellerna. BCG är en tämligen långsamt växande bakterie med en celldelningshastighet på ungefär 24 h. Det är därför inte möjligt att accelerera den här cykeln. Lyofiliseringen som följer är långdragen, men det är avgörande av följa protokollets längd exakt för bakteriernas överlevnad. Båda procedurerna definierar begränsande faktorer för produktionskapaciteten. Eftersom båda anläggningarna redan arbetar kontinuerligt kan produktionskapaciteten endast ökas genom öppning av nya produktionslinjer. Det tar dock flera år för medac GmbH att bygga, etablera och certifiera nya produktionslinjer. En plötslig ökning av efterfrågan på BCG på marknaden kan därför endast tillfredsställas med mycket stor tidsfördröjning. Varför kan patienter utveckla BCGitis/miliär tuberkulos efter instillationsbehandling med BCG trots att bakterien inte är virulent? BCG (Bacillus Calmette Guérin) är ett derivat av mycobacterium bovis, organismen som orsakar tuberkulös mastit hos nötkreatur. Det skapades först av Albert Calmette och Pierre Guérin under det förra seklets andra årtionde genom odling av mycobacterium bovis och rening mer än 200 gånger under 13 år. Den resulterande stammen förklarades icke-virulent och användes för vaccinering med levande vaccin. Utifrån dagens kunskap skulle vi kalla den tämligen försvagad eller med minskad virulens, och administreringen anses säker med risk för biverkningar efter vaccination eller instillation. Utöver det har infektioner från människa till människa aldrig rapporterats. Instillation av BCG i urinblåsan orsakar en terapeutiskt fördelaktig inflammatorisk reaktion i cellerna. Allvarlig BCGitis uppstår hos färre än 1 % av behandlade patienter. Det kan vara resultatet av traumatisk kateterisering eller tidigare bakteriell cystit. Vid urogenital infektion bör BCG-behandlingen avbrytas tills antibiotikabehandling har slutförts. Eventuell uppkomst av miliär tuberkulos och artroskomplikationer beror sannolikt på allergiska komponenter. En patient med cancer i urinblåsan behandlas samtidigt mot reumatisk artrit, till exempel med metotrexat. Kan jag påbörja BCG-behandling? Nej. Immunosuppressionsbehandling är kontraindicerat vid BCG-behandling. Vi måste anta att patientens immunsystem är nedsatt, vilket minskar den kliniska effekten av BCG och ökar risken för systemisk BCGitis. Instillationsbehandling med mitomycin vore ett lämpligt alternativ (Gardmark et al., 2007). Är BCG-behandling möjligt hos patienter med hjärtklaffsimplantat, proteser eller ledplastik? Intravesikal BCG-behandling är inte kontraindicerat för sådana patienter. BCG medför dock risk för systemisk infektion. Rapporter är sällsynta och baseras på enstaka fall, så det finns inga data för jämförelse med normala patienter. 24 25

Hur är det med BCG-behandling och samtidig behandling med antikoagulantia (till exempel warfarin)? Det här är inte en kontraindikation. Experiment med möss implicerar att BCG-vidhäftning vid urotelskiktet medieras av fibronektin (Ratliff et al. 1987 och 1988; Kavoussi et al. 1990). Läkemedel som förhindrar bildning av fibrinkoagel kan förhindra vidhäftning av BCG och försämra anti-tumöraktivitet i musmodeller (Hudson et al. 1991). Uppföljningsstudier med patienter där interaktionen mellan BCG och antikoagulantia observerats visar motstridiga resultat: Medan Hudson et al. (1990) och P ng et al. (1993) rapporterade lägre svarsfrekvens för patienter under behandling med antikoagulantia. Witjes et al. (1993) kunde inte hitta några antikoagulantiaeffekter på resultatet av BCG-behandling. Gee et al. (2008) kunde även visa en ökad recidivfri överlevnad efter fem års behandling med aspirin och BCG. En nyare studie med warfarin, acetylsalicylsyra och klopidogrel visar en mer differentierad bild av de olika antikoagulantia, där endast acetylsalicylsyra hade en positiv klinisk effekt och warfarin och klopidogrel visade en försämring i fråga om recidiv och förlopp (Boorjian et al. 2009). Lipsky et al. (2013) rapporterar att Aspirin, klopidogrel och warfarin inte har någon inverkan på recidiv eller progression eller på cystektomifri, generell och sjukdomsspecifik överlevnad. Aspirin associerades med en bättre svarsfrekvens och en icke-betydande tendens till längre tid till recidiv. Sammanfattningsvis kan en samtidig behandling med antikoagulantia ha en positiv eller negativ effekt på BCG-behandling. Tyvärr är tillgängliga data inte stringenta. Patienter med cancer i urinblåsan behöver ändå en adekvat behandling, BCG eller mitomycin, beroende på riskklassificering. Eftersom patienter har en högre blödningsrisk under antikoagulantiabehandlng är det särskilt viktigt med icke-traumatisk kateterisering. Vilken standardbehandling är indicerad för behandling av systemisk BCG-sepsis? Standardterapi är en kombinationsbehandling med isoniazid (300 mg/dag), rifampicin (600 mg/dag) och ethambutol (1200 mg/ dag) i sex månader. De första resultaten av förbättringen uppträder vanligtvis efter 3 dagar. För snabbare förbättring av symtom bör fluorkinolon administreras på ett tidigt stadium (ciprofloxacin 750 x 2 mg eller levofloxacin 400 x 2 mg). Respiratorisk insufficiens som orsakas av miliär tuberkulos kan behandlas med kortikosteroider, till exempel prednisolon 40 mg/dag intravenöst med dosreduktion till 25 mg efter tre veckor och därefter sänkt dosering (Habscheid et al. 1999). BCG är resistent mot pyrazinamid, ett standardantibiotikum för behandling av tuberkulos. Pyrazinamid bör inte användas för behandling av BCGitis (Durek et al., 2000). Vilka är tecknen på systemisk BCGitis? Typiska kliniska parametrar är feber (> 39,5 C längre än 12 h eller > 38,5 C längre än 48 h eller undulant), onormal trötthet, förhöjda levervärden, förhöjd CRP, ibland i kombination med hemorragisk kateterisering. Om icke-bcg-inducerad tuberkulos misstänks inkluderar diagnostiska differentialmetoder lungröntgen för att testa för miliärt granulom och Interferon-Gamma Release Assey-test som inte svarar på BCG-inducerad sepsis. Kan BCG-behandling öka PSA-värden? Ja. PSA-koncentrationen kan öka till > 4 ng/ml under BCG-behandling. Detta orsakas av en lokal inflammatorisk prostatareaktion och bör återgå till regelbundna nivåer ungefär 12 månader efter behandling. Biopsi är inte nödvändigt. Tuberkulostatikabehandling är inte heller nödvändigt så länge prostatiten är asymtomatisk. 26 27

Kan mitomycin användas som substitut för BCG? I sina senaste riktlinjer betraktar EAU både BCG och mitomycin som standarder för behandling av NMIBC med medelhög risk. Medan BCG är främsta behandlingsval för högrisktumörer, det finns data som visar att mitomycin kan användas om BCG inte är tillgängligt eller lämpligt för patienten. Den svenska studien av Gårdmark et al. (2007) visar inga betydande skillnader mellan 40 mg mitomycin och BCG gällande tumörförlopp och generell överlevnad för uppföljning på lång sikt. NMIBC Instillationsbehandlingar Vanliga frågor 261 patienter med NMIBC med medelhög eller hög risk randomiserades och behandlades med 40 mg mitomycin eller BCG. Båda armarna fick sex veckors instillation, följt av underhållsbehandling med en instillation per månad under ett år och en instillation var tredje månad under det andra året. Medianuppföljningstiden var över 10 år. Tumörprogressionen kunde observeras hos 27 % av patienterna i mitomycingruppen och 19 % i BCG-gruppen (icke-signifikant skillnad; p = 0,26). Under den totala observationstiden avled 140 patienter. 72 i mitomycingruppen och 68 i BCG-gruppen (icke-signifikant skillnad; p = 0,98). De flesta patienter (68 %) avled av ej cancerrelaterade orsaker. Hur kan jag ändra patientens behandlingsschema från BCG till mitomycin eller vice versa? Byte från BCG till mitomycin och tillbaka kan utföras en vecka efter den senaste instillationen utan att biverkningarna ökar. Det här visades i en studie som undersökte BCG- och EMDA-assisterad mitomycininstillation i ett alternerande veckointervall utan observation av fler biverkningar jämfört med endast BCG-administrering (Di Stasi et al., 2006). 28 29

En patient med cancer i urinblåsan har en samtidig tumör i njurbäckenet. Hur instillerar jag och hur kan jag nå området mellan urinblåsan och njuren? Behandling av uroteltumörer i njurbäckenet med BCG eller mitomycin är generellt möjligt genom induktion av konstgjord reflux med hjälp av en dubbel pigtail-kateter (Irie et al.; 2002). Andra studier (Thalman et al., 2002) går ett steg längre och instillerar direkt via nefrotomi. I så fall är det nödvändigt med en fullständig epitelisering för att förebygga systemisk infektion med BCG. Vilka behandlingsalternativ finns för tumörer i övre eller nedre urinvägarna hos patienter med konstgjord urinblåsa? På grund av bristfälliga data kan vi i det här fallet inte rekommendera instillationsbaserad cancerbehandling. En enskild studie av Varol et al. (2004) undersöker tillämpligheten av BCG-instillationer för patienter med cancer i urinröret med ileum-baserad artificiell urinblåsa (neobladder). Författarna arbetade med en perforerad kateter toppad av en ballong, som syftade till att täta övergången till den artificiella urinblåsan (neobladder) och samtidigt tillåta BCG-suspensionen att bilda en beläggning på urinröret. I den här studien undersöktes inte huruvida kvarvarande BCG-suspension hade kommit in i den konstgjorda urinblåsan. Frånvaro av systemiska biverkningar hos samtliga 10 behandlade patienter kan dock tyda på den här teknikens lämplighet. De otillräckliga uppgifterna innebär att den här metoden bör betraktas som experimentell. Behandlande läkare ansvarar för eventuell användning. Är det säkert att ha samlag mellan behandlingscykler med BCG eller mitomycin? Mitomycin är mutagent och troligen teratogent. Enligt produktresumén bör patienter därför använda en effektiv preventivmetod under och 6 månader efter behandling. Patienter som behandlas med BCG bör använda kondom vid samlag inom 1 vecka efter instillation. Hittills finns det dock inga rapporter om sexuell överföring av BCG. För infektion skulle en öppen lesion vara nödvändig. Varför uppträder (allvarliga) biverkningar ofta först efter flera cykler med BCG eller mitomycin? I händelse av mitomycininducerad överkänslighetsreaktion leder exponering för allergenen första gången inte till en allergisk reaktion, utan stimulerar immunsystemet att rekrytera minnesceller. Upprepad kontakt med mitomycin kan sedan utlösa allergiska reaktioner (Delayed hypersensitivity reaction, De Groot & Conemans, 1991). En liknande mekanism kan spela en roll i BCG-inducerad cystit. Hur gör jag med kontaminering, spill och brott av glas vid hantering av BCG eller mitomycin? Personlig skyddsutrustning bör användas i händelse av mitomycinspill. Det inkluderar en vätsketät labbrock, skyddsglasögon med skydd på sidorna (DIN EN 166), handskar (DIN EN 347), andningsmask P2 och överskor. Ett andra lager skyddshandskar rekommenderas i händelse av att glas går sönder. Om lösningen spills ut ska den förorenade ytan täckas helt med en tillräcklig mängd cellulosavävnad så att all vätskemassa absorberas. Utspillt pulver bör täckas fullständigt med flera lager cellulosavävnader, som sedan bör fuktas försiktigt ovanifrån. Undvik under alla omständigheter att partiklar virvlar runt (till exempel av luftturbulenser) för att minimera risken för inandning av mitomycin. Kommersiellt tillgängliga spillsatser kan vara till hjälp i det här fallet. Vid hudkontakt är det tillräckligt med noggrann sköljning med vatten och tvål i minst 10 minuter. Den personliga skyddsutrustningen som beskrivs ovan bör också bäras vid rengöring av BCG-spill. Efter borttagning av vätska med absorberande material bör utspilld suspension behandlas med ytdesinfektionsmedel med påvisad anti-mykobakteriell aktivitet. Använd ett lämpligt huddesinfektionsmedel vid hudkontakt. 30 31

Referenser Au et al., J Control Release 2002; 78(1-3):81-95 Gårdmark et al., BJU Int 2007; 99(4):817-20 Lipsky et al., Urology 2013; 81(6):1273-8 Serretta, J Urol 2011 ; 186(4):1557 Au et al., J Nat Cancer Inst 2001; 93:597-604 Gee et al., BJU Int 2009 Mar; 103(6):736-9 Maeda et al., J Urol 2011; 185(3):802-6 Thalmann et al., J Urol 2002; 168(4 Pt 1):1381-5 Böhle et al., Curr Opin Urol 1999; 9(5):407-11 Gustafson et al., Scand J Urol Nephrol Suppl 1991; 138:187-91 Malmström, BJU Int 2002; 89(7):681-6 Varol et al., J Urol 2004; 172(3):937-42 Boorjian et al., J Urol 2009; 182(4):1306-12 Habscheid et al., Dtsch Med Wochenschr 1999; 124(34-35):993-7 Morales et al., J Urol 1976; 116(2):180-3 Vegt et al., J Urol 1995; 153(3 Pt 2):929-33 dalton et al., Cancer Res 1991; 51(19):5144-52 Hudson et al., J Urol 1990; 144(6):1362-4 P ng et al., Aust N Z J Surg 1993; 63(2):127-30 Werner et al., Urologe A 1999; 38(1):51-4 de Groot & Conemans, Contact Dermatitis 1991; 24(3):201-9 Irie et al., Urology 2002; 59(1):53-7 Peitsch, Hautarzt 2007; 58(3):246-9 Wientjes et al., Cancer Res 1993; 53(14):3314-20 de Reijke et al., J Urol 1999; 161(1):67-71 kaasinen et al. Euro Urol 2002; 42:167-74 Rajala et al., Urol Res 1992;20(3):215-7 Witjes et al., Eur Urol 1993; 23(3):366-70 di Stasi et al., Lancet Oncol 2006; 7(1):43-51 kavoussi et al., J Clin Invest 1990; 85(1):62-7 Ratliff et al., Cancer Res 1987; 47(7):1762-6 durek et al., Eur Urol 2000; 37 Suppl 1:21-5 Lamm et al., Prog Clin Biol Res 1989; 310:335-55 Ratliff et al., J Urol 1988; 139(2):410-4 Gan et al., Nat Rev Urol 2013; 10(10):580-8 Lamm et al., J Urol 2000; 163:1124-29 Schwaibold et al., Eur Urol 1997; 31(2):153-9 Gao et al., Clin Canc Res 1998; 4(1):139-43 Lammers et al., Eur Urol 2011; 60(1):81-93 See et al., J Urol 1992; 147(5):1416-23 32 33

2017 TNM classification of urinary bladder cancer T - Primary tumour TX T0 Ta Tis T1 T2 T3 T4 N - Regional lymph nodes NX N0 N1 N2 N3 Primary tumour cannot be assessed No evidence of primary tumour Non-invasive papillary carcinoma Carcinoma in situ: flat tumour Tumour invades subepithelial connective tissue Tumour invades muscle T2a Tumour invades superficial muscle (inner half) T2b Tumour invades deep muscle (outer half) Tumour invades perivesical tissue: T3a Microscopically T3b Macroscopically (extravesical mass) Tumour invades any of the following: prostate stroma, seminal vesicles, uterus, vagina, pelvic wall, abdominal wall T4a Tumour invades prostate stroma, seminal vesicles, uterus or vagina T4b Tumour invades pelvic wall or abdominal wall Regional lymph nodes cannot be assessed No regional lymph node metastasis Metastasis in a single lymph node in the true pelvis (hypogastric, obturator, external iliac, or presacral) Metastasis in multiple lymph nodes in the true pelvis (hypogastric, obturator, external iliac, or presacral) Metastasis in common iliac lymph node(s) M - Distant metastasis M0 No distant metastasis M1a Non-regional lymph nodes M1b Other distant metastases Stratification of tumours according to grade in the WHO 1973 and 2004 classifications PUNLMP Low grade High grade Grade 1 Grade 2 Grade 3 Histologic Spectrum of transitional cell carcinoma (UC) 2004 WHO 1973 WHO Ref: EAU Guidelines 2019 Hemsidor Cancerfonden www.cancerfonden.se Sjukvårdsupplysningen www.1177.se Medicinsk länksamling, information www.sjukinfo.net Fass, läkemedelsinformation www.fass.se Nationellt vårdprogram för urotelial cancer finner du under Urologi/Informationsmaterial på www.medac.se 34 35

Behandlingsrekommendationer vid NMIBC (Non Muscle Invasive Bladder Cancer) Behandlingsrekommendationer för cancer i urinblåsa och urinvägar finns att läsa och beställa på vår hemsida www.medac.se Behandlingsrekommendationerna utgår från Nationellt Vårdprogram och EAU-guidelines. Ytterligare information kan erhållas från medac på följande adress: Medac Malmöhusvägen 1 211 18 Malmö Sverige Tel: 0340 64 54 70 E-post: info@medac.se Hemsida: www.medac.se SE 479/052019