Farmakologi BIVERKNINGAR OCH INTERAKTIONER Biverkning Definition Är en skadlig och oavsedd reaktion på det läkemedel som används i terapeutiska doser Sjuksköterskans viktiga roll informera patient om kända biverkningar upptäcka biverkan hos patient med nyinsatt läkemedel rapportera om biverkan. Även läkare, tandläkare och farmaceuter ska anmäla biverkningar till läkemedelsverket Biverkningar till följd av läkemedelsbruk Är ett folkhälsoproblem. Ett samhällsproblem! 5 och 10 % av alla sjukhusinläggningar beror på läkemedel. (= ca 40000 inläggningar per år) Läkemedelsbiverkningar som dödsorsak har i vissa studier visat sig hamna i samma härad som hjärtkärlsjukdom och cancer! Men de allra flesta biverkningar är trots allt relativt ofarliga men kan vara nog så besvärliga för den som drabbats. 1
Allvarliga biverkningar Allvarliga eller dödliga biverkningar föranleder tillbakadragande eller inskränkningar i användningsområden. Till allvarliga bieffekter hör hjärtarytmier, tromboser, levernjurskador, anafylaktiska reaktioner. Vid allvarliga letala tillstånd kan det ibland vara försvarbart att använda potentiellt farliga läkemedel. Ställning får tas i varje enskilt fall. Typer av biverkningar Två huvudtyper Typ A (augmented eller förstärkt effekt) och Typ B (bizarre, oväntad effekt) Typ A biverkningar är vanligast, de är även förutsägbara (utifrån verkan) och utgör runt 80 % av alla biverkningar. De är dosberoende och kan ses hos i princip vem som helst, bara dosen är tillräckligt hög. Typer av biverkan Exempel på Typ A biverkan Hypoglukemi vid insulinbehadling Yrsel till följd av ortostatiskt blodtrycksfall vid hypertonibehandling Blödning vid behandling med antikoagulantia Typ B biverkningar Är inte lika lätta att förutsäga. Typ B biverkningar kan uppkomma även vid en låg dos. Till typ B biverkningar hör bla ALLERGISKA reaktioner 2
Vanligt förekommande biverkningar De organ och organsystem som är speciellt utsatt vad gäller biverkningar är: CNS Mag-tarmkanal Benmärg Hud Njurar och Hjärt-kärlsystemet Biverkningar CNS Biverkningar från läkemedel i centrala nervsystemet kan vara Neurologiska Psykiska Till de vanligaste biverkningarna i CNS hör Yrsel (bt sänkande, lugnande, sederande) Sedation; en vanlig biverkan hos läkemedel som används för att påverka hjärnan på ett eller annat sätt (sömnmedel, anxiolytika, antidepressiva, antipsykotiska, opioider, antiepileptika Biverkningar CNS forts Förvirring/konfusion (anxiolytika, sömnmedel, antidepressiva, antipsykotika) Tremor (darrning) (antipsykotiska lm, litium, beta-2- receptorstimulerare Huvudvärk är en vanlig biverkan med tex nitrater (nitroglycerin) r/t kärldilatation Samtliga dessa biverkningar är förutsägbara (typ A) 3
Biverkningar Mag-tarmkanal Klassiska symtom som illamående, halsbränna, magsmärtor, diarré, obstipation är mycket vanliga biverkningar Illamående: (cytostatika, opioider, antibiotika, antidepressiva lm) Magsmärta, dyspepsi, reflux (NSAID preparat kan i allvarliga fall l/t sår blödning, död) Massor av läkemedel kan ge diarré och obstipation Det man kan tänka på vid denna typ av biverkan är att del av dessa problem kan undvikas om läkemedel tas i samband med måltid, men obs Biverkningar Benmärg Påverkan på de i benmärgen blodkroppsproducerande cellerna kan l/t anemi ( erytrocytopeni), leukopeni, neutropeni, agranulocytos, trombocytopeni (cytostatika r/t hämmar celldelning och speciellt hos celler med hög delningsfrekvens) Biverkningar Benmärg forts Symtom på anemi är orkeslöshet och trötthet, bleka slemhinnor, angina, anemin kan l/t hjärtinfarkt r/t syrebrist Låga nivåer av vita blodkroppar kan föranleda till blåisolering (dessutom om de vita blodkropparna är utslagna blir infektionssymtomen inte så tydliga ) Tombocytopeni- blåmärken, spontanblödning från näsa, tandkött, i värre fall hjärnblödning Dessa allvarliga bieffekter är också typ A biverkningar 4
Biverkningar Benmärg forts Typ B biverkan på benmärg Allergiskt framkallad agranulocytos ex klozapin som används vid schizofreni. Viktigt att patienten är medveten om risken för biverkningen och tar kontakt vid halsont, feber (som ju inte behöver vara så uttalad). Biverkningar Huden Hudbiverkningar är inte helt ovanliga och då av typ B i form av utslag och klåda Urticaria: röda, oregelbundna kvaddlar spridda över huden, dermala ödem kan flytta på sig och ändra form Biverkningar Hud forts Några läkemedel kan ge upphov speciellt svåra hudbiverkningar Steven Johnson syndrom - (ab, sulfa, analgetika, hypnotika, antiepileptika, allopurinol) Inte en allergisk reaktion utan en toxisk effekt. 5
Biverkningar Hud forts Toxisk epidermal nekrolys den allvarligaste formen av hudbiverkan där hela epidermis tjocklek går i nekros och avstöts (sulfa, antiepileptika, allopurinol, COX-2 hämmare) Kräver IVA vård! Biverkningar Levern Påverkan på levern kan ses i form av ökning av leverenzymer i serum (utan kliniska symtom) ASAT (aspartataminotransferas) ALAT (alaninaminotransferas), bilirubin, GT (γ- Glutamyltransferas) Allvarligare biverkningar är om ikterus (gulsot) utvecklas symtom som magsmärtor, illamående, sjukdomskänsla Kan vara både av typ A och B. Två läkemedelsgrupper som kan ge upphov till leverskador är antiepileptika och kolesterolsänkande lm Obs! överdosering av paracetamol 12 h (glutation) Biverkningar Njurar Blodtrycksänkare som ACE-hämmare och angiotensin II receptor antagonister kan sänka trycket i njuren så mycket att de förlorar sin förmåga att filtrera urinen NSAID preparat minska njurgenomblödningen vilket kan l/t njursvikt. Aminoglykosider (används mot allvarliga infektioner som sepsis, endokardit, övre urinvägsinf) har en mer direkt toxisk inverkan på njurvävnaden (reversibel). Viktigt följa serumkoncentrationerna noga. Typ A biverkningar 6
Biverkningar Hjärta/Kärl Typ A biverkningar är vanligast för läkemedel som används för att påverka hjärta och cirkulationen. Yrsel och svimning speciellt vid lägesändring. Ortostatisk hypotension, vanligast hos äldre. Vissa preparat kan ge upphov till rodnad. Pulsfrekvens sänkningen är eftersträvad men bradykardin kan ställa till det Svårt orka med fysisk ansträngning. Ett förlängt Q-T syndrom vilket i allvarliga fall kan ge upphov till arytmier och i värsta fall död. (psykofarmaka, antiarytmika, metadon). Biverkningar Hjärta/Kärl forts Kombinationsp-piller (östrogen) kan ge upphov till venös tromoembolism (DVT och lungemboli) 4/ 10 000 kvinnoår jämfört med 0.5/ 10 000 kvinnoår (icke användare) i anslutning till graviditet 6/ 10 000 graviditetsår De nyaste COX-2 hämmarna har visat sig öka risken för arteriella blodproppar (stroke och hjärtinfarkt) Fall: Stina, 17, har varit ute vid Dalby stenbrott och badat. När hon kommer upp ur vattnet den sista gången märker att hon fått ett sår på foten. Det gör lite ont men efter att ha sköljt av såret när hon kommit hem så gör det fortfarande ont men inte mer än alla andra småsår. Två dygn senare gör det rejält ont och Stina har fått feber som snabbt stiger. Hon tvingas av sin kusin till sjukhuset där personalen tar emot en allmänpåverkad Stina. Prover tas inklusive blododling men för att vara på säkra sidan, då läkaren misstänker sepsis sätts antibiotika (bencylpenicillin och gentamicin) in (plus vätska iv) innan odlingssvar kommit. Vitala parametrar observeras och ger: andningsfrekvens 18/min, puls 90 slag/min, blodtryck 104/74 mmhg, temp 39.8 C. Stina har en syresättning på 96 %. Mentalt är hon intakt. 7
Fallet Stina forts När infusionen pågått en liten stund börjar Stina bli orolig och blir snabbt sämre. Hon blir svårkontaktbar. Syresättningen sjunker till 74 %, blodtrycket faller till 72/20 mmhg samtidigt som pulsfrekvensen ökar till 170 slag/min. Personalen observerar att Stina har röda utslag över hela överkroppen Allergiska reaktioner på läkemedel: Sensiterad patientsnabb, kraftig reaktion. Korsallergi förekommer (olika penicilliner cefalosporiner) Biverkning Allergisk reaktion Allergiska typ 1 reaktioner farligast (snabba) urtikaria, angioneurotiskt ödem (svullnad i mun, svalg, tunga svårt att andas) och anafylaktiska reaktioner med blodtrycksfall, och värsta fall hjärtstopp. CAVE ska skrivas in i journal!!! Biverkning Allergisk reaktion Stina har fått en anafylaktisk chock: Penicillinbehandlingen avbryts omedelbart, Hon placeras i chockläge ben högt Får långsamt i.v. adrenalin, syrgas på mask, antihistamin i.m. hydrokortison i.v. samt en Ringer-Acetat. Efter att hon återhämtat sig får hon en annan antibiotika som hon enligt egen utsago inte är allergisk mot. 8
Vad är biverkan då? Med vilken sannolikhet är uppkomna symtom en biverkan? Vid bedömning av om ett symtom eller tillstånd beror på insatt läkemedelsbehandling bör man tänka på följande Kan reaktionen vara en förväntad effekt av läkemedlet Har reaktionen beskrivits tidigare för läkemedlet eller ett besläktat preparat Finns ett tidssamband? Viktigaste faktorn är tidsaspekten, bieffekter kan uppkomma tidigt under behandlingen eller som sena symtom (2-6 veckor). Anmälan om biverkan Detta ska enligt LVFS 2012:14, 19 rapporteras Den som bedriver verksamhet inom hälso- och sjukvården ska snarast rapportera samtliga misstänkta biverkningar av läkemedel till Läkemedelsverket. Även misstänkta biverkningar som har samband med exponering i arbetet ska rapporteras. Även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel räknas som biverkningar vad gäller rapporteringskrav enligt EU:s regler. Anmälan om biverkan forts Anmälan om biverkan ska göras av sjukvården redan vid misstanke om biverkan Samtliga dödsfall och livshotande reaktioner Biverkan som l/t permanent skada/ funktionsnedsättning Samtliga allvarliga biverkningar (betydande inverkan på AT, sjukdomsförlopp eller förlängd vårdtid) Samtliga nya, oväntade eller anmärkningsvärda biverkningar Biverkningar som tycks öka i frekvens och svårighetsgrad 9
Anmälan om biverkning För nya läkemedel (inom två år) Gäller också alla misstänkta biverkningar som inte finns listade Alla fall med förgiftningar och missbruk av det nya läkemedlet. Alla biverkningar som uppstår hos barn oavsett hur länge lm funnits. Biverkning: slutet, men nog så viktigt! Vissa patientgrupper är mer benägna att drabbas av biverkningar av andra. Äldre än 70 år Nyfödda (yngre än 1 mån) Kvinnor Patient tidigare drabbad av biverkning Lever-och njursjuka Patienter med många läkemedel!! INTERAKTIONER Att samverka eller interagera är generellt en viktig förmåga. Begreppet läkemedelsinteraktion innebär att två eller flera läkemedel samverkar vilket både kan få ett positivt negativt utfall effekter kan både försvagas och förstärkas. 10
Interaktioner allmänt Ibland ses biverkningar och oväntade terapisvar vilka kan vara r/t att patienten använder läkemedel som inverkar menligt på varandra. Polyfarmaci är ju inte ovanligt: Användningen av läkemedel bland personer över 80 år har de senaste 20 åren ökat med över 60 procent. Detta r/t större möjlighet att behandla fler sjukdomar med läkemedel. Ibland saknas behandlingsrekommendationer och då prövar man sig fram Lätt att ordinera svårare att seponera! Interaktioner allmänt Enligt WHO max fem preparat Socialstyrelsens föreskrifter (SOSFS 2012:9) om ändring i föreskrifterna och allmänna råden (SOSFS 2000:1) om läkemedelshantering i hälso- och sjukvården innehåller bland annat regler om obligatoriska läkemedelsgenomgångar för de patienter som är 75 år eller äldre och som är ordinerade minst fem läkemedel läkemedelsgenomgångar för de patienter som har läkemedelsrelaterade problem eller där det finns misstanke om sådana problem Interaktioner läkedmedelsgenomgång uppföljning av läkemedelsgenomgångar, inklusive krav på att patienter i vissa situationer ska tilldelas en läkare som ansvarar för uppföljningar överföring av information vid utskrivning från sluten vård, till exempel en läkemedelsberättelse. 11
Interaktioner allmänt Generellt ökar risken för interaktion vid: polyfarmaci vid nedsatt njur- leverfunktion hög ålder (ändrad fysiologi i allmänhet) läkemedel med smalt terapeutisk bredd (TI) läkemedel som påverkar metaboliserande enzymsystem Interaktioner Indelning Läkemedelsinteraktioner kan delas in i Farmakodynamiska interaktioner respektive Farmakokinetiska interaktioner Farmakodynamiska interaktioner När effekten av ett läkemedel kan förändra effekten av ett annat läkemedel utan att koncentrationen av läkemedlet har förändrats. Natur och Kultur/ Illustrerad farmakologi Farmakodynamisk interaktion Substanser med affinitet till samma receptor och som konkurrerar om samma bindningsställe kan påverka varandras verkan. Exempel Morfin - naloxon, Mofin buprenorfin (Temgesic) högre affinitet - partiell agonist. 12
Farmakodynamisk interaktion Ett annat exempel är Insulin och glibenklamid (vid typ II diabetes). Glibenklamid ökar insulinreceptorernas känslighet för insulin. Ytterligare ett exempel är att vid hjärtsvikt: digitalis för att öka hjärtats kontraktionskraft (K ut njurarna) plus diuretika av en icke-kaliumsparande typ - överskottet av digitalis l/t en alltför kraftig effekt. Farmakodynamisk interaktion Olika receptorer inom ett organ Läkemedel som, via receptorer, på något sätt påverkar CNS modifierar ofta varandras effekter. Alla antipsykosmedel, antidepressiva, centralverkande analgetika, lugnande, sömnmedel, muskelrelaxantia dämpar aktiviteter i CNS via olika receptorer. Vanliga interaktionseffekter: förvirring andningsdepression cirkulationskollaps trötthet oro Farmakodynamisk interaktion CNS forts Alkohol tillsammans med föregående lm ger en potentierande effekt på den CNS dämpande effekten. Antipsykotika och Levodopa (bryts ner till dopamin) - hämmar bla dopaminreceptorer varför effekten av levodopa vid Parkinsons sjukdom blockeras. Även läkemedlet metoklopramid (Primperan) mot illamående blockerar dopaminreceptorer varför detta preparat inte är bra vid Parkinsons sjkd. Omvänt gäller också. Levodopa kan i värsta fall framkalla en psykos hos tex en schizofrenipatient. En patient med både Parkinsons sjukdom och schizofreni!!! 13
Farmakodynamisk interaktion Vid användande av läkemedel som påverkar varandras effekt trots att de inte verkar på samma fysiologiska mekanismer. Som exempel kan nämnas Warfarin som minskar blodets koagulationsförmåga (hämning av fyra koagulationsfaktorer). För koagulation krävs även närvaro av trombocyter som producerar tromboxaner. Acetylsalicylsyra (ASA) och NSAID-preparaten hämmar bildningen av tromboxan A2. Kombinationen warfarin och ASA/NSAID kan l/t ökad blödningsrisk och bör undvikas. Farmakodynamisk interaktion NSAID bör inte heller kombineras med läkemedel som används mot hypertoni och hjärtsvikt. NSAID hämmar PGE-2 bildningen i njuren PGE-2s effekt i njuren är kärlvidgande. Vasokonstriktionen i njuren l/t ökat blodtryck i njuren, ökad vätskeretention, ödem Farmakokinetisk interaktion Definition Innebär att koncentrationen av ett läkemedel förändras av ett annat läkemedel. Orsaken kan vara påverkan vid absorptionen distributionen eliminationen 14
Farmakokinetisk interaktion Absorption Interaktion vid absorption (gäller po läkemedel) Absorption till största del i tunntarm Genom att påverka ventrikeltömningen kan man påverka absorptionen. Exempel Atropin och TCA (antikolinerg effekt) och dämpar motiliteten i mag-tarmkanalen. Detta kan utnyttjas vid tex överdosering (ger möjlighet till ventikeltömning (andra hållet, via sond). Illamående som fenomen bidrar också till minskad ventrikeltömning. Genom att ge antiemetika Farmakokinetisk interaktion Komplexbildning Vissa substanser har en tendens att bilda komplex med varandra och detta kan påverka absorptionen. Exempel: antacida Al, Ca, Mg - tetracykliner och järn. Mjölk - tetracyklin och järn, Bisfosfonater (1%). Medicinskt kol binder mängd substanser. Föda Natur & Kultur/ Illustrerad farmakologi Farmakokinetisk interaktion Absorption I symbios med våra vänner Tarmbakterierna! Ex. Östradiol metaboliseras i levern konjugatet - med gallan ut i tunntarmen. Komplexet är stort och kan inte absorberas men bakteriernas enzymer kan bryta konjugeringen Enterohepatiskt kretslopp. Östradiol + antibiotika användning har man sett en minskad koncentration av östradiol i plasma vilket är r/t antibiotikautslagning av tarmflora ökad risk för graviditet. 15
Farmakokinetisk interaktion Distribution Displacement I samband med absorptionen till cirkulationen påbörjas läkemedlets distribution till verkningsplats och även till eliminationsplats. För transport/ distribution till målorgan binds molekyler till plasmaproteiner ffa albumin. Faktorer som påverkar molekylernas bindningsgrad kan påverka antalet molekyler tillgängliga för farmakologisk verkan. Läkemedel som tenderar att i hög grad binda till plasmaproteiner återfinns i störst utsträckning i cirkulationen medan läkemedel som tendrar att binda till vävnadsproteiner lämnar cirkulationen (vilket ger större distribueringsvolym). Farmakokinetiks interaktion Displacement I stort sett alla läkemedel binder till proteinerna i plasma Variationen i bindningsgraden är stor (från låg gradig till 100 %). Teoretiskt kan två läkemedelsmolekyler med stor proteinbindningsgrad inverka menligt på varandras plasmaproteinbindning och därmed påverka verkningsgraden då det ju är det fria läkemedlet som kan verka men då ska ju läkemedlet nått till sitt målorgan Även tillgängligt för elimination Men det kan bli problematiskt om patienten tar ett tredje läkemedel som hämmar, det från plasmaproteinet undanträngda, läkemedlets elimination. Farmakokinetisk interaktion Elimination Enzyminducerare Enzymhämmare Enzyminduktion: En lång rad läkemedel kan framkalla nyproduktion (induktion) av enzymer i CYP familjen ffa i levern. Det enzym som induceras kommer att kunna arbeta mer effektivt vad gäller nedbrytning av sina substanser dessa kommer då att brytas ner snabbare 16
Farmakokinetisk interaktion Elimination Kända enzyminducerare: Antiepileptikum: Fenobarbital, fenytoin, karbamazepin (Tegretol) används även vid nervsmärta Rifampicin (tuberkulosmedel) Johannesört (naturläkemedel mot depression) Etanol Effekt av induktion tar mellan en och tre veckor efter insättandet varför patienten måste observeras Farmakokinetisk interaktion Elimination Enzymhämning Även ett större antal läkemedel har en hämmande effekt på leverenzymerna vilket kan medföra ökande koncentrationer av substanser som bryts ner av dessa enzymer. Principiellt kan alla läkemedel som bryts ner av samma enzym hämma varandras nedbrytning. Intressant: grapefruktjuice har en hämmande verkan på CYP3A4 som bla metaboliserar SSRI, TCA, statiner, bensodiazepiner, cytostatika, immunsuppressiva lm etc Farmakokinetisk interaktion Elimination Kroniskt alkoholbruk medför enzyminduktion av flera enzymsystem. Alkohol har den egenheten att det ockuperar enzymerna i första hand (positivt om metanol) vilket leder till att vissa läkemedel som intas samtidigt bryts ner långsammare. Under en torrperiod kommer samma läkemedel som fick långsammare metabolim brytas ner snabbare r/t enzyminduktionen tills alkoholens inducerande effekt gått tillbaka. Viktigt tänka på induktion respektive hämning av enzymerna vid in- och utsättandet av lm. 17
Farmakokinetisk interaktion Elimination Njureliminationsinteraktion Njurarna är det viktigaste organet vad gäller utsöndring. I njurtubuli (proximala) transporteras läkemedelsmolekyler från blodet till primärurinen med hjälp av transportproteiner. Dessa transportproteiner är begränsade i antal varför de är en källa för interaktion. Farmakokinetisk interaktion Elimination Probenicid (gikt) hämmar den tubulära sekretionen av penicillin och cefalosporiner vilket kan utnyttjas om man vill öka penicillins verkningstid Denna effekt fås även i kombination med metotrexat (men det vill man verkligen inte) Stor risk för pancytopeni Elof är en ung aktiv man på 25 år som nyligen diagnostiserats med bipolär (manisk-depressiv) sjukdom. Han har haft sin läkemedelsbehandling (litium) under ett par månaders tid och den tycks fungera bra. Elof är som nämnts aktiv och han har sedan en tid besvärats av en inflammation i ett muskelfäste. Hans träningskompis har haft liknande besvär och rekommenderar den receptfria tabletten Naprosyn (sk NSAID) som han ger till Elof att ta direkt och så ett par till så Elof klarar sig tills han kan köpa själv. Dagen efter, när Elof tagit sig till apoteket för att shoppa, får Elof kraftig hjärtklappning och händerna skakar kraftigt på honom. Han förstår ingenting och blir mycket rädd. NSAID hämmar den tubulära sekretionen av litium ger ökade Li + koncentrationer (liten bredd) 18
Farmakokinetisk interaktion Elimination Läkemedel kan ju även reabsorberas i distala tubuli (tillbaka till blodet) Genom att förändra ph på urinen kan joniseringsgraden för läkemedelsmolekylerna förändras. Den joniserade molekylen stannar kvar i urinen och utsöndras således. Genom att alkalisera urinen kan utsöndringen av sura lm öka (ASA, fenobarbital). Surgörning av urinen kan användas för att öka utsöndringen av amfetamin (en svag bas). 19