Kontrastmedelsinducerad njurskada En retrospektiv singlecenter studie av incidens och riskfaktorer inom intensivvården

SKRIFTLIG RAPPORT Läkarprogrammet, självständigt arbete (30 hp) Kontrastmedelsinducerad njurskada En retrospektiv singlecenter studie av incidens och riskfaktorer inom intensivvården Av: Fredrik Nimmersjö Handledare: Robert Frithiof Datum: 2018-01-09

2 (38) Titel: Kontrastmedelsinducerad njurskada En retrospektiv single-center studie av incidens och riskfaktorer inom intensivvården Av: Fredrik Nimmersjö Populärvetenskaplig sammanfattning 3 Abstract 4 Lista på förkortningar och förklaringar 4 Bakgrund 5 Jodkontrastmedlets historia 5 Risker med kontrast 5 KMN - Definition 6 KMN - Epidemiologi 7 KMN - Riskfaktorer 8 KMN - Patofysiologi 8 KMN Olika vägar för administration 8 Kritiskt sjuka individer 9 Hypotes och frågeställning 11 Metod 12 Studiedesign 12 Data 12 Studiepopulation 12 Mätvärden och vårdförlopp 13 Statistiska analyser 15 Resultat 17 Patientegenskaper 18 Fördelning av S-kreatinin vid DT 18 AKI inom 3 dygn 19 25%-ökning av S-kreatinin 22 Förändring av S-kreatinin dag 1,2,3 22 Förändring av S-kreatinin på lång sikt. 24 Diskussion 26 Resultatdiskussion 26 AKI inom 3 dygn 26 25% ökning av S-kreatinin 28 Förändring av S-kreatinin på kort sikt 29 Förändring av S-kreatinin på lång sikt 30 Övriga riskfaktorer för KMN/AKI 30 Studiens begränsningar 31 Slutsatser 32 Framtida studier 33 Författarens tack 34 Referenser 34

3 (38) Populärvetenskaplig sammanfattning Jod-kontrastmedel har en viktig roll i den moderna sjukvården. Det används vid konventionell röntgen och datortomografiundersökning för att visualisera kärl men även för att kartlägga vävnader som njurar, urinvägar, lever m.m. Denna studie har studerat jod-kontrastmedlets effekt på njurarnas funktion vilket i litteraturen benämns som kontrastmedelsinducerad njurskada (KMN). KMN definieras av en försämrad njurfunktion inom 3 dagar efter en radiologisk undersökning där jod-kontrastmedel givits. Innan kontrastmedel ges genomförs kontroll av riskfaktorer, framförallt nedsatt njurfunktion. Majoriteten av studierna på KMN och riskfaktorer för detta saknar en kontrollgrupp, d.v.s. en grupp med individer som ej fått kontrastmedel administrerat men som i övrigt liknar de individer som erhållit kontrast. Studierna visar ett samband mellan att få jodkontrastmedel och inom 3 dagar en försämrad njurfunktion men utan kontrollgrupp är det svårt att säkert säga om det verkligen beror på kontrastmedlet. Ett fåtal nyare studier innehåller en kontrollgrupp och dessa har visat på en betydligt lägre incidens. En del studier har visat att patienter får lika mycket njurskada efter en radiologisk undersökning oavsett om kontrast ges eller ej. Riskfaktorerna för KMN liknar de för akut njursvikt. Det kan vara dessa riskfaktorer själva och inte kontrastmedlet som ger en försämrad njurfunktion men det kan också vara en kombination av både riskfaktorer och kontrastmedel. Denna studie med en kontrollgrupp har tittat på riskfaktorer och incidens av KMN hos intensivvårdade patienter. Resultaten ger en indikation på att jod-kontrastmedel inte tycks vara en riskfaktor för akut njurskada i denna patientgrupp. En utebliven sänkning av njurfunktionsmarkören serum-kreatinin kan dock ses i gruppen som erhöll kontrast, både på kort och lång sikt. Denna uteblivna sänkning kan förklaras av andra faktorer än kontrast och saknar också relevans hos patienter med normal njurfunktion. En potentiell påverkan av kontrast på återhämtningen av en redan försämrad njurfunktion kan dock ej uteslutas. Fler studier behövs innan någon stark slutsats kan dras i frågan huruvida jod-kontrastmedel givet till kritiskt sjuka patienter påverkar njurfunktionen eller ej.

4 (38) Abstract Background. ICU-patients often have several risk factors for contrast induced nephropathy (CIN). Few studies on CIN includes a control group and whether the additional toxicity from contrast adds any risk or if the risk factors themselves induce kidney injury is therefore yet not well understood. Objectives. Primary objectives were to investigate if receiving iodinated contrast media is an independent risk factor for acute kidney injury (AKI) and if it has any effect on renal function in the long term. Methods. A retrospective single-center cohort study was conducted covering 122 CT-scans (40 with contrast) commissioned by the central ICU-unit at Akademiska Sjukhuset, Uppsala in 2013 and parts of 2014. The effect of contrast on the short and the long term were studied. Results. In the studied population contrast media was not an independent risk factor for AKI. Contrast, however, had a positive effect on change in S-creatinine both in the short and long term. Patients not receiving contrast had a decline in S-creatinine levels not seen in patients receiving contrast. Conclusions. Monomeric nonionic low-osmolar contrast media does not appear to be an independent risk factor for AKI. The absence of decrease in S-creatinine can be explained by factors other than contrast. However, an effect of contrast on recovery of renal function cannot be excluded. Lista på förkortningar och förklaringar Kontrast AKI S-kreatinin KMN CA-AKI KDIGO DT Baseline-kreatinin Långtids-kreatinin Jod-kontrastmedel Akut njursvikt (Acute kidney injury) Serumkreatinin Kontrastmedelsinducerad njurskada Kontrastassocierad akut njurskada Kidney Disease Improving Global Outcomes Datortomografiundersökning S-kreatinin 3 månader innan DT S-kreatinin 3 månader efter DT

5 (38) Bakgrund Jodkontrastmedlets historia Tidigt efter William Röntgens upptäckt av röntgenstrålarnas egenskaper 1895 beskrevs att kroppens inre hålrum kunde visualiseras genom att fylla dessa med röntgentäta lösningar. Under 1920-talet uppdagades egenskaperna hos grundämnet jod och intravenös administrering av det röntgentäta grundämnet undersöktes i olika föreningar och lösningar(1). I dag har jodkontrastmedlen en viktig roll i sjukvården. Det används vid konventionell röntgen och datortomografiundersökning för att visualisera kärl, både arteriella och venösa men även för att kartlägga vävnader som njurar, urinvägar, lever och mycket mer. I samband med många radiologiska undersökningar ger kontrast en stor vinst i sensitivitet och specificitet. Vid vissa undersökningar och interventioner, som vid koronar angiografi och perkutan koronar intervention(pci), är det helt nödvändigt. Kontrast är viktigt inte bara vid primär diagnostik utan även vid uppföljning av behandlingar (inom t.ex. onkologin)(2). År 2007 såldes 32 ton kontrastmedel i Sverige vilket motsvarar ungefär 500 000 undersökningar(2). En rad olika kontrastmedel med olika egenskaper har sedan början av 1900-talet använts. Tidigt användes joniska monomerer med mycket jod och hög osmolalitet. Dessa kallas hög-osmolära kontrastmedel och har i jämförelse med blodet en högre koncentration lösta partiklar(3). Jod är den komponent i kontrastmedlet som röntgenstrålarna ej kan penetrera och utmaningen har varit att sänka osmolaliteten utan att för mycket minska mängden jod(3). För att minska osmolaliteten har icke-joniska kontrastmedel tagits fram som i lösning inte skall dissociera. Ytterligare har dimerer tagits fram istället för de tidiga monomererna. De nyare icke-joniska kontrastmedlen kallas för låg-osmolära kontrastmedel och är oftast monomerer(3). Det nyaste tillskottet av kontrastmedel är det icke-joniska, dimera, iso-osmolära kontrastmedlet som har samma osmolalitet som blodet(3). Det tycks i de studier som gjorts vara högst risk för njurtoxicitet med hög-osmolära kontrastmedel och lägst risk med iso-osmolära(3). En liten men dubbelblindad prospektiv studie visade en signifikant skillnad i S-kreatininstegring efter administration av det vanliga kontrastmedlet iohexol (låg-osmolär, icke-jonisk, monomer) jämfört med iodixanol (iso-osmolär, icke-jonisk, dimer)(4). Risker med kontrast Redan tidigt misstänktes att det fanns risker vid administrering av kontrastmedel. 1942 publicerades en studie där ca1000 urologer och radiologer tillfrågats i USA och Canada. 37 dödsfall till följd av administration av kontrast hade då setts framförallt beroende av icke renala

6 (38) reaktioner(5). I nordisk medicin publicerades en studie 1951 som beskrev dödsfall efter intravenös urografi(6). Idag är det allmänt vedertaget att det finns risker med administrering av kontrast. Dessa risker brukar delas upp i icke renala och renala reaktioner. De icke renala reaktionerna delas i sin tur in i tidiga, sena och väldigt sena reaktioner(7). De tidiga är allergiliknande reaktioner med exempel på allt från illamående och urtikaria till hypotensiv chock och hjärtstopp. Joniska högosmolära kontrastmedel har större risk för dessa reaktioner. Exempel på sena reaktioner är klåda och erytem. Lång tid efter administrering av kontrast ses en ökad risk för nefrogen systemisk fibros hos individer med kronisk njursvikt och för tyreotoxikos hos individer med avvikande tyroideafunktion(7). Denna artikel fokuserar på de renala reaktionerna efter administrering av kontrast. Detta benämns i litteraturen som kontrastmedelsinducerad njurskada (KMN). Enligt både svenska och internationella riktlinjer är det av stor vikt att ta hänsyn till kontrastmedlets skadliga effekt på njurarna. Individer bör enligt dessa riktlinjer screenas för riskfaktorer, framförallt för nedsatt njurfunktion. Finns riskfaktorer för KMN bör åtgärder vidtas för att minska risken och om möjligt undvika administrationen av kontrast(7 10). De studier som dessa riktlinjer refererar till är i stor utsträckning gjorda på patientgrupper som genomgår perkutan kranskärlsintervention eller angiografi(7 10). De är både prospektiva och retrospektiva studier och många med ett stort antal deltagare. Vad de flesta studier dock saknar är en kontrollgrupp, d.v.s. en grupp med individer som ej fått kontrastmedel administrerat men som i övrigt liknar de individer som erhållit kontrast(11 20). KMN - Definition Den vanligaste i litteraturen förekommande definitionen av KMN är en ökning av S-kreatinin med 44,2µmol/l (0,5mg/dl) och/eller en ökning av S-kreatinin med 25% inom 3dygn efter administrering av kontrast. Denna definition används bland annat av ESUR (European Society of Urogenital Radiology)(7). Definitionen har dock varierat mellan många studier och enligt nya riktlinjer rekommenderas istället att följa definitionen för akut njursvikt från KDIGO AKI- Guideline från 2012(8). KDIGO står för Kidney Disease Improving Global Outcomes vilket är den globala organisation som tar fram evidensbaserade kliniska riktlinjer för vård av njursjukdom(8). Definitionen blir enligt dessa riktlinjer en ökning med 1.5ggr baseline-kreatinin och/eller en ökning med 26,5 µmol/l inom 48h och/eller en urinproduktion <0,5ml/kg/h under 6h eller mer. Dessa krav är definitionen för AKI och uppfylls dessa inom 72h efter administrering av kontrast definieras det som KMN eller kontrastassocierad AKI (CA-AKI) vilket är en nyare benämning i litteraturen. AKI stadieindelas i 3 stadier där definitionen ovan innebär stadie 1. Se

7 (38) tabell 1 för definition av stadie 2 och 3(8). Tabell 1 - Definition och stadieindelning av AKI. Kriterier för respektive stadie både för S-kreatinin och Urinmängd. Kriterierna för S-kreatinin och Urinmängd behöver inte båda vara uppfyllda utan det högst uppnådda stadiet i respektive kolumn, S-kreatinin och urinmängd, räknas. Stadie S-kreatinin Urinmängd 1 1.5 1.9 x baseline-kreatinin eller 0.3 mg/dl ( 26,5 µmol/l) ökning inom 48h <0.5ml/kg/h i 6-2 2.0 2.9 x baseline-kreatinin <0.5 ml/kg/h i 12h 12h 3 3.0 x baseline-kreatinin eller Ökning av S-kreatinin till 4.0 mg/dl ( 353.6 µmol/l) eller Start av dialys eller hos patienter <18 år en sänkning av egfr till <35 ml/min/1,73m 2 <0.3 ml/kg/h i 24h eller Anuri i 12h KMN - Epidemiologi Incidensen av KMN varierar mycket bland olika studier och studiepopulationer. Allt från en låg incidens på 1 2% hos tidigare väsentligen friska individer till upp emot 90% hos individer med kombinerade riskfaktorer(21). Högst incidens ses hos individer med diabetes och avancerad kronisk njursvikt(22). McCullough m.fl. menar i deras review-artikel från 2008 att bättre sjukvård och således bättre optimering av individerna de senaste årtiondena bidragit till en sänkning av incidensen från en ungefärlig incidens på 15% ner till ca 7%(11). Den stora skillnaden i incidens mellan studier behöver inte bara bero på skillnad i antal och svårighetsgrad av riskfaktorer utan kan även bero på olika definitioner för KMN, olika undersökningsmetoder, olika typer och olika doser av kontrastmedel. En differentialdiagnos kan även vara embolism av arteriosklerotiska plack som kan triggas av radiologisk intervention(23). Trots att incidensen varierar mycket har KMN i flera studier beskrivits som den tredje största orsaken till nytillkommen AKI hos individer inneliggande på sjukhus(21,24). Majoriteten av de epidemiologiska studierna är gjorda på individer som genomgår kranskärlsröntgen och får kontrastmedel intraarteriellt men en del studierna har även gjorts med intravenös administration som vid urografi eller vid en datortomografiundersökning med kontrast.

8 (38) KMN - Riskfaktorer Den största riskfaktorn för KMN är nedsatt njurfunktion (GFR<60ml/min/1.73m2 eller S-kreatinin >132,6µmol/l) redan innan undersökningen(20,25). KDIGO-guidelines rekommenderar screening för både kronisk och akut njursvikt innan undersökning med kontrast(8). Andra riskfaktorer, vilka har visats ha stor betydelse för estimeringen av risk för KMN är diabetes, ålder, hypertoni, kronisk hjärtsvikt, aortabalongpump, hypovolemi, nefrotoxiska läkemedel, kardiovaskulär sjukdom, anemi och stor mängd kontrastmedel(15,25,26). Enligt Mehran m.fl. och den riskkalkyl de utvecklat är risken för KMN så stor som 57,3% med vissa av dessa riskfaktorer kombinerade(20). KMN - Patofysiologi Patofysiologin bakom KMN är fortfarande okänd. I djurförsök har en tydligt effekt på njurfunktion kunnat ses efter administrering av kontrast men då efter att först ha inducerat njurskada(27). Detta på grund av svårigheterna att framkalla KMN hos djur med normal njurfunktion(28). Renal vasokonstriktion och påverkan på den renala hemodynamiken, en direkt tubulär cytotoxisk effekt, regional hypoxi, auto och parakrin bildning av ROS, frisättning av endothelin och adenosin är olika hypoteser på hur kontrast skadar njurarna(28). Histologiskt har fokal nekros i njurmärgen och obstruktion av tubuli kunnat ses (28). I flertalet både djurförsök och in-vitro studier har höga koncentrationer kontrastmedel använts och i äldre studier används ofta högosmolära kontrastmedel(27,29 31). KMN Olika vägar för administration En fråga som på senare år uppmärksammats är huruvida administrationsväg spelar någon roll för riskerna med kontrast. Datortomografiundersökningar används ofta i samband med både primär diagnostik och uppföljning. Intravenöst administrerat kontrastmedel kan vara av stort värde för en mer sensitiv och specifik undersökning. Gällande riktlinjer baseras på forskning framförallt gjord på patientgrupper som fått kontrast administrerat intraarteriellt. Frågan är om resultaten från den forskningen verkligen representerar riskerna även vid intravenös administration? Ett fåtal studier har gjorts på patientgrupper som genomfört datortomografi med intravenös kontrast. Dessa visar på en lägre incidens av KMN jämfört med studier med intraarteriell administration, även hos individer med kronisk njursvikt(17,32 35). Det har dock setts en ökad incidens vid en mer avancerad njursvikt(32). En nyare term för KMN är kontrastassocierad njurskada som belyser att dagens kunskap inte med säkerhet kan säga att det är kontrastmedlet som är orsak till akut njurskada efter en radiologisk

9 (38) undersökning med kontrast. Administration av kontrast är associerat med en akut njurskada inom 3 dygn men om denna njurskada beror på kontrastmedlet, de olika funna riskfaktorerna eller kontrastmedlet tillsammans med riskfaktorerna är svårt att avgöra utan kontroller. Redan tidigt i mitten på 1900-talet visade forskare resultat som ifrågasätter den kliniska relevansen av kontrastmedlets påverkan på njurfunktionen(36,37). 2009 publicerades en omfattande retrospektiv studie av Bruce m.fl(38). 11 588 individer undersökta med datortomografi inkluderades. 5328 fick kontrastmedlet iohexol (icke-joniskt, lågosmolärt), 462 iodixanol (icke-joniskt, iso-osmolärt) och 7484 fick ingen kontrast och användes som kontrollgrupp(38). Resultaten från denna studie visade i alla tre grupper en ökad förekomst av akut njursvikt med ökade nivåer av S-kreatinin innan undersökningen. Det var ingen skillnad i incidens av akut njursvikt mellan gruppen som fick iso-osmolärt kontrastmedel och den som ej fick kontrast. I gruppen som fick låg-osmolärt kontrastmedel var det hos individer med S-kreatinin upp till 159µmol/l ingen skillnad. För de med S-kreatinin >159µmol/l var det en högre förekomst av akut njursvikt i gruppen som fått låg-osmolär kontrastmedel jämfört med de två andra grupperna. Författarna menar att kontrastmedlets bidrag till den sammantagna risken för akut njursvikt kan vara överskattad. Istället pekar författarna på en bakgrundsfluktuation av S-kreatinin, bakomliggande sjukdom och övrig behandling som orsaker till ett ökat S-kreatinin(38). Stratta P m.fl(39) håller med om tanken att intravenös administrering är säkrare och menar att ej kritiskt sjuka individer i väldigt låg utsträckning får KMN efter intravenös administration av kontrast och att det dessutom är av väldigt liten klinisk betydelse med den asymtomatiska ökning av 25% i S-kreatinin som i de flesta studier används som definition på KMN(39). De menar att individer riskerar nekas viktiga undersökningar på grund av en obefogad oro. Nyman m.fl. motsätter sig tanken att intravenös administrering skulle vara säkrare än intraarteriell(40). De menar att de låga incidenssiffrorna som visats vid intravenös administration beror på att den gruppen i regel har färre riskfaktorer än de som får kontrast intraarteriellt. De belyser att jämförande studier behövs där individer matchas för riskfaktorer(40). Kritiskt sjuka individer Akut njursvikt är en vanlig och allvarlig komplikation hos kritiskt sjuka patienter. Incidensen varierar mellan 1-67% beroende på vilken definition som använts och vilken population som studerats(41) Hög incidens ses hos exempelvis individer med sepsis medan låga incidenssiffror ses hos individer med subaraknoidalblödning(42,43). Riskfaktorer för AKI hos kritiskt sjuka är ålder, diabetes, högt blodtryck, högt baseline-kreatinin, hjärtsvikt, sepsis/sirs, nefrotoxiska läkemedel,

10 (38) hög poäng på sjukdomsskattning-skalor, användning av vasopressorer/inotroper, högriskoperation, akutoperation, användning av aortabalong-pump och längre tid i kardiopulmonell bypass(41). AKI är associerat med längre vårdtider och ökad morbiditet och mortalitet(43,44). Många av riskfaktorer nämnda ovan liknar riskfaktorerna för KMN (15,25,26) och hittas hos många av de individer som vårdas inneliggandes på en intensivvårdsavdelning. Få studier på KMN har gjorts i denna patientgrupp. De studier som gjorts har i de flesta fall visat en högre incidens av KMN (10 20%) och detta bidrar till ökad sjuklighet och dödlighet (45 54). Incidensen har dock precis som i studier gjorda på individer utanför intensivvård varierat mycket och en del studier visar på en väldigt låg incidens(53). Alla de refererade studierna utom Polenas m.fl.(48) är genomförda utan en kontrollgrupp. Det är tänkbart att de många riskfaktorerna ger upphov till den förhöjda frekvensen av KMN hos dessa individer. En annan synvinkel är dock att det kanske på grund av dessa riskfaktorer blir obetydligt med den lilla eller kanske icke existerande riskökningen som kontrast tillför i sammanhanget och att det är riskfaktorerna ensamma som ger den ökade incidensen av akut njurskada. Nyare studier av KMN hos kritiskt sjuka individer innehållande en kontrollgrupp har genomförts. Dessa har på samma sätt som liknande studier hos icke kritiskt sjuka visat att incidensen av njurskada är oberoende av om du får kontrast eller ej. Cely m.fl. såg 2012 i deras prospektiva, matchade kohortstudie ingen skillnad mellan gruppen DT med kontrast och gruppen DT utan kontrast(55). Ehrmann m.fl såg i en studie 2013 med samma upplägg liknande resultat(56). Retrospektiva studier har även de visat på en icke signifikant skillnad i incidens av akut njursvikt mellan de som får kontrast och de som ej får kontrast(57 59). Fler mindre studier har också visat att kontrast ej tycks vara en oberoende riskfaktor för akut njurskada hos kritiskt sjuka individer(60,61). Vandenberghe m.fl menar i deras reivew-artikel 2014 att nya studier utmanar relevansen av kontrastmedlets toxicitet hos kritiskt sjuka individer men att studierna är för få och ej tillräckligt bra för att kunna dra några starka slutsatser. De uppmanar till fortsatt försiktighet vid administrering av kontrast i denna patientgrupp(62). Ehrmann m.fl presenterade i februari 2017 en systematisk review-artikel där de tittat på studier i populationen kritiskt sjuka individer och som innehåller en kontrollgrupp. 3 av totalt 10 studier innehöll matchning av individer från de båda grupperna och på dessa gjordes en meta-analys som visade att kontrast ej signifikant ökade incidensen av akut njurskada(63).

11 (38) Om det är kontrastmedlet som ger akut njurskada hos dessa individer, om det är riskfaktorerna eller om det är en kombination av dessa är en fråga som har stor betydelse av att besvaras. I många tidigare studier har hänsyn ej tagits till vikten av en kontrollgrupp. Många studier har studerat en grupp som får kontrast och hur njurarna påverkas följande dagar. Utan en jämförande kontrollgrupp som inte får kontrast är det svårt att veta om det verkligen finns ett kausalt samband mellan att få kontrast administrerat och att få en akut njurskada inom 3dygn. En intressant fråga är hur ofta kontrast undviks i kliniken på grund av risken för akut njurskada när det kanske hade gett en bättre undersökning och en snabbare utredning med potentiellt bättre resultat för patienten om kontrast hade givits. Det råder inga tvivel om att njursvikt hos kritiskt sjuka individer är ett betydande problem och att riskfaktorer för detta behöver klargöras bättre(43,44). Studier har visat att både individer med KMN och individer med AKI vistas längre på sjukhus, har en ökad risk för kardiovaskulära händelser och en ökad mortalitet(11,21,43,44,46,64,65). Det krävs att vi blir bättre på att förutse en kommande akut njurskada och i så stor utsträckning som möjligt eliminerar riskfaktorer. Men kanske är det inte en riskfaktor att använda nyare, säkrare kontrastmedel i denna patientgrupp. Kan det istället vara mer patientsäkert med en bättre undersökning med bättre sensitivitet och specificitet? Fler studier med kontroller behövs och som en del i detta genomförde vi denna retrospektiva kohortstudie där vi tittade på individer som under 2013 och delar av 2014 var inneliggande på centrala intensivvårdsavdelningen på Akademiska sjukhuset i Uppsala och under vårdtiden genomförde en datortomografiundersökning med eller utan kontrast. Enligt vår vetskap finns inga tidigare studier med kontrollgrupp som studerat effekten av kontrast på njurfunktionen över lång tid. Detta är kanske det mest relevanta i sammanhanget och därför har vi valt att i denna studie titta på kontrastmedlets påverkan både på kort och lång sikt. Hypotes och frågeställning Hypotes: Kontrast har hos kritiskt sjuka individer ingen effekt på utvecklandet av AKI inom 3 dygn efter DT. Ej heller någon effekt på njurfunktion 3 månader efter DT. Frågeställningar: - Har jod-kontrastmedel en effekt på AKI för de IVA-patienter som genomgått DT-undersökning? - Har kontrast en effekt på förändringar i S-kreatinin på kort och/eller lång sikt? - Finns det andra viktiga predicerande faktorer för utvecklandet av AKI inom 3dygn efter DT?

12 (38) Metod Studiedesign Detta är en retrospektiv singel-center kohortstudie genomförd på centrala intensivvårdsavdelningen (CIVA) på Akademiska sjukhuset i Uppsala. CIVA har 8 intensivvårdsplatser med patienter från olika medicinska områden. Studien genomfördes på samtliga individer som genomfört DT beställd från CIVA under 2013 och slumpmässigt 122 av 295 genomförda undersökningar under 2014. Studien har prövats och godkänts av Regionala etikprövningsnämnden i Uppsala. Data Data från 2013 och delar av 2014 har hämtats från journalsystemet på Akademiska sjukhuset i Uppsala, Cosmic. Data har även hämtats från inskannat material i KOVIS och journalsystemet för intensivvård, PasIVA samt register på datortomografiundersökningar från röntgen på Akademiska sjukhuset, Uppsala. Ansökan om tillstånd för datainsamling har beviljats av Suzanne Odemark Wernerman. Studiepopulation Samtliga datortomografiundersökningar beställda av centrala intensivvårdsavdelningen (CIVA) på Akademiska sjukhuset i Uppsala under 2013 och 122 slumpmässigt utvalda av 295 beställda undersökningar 2014 gicks igenom och data för individerna hämtades från journalsystemen enligt ovan. Totalt genomfördes 433 datortomografiundersökningar beställda av CIVA (311 från 2013 och 122 från 2014). Av dessa var det 302 separata undersökningstillfällen varav 140st exkluderades enligt följande Figur 1 - Studiepopulation. I figuren ovan visas antal DTundersökningar och hur individer exkluderats. De gröna boxarna representerar de två populationer analyserna genomförts på. (Innan och efter exkludering av samtliga med S-kreatinin >150µmol/l)

13 (38) exklusionskriterier: Ålder <16år: 10st, dialys innan undersökningen: 58st, vårdtid <48h: 65st och obefintliga värden på S-kreatinin efter undersökning: 7st. Efter exkludering av dessa var det 162 undersökningstillfällen kvar. 122 olika individer hade genomgått dessa 162 undersökningar. Det första undersökningstillfället för varje individ användes i studien. Detta gav 122 undersökningstillfällen varav 33% med kontrast administrerat i samband med undersökningen. För 93% av undersökningstillfällena fanns data för uppföljning av njurfunktionen fram till dag3 efter undersökningen, för 2% enbart fram till dag 2 och för 5% enbart fram till dag1. Långtidsuppföljning med S-kreatinin minst 3 månader efter undersökningen fanns tillgänglig för 52% av undersökningstillfällena inkluderade i studien. Då endast en patient med S-kreatinin vid DT>150µmol/l fick kontrast genomfördes majoriteten av analyserna efter att även ha exkluderat individer med S-kreatinin vid DT>150µmol/l. 31 individer hade S-kreatinin vid DT>150µmol/l. Detta gav 91 undersökningstillfällen varav 42% fick kontrast administrerat i samband med DT. Mätvärden och vårdförlopp Både kliniska och demografiska data hämtades från patientjournaler (se tabell 4). S-kreatinin och urinproduktion mäts rutinmässigt dagligen på CIVA och hämtades för undersökningsdygnet och de följande 3 dagarna. Utifrån dessa data beräknades sedan förekomst och stadie av AKI för undersökningsdygnet samt dag 1, 2 och 3 efter undersökningen. Definitionen som användes var enligt KDIGO, clinical practice guidelines(8)(se tabell 1). S-kreatinin och urinproduktion användes således för att beräkna förekomst och stadie av akut njursvikt. Då definitionen för KMN i literaturen ofta är en 25% ökning av S-kreatinin beräknades även detta. Baseline-kreatinin beräknades med i första hand befintliga värden i patientjournalerna från minst 3 månader och så nära 3 månader innan undersökningen som möjligt. Fanns 2 eller fler värden kring 3 månader innan undersökningen togs ett genomsnitt av dessa. Fanns inga värden för baselinekreatinin estimerades detta värde enligt rekommendationer från KDIGO, clinical practice guidelines(8). I denna studie togs ej, till skillnad från den rekommenderade formeln, hänsyn till hudfärg utan endast ålder och kön. Uppföljning av njurfunktionen genomfördes genom att kontrollera S-kreatinin minst 3 månader och så nära 3 månader efter undersökningarna som möjligt. På samma sätt som för baselinekreatinin togs ett genomsnitt om fler än ett mätvärde fanns i nära anslutning till 3 månader efter undersökningen.

14 (38) Under tiden för DT noterades intag av nefrotoxiska läkemedel. De läkemedel som bedömts vara nefrotoxiska listas i tabell 2. Intag inom intervallet 24h före och 24h efter undersökningen av en eller flera doser av någon av dessa läkemedel räknades som intag av nefrotoxiska läkemedel. Tabell 2 - Nefrotoxiska läkemedel. Patienter ansågs ha fått nefrotoxiska läkemedel administrerat om de fått en eller flera doser av någon av nedan listade läkemedel inom perioden 24h innan och 24h efter DT-undersökningen. Totalt fick 77,5% i gruppen DT med kontrast och 71,6% i gruppen DT utan kontrast, nefrotoxiska läkemedel administrerade inom den angivna perioden utan någon signifikant skillnad mellan grupperna. Aminoglycosider Mannitol Vancomycin Amphotericin B Aciclovir Angiotensin II converting enzyme - hämmare Angiotensin II receptor - blockerare Diuretika Cyclosporiner Tacrolimus Hydroxy-ethyl-starch (HES) Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) Colistin Gadolinium Individer som fick Noradrenalin, Adrenalin, Efedrin, Dopamin, Dobutamin, Pitressin, Atropin eller Vasopressin administrerat inom 24h innan och 24h efter DT ansågs ha fått vasoaktiva läkemedel. Intag av diuretika inom 48h efter DT noterades. Laktat, Hb och blodtryck mäts regelbundet på CIVA och högsta uppmätta P-laktat, lägsta uppmätta Hb och lägsta uppmätta medelartärtrycket under vårdtiden på CIVA noterades från inskannade journaler i Kovis. Från de inskannade journalerna i Kovis noterades även om patienten fått ventilation och av vilken typ (invasiv/icke-invasiv) inom intervallet 24h innan och 24h efter undersökningen. För notering av anamnestiska uppgifter och intagningsorsak granskades journaluppgifter i Cosmic. Intagningsorsaker delades upp i cirkulationssvikt, respiratorisk insufficiens, infektion, trauma, hjärtstopp och övrigt. I övrigt ingick tarmischemi, esofagusruptur, medvetandesänkning, pyoderma gangrenosum, multiorgansvikt, ketoacidos, njurruptur, intox, hyponatremi, oliguri, leversvikt och postop-vård efter kirurgi av aorta abdominalis aneurysm. Akuta händelser under vårdförloppet som akut hjärtsvikt och leversvikt noterades från journaluppgifter i Comsic. Med akut hjärtsvikt menas en snabb uppkomst eller försämring av symtom (t.ex. andnöd, trötthet) och kliniska tecken på hjärtsvikt (t.ex. jugolarvenstas, perifera

15 (38) ödem, rassel på lungor)(66). Objektiva tecken är försämrad hjärtfunktion sedd vid ekokardiografi. Journaluppgifter gicks igenom och röntgensvar kontrollerades för eventuell genomförd ekokardiografi under vårdtillfället. Akut leversvikt definieras som en 2-3 gånger ökning av transaminaser tillsammans med nedsatt leverfunktion (t.ex. koagulopati och hyperbillirubinemi) utan underliggande leversvikt(67). I denna artikel avser akut leversvikt även akut på kronisk leversvikt. För att beräkna svårighetsgrad av sjukdom vid ankomst till CIVA och förutsäga mortalitet användes SAPSIII-poäng som hämtades från journalsystemet för intensivvård, PasIVA. SAPSIII är ett omfattande poängsystem där poäng beräknas utifrån labbvärden, ålder, intagningsorsak, kirurgi, tid på sjukhus, terapi innan IVA, vitalparametrar m.m. De som fick kontrast administrerat fick i alla fall utom två Omnipaque 350, iohexol som är en icke-jonisk lågosmolär monomer. 350 står för jodinnehållet i mg/ml och just detta kontrastmedel har en osmolalitet på 730 (mosm/kg H 2 O). Två av individerna fick Xenetix 350, Iobitridol och även den är en icke-jonisk lågosmolär monomer med 350 mg/ml jod men med en osmolalitet på 915 (mosm/kg H 2 O). Inga specifika preventiva åtgärder genomförs på CIVA inför administrering av kontrast då samtliga individer optimeras i vätskebalans oavsett administrering av kontrast. Statistiska analyser Alla statistiska analyser har genomförts på Uppsala Clinical Research Center av statistiker Johan Westerbergh. Patientegenskaperna i tabell 4 presenteras som antal och frekvens i procent för kvalitativa variabler och median samt 1a och 3e kvartilen för kvantitativa variabler. Univariata analyser för kvalitativa variabler genomfördes med Fisher s exact test och för de kvantitativa variablerna med Wilcoxon test. P-värden <0,05 ansågs signifikanta. För att studera olika variabler och deras effekt på AKI inom 3 dygn användes ett flertal olika modeller av multivariat logistisk regression. Multivariat och simpel linjär regression användes för att studera variablernas effekt på förändring i S-kreatinin på kort och lång sikt. Samtliga modeller för analyserna listas i tabell 3. På grund av risken att maskera kontrastmedlets effekt genomfördes majoriteten av analyserna efter att ha exkluderat individer med kreatinin vid DT> 150µmol/l (endast en individ med kreatinin>150µmol/l fick kontrast och en signifikant skillnad sågs i njurfunktion innan undersökningen mellan grupperna) Utfallen i de olika modellerna var AKI inom 3 dygn, 25%-ökning av S-kreatinin inom 3 dygn, skillnad i S-kreatinin mellan långtid och baseline ((långtids-kreatinin)-(baseline-kreatinin)) och

16 (38) skillnad i S-kreatinin mellan S-kreatinin vid DT och S-kreatinin dag 1, 2 och 3 efter DT (ln(skreatinin respektive dag (dag1,2,3) S-kreatinin vid DT)). I och med den begränsade mängden data valdes, för att minska risken för slumpmässigt signifikanta resultat, att inte använda mer än 5 variabler i varje enskild analysmodell. De potentiellt förklarande variabler som ansågs viktigast att ta med i modellerna var AKI inom 3 dygn (ja/nej), S-kreatinin vid DT (µmol/l), Ålder (år), Kontrast vid DT (ja/nej), SAPS.III (poäng), Vasoaktiva läkemedel (ja/nej). Dessa valdes utifrån tidigare kända riskfaktorer för AKI i intensivvården(41) samt utifrån studiens frågeställningar. Efter urval genom backward selection av de fem variablerna genomfördes även analys av modeller med färre än 5 variabler. Walds test användes för de multivariata logistiska regressionsmodellerna med AKI inom 3 dygn (ja/nej) som utfall. För analyserna med skillnad i S-kreatinin som utfall användes linjär regression. Korrelationstabeller genomfördes för att bedöma co-linearitet mellan de förklarande variablerna. Dataprogrammet som användes för analyserna var R version 3.3.2 Patched (2017-01-14 r71969). Tabell 3 Regressionsmodeller. Samtliga modeller för analyser genomförda i studien listas nedan med respektive utfall, population som studerats, variabler och vilket test som använts. Utfall: Population: Variabler: Test: AKI inom 3 dygn (ja/nej) AKI inom 3 dygn (ja/nej) AKI inom 3 dygn (ja/nej) 25% ökning inom 3 dygn (ja/nej) Samtliga S-kreatinin DT + Ålder + Kontrast DT + Vasoaktiva lkm + SAPSIII Walds test Samtliga Kontrast DT + Vasoaktiva lkm + Walds test S-kreatinin DT Kreatinin vid DT <150µmol/l Samtliga Vasoaktiva lkm + S-kreatinin DT Walds test Kreatinin vid DT <150µmol/l S-kreatinin DT + Ålder + Kontrast DT + Vasoaktiva lkm + SAPSIII Walds test (Långtids-kreatinin -Baselinekreatinin) (Långtids-kreatinin -Baselinekreatinin) ln(s-kreatinin respektive dag (dag1,2,3) S- kreatinin vid DT) Kreatinin vid DT <150µmol/l Kreatinin DT <150µmol/l Kreatinin DT <150µmol/l AKI inom 3 dygn + S-kreatinin DT + Ålder + Kontrast DT + Vasoaktiva lkm + SAPSIII Kontrast vid DT S-kreatinin DT + Ålder + Kontrast DT + Vasoaktiva lkm + SAPSIII Linjär regression Linjär regression Linjär regression

17 (38) Resultat Tabell 4 Patientegenskaper. I tabellen nedan ses baseline-egenskaper för de båda grupperna DT med kontrast och DT utan kontrast samt överensstämmande p-värde för skillnaden mellan grupperna. Antal och frekvens i procent för kvalitativa variabler och median samt 1a och 3e kvartilen för kvantitativa variabler. Univariata analyser för kvalitativa variabler genomfördes med Fisher s exact test och för de kvantitativa variablerna med Wilcoxon test. P-värden under 0,05 ansågs signifikanta. : 0 1 2 3 (ml/kg) Trauma 3 N N P -v N = 82 N = 40 122 67.0 (50.2 72.0) 59.5 (39.0 71.2) 0.12 1 122 20 (24.4%) 17 (42.5%) 0.058 2 121 27 (33.3%) 12 (30.0%) 0.84 2 120 57 (70.4%) 30 (76.9%) 0.30 2 7(8.6%) 6(15.4%) 11 (13.6%) 2(5.1%) 6(7.4%) 1(2.6%) 122 0.0 (0.0 0.0) 1.1 (0.8 1.8) < 0.001 1 122 7 (8.5%) 2(5.0%) 0.015 2 14 (17.1%) 2(5.0%) 12 (14.6%) 15 (37.5%) 19 (23.2%) 13 (32.5%) 15 (18.3%) 2(5.0%) 15 (18.3%) 6(15.0%) 122 37 (45.1%) 13 (32.5%) 0.24 2 122 18 (22.0%) 4(10.0%) 0.14 2 122 7 (8.5%) 3(7.5%) 1.00 2 122 13 (15.9%) 5(12.5%) 0.79 2 122 10 (12.2%) 1(2.5%) 0.100 2 122 64.5 (52.5 76.0) 59.0 (50.0 65.5) 0.051 1 122 24 (29.3%) 4(10.0%) 0.021 2 122 11 (13.4%) 6(15.0%) 0.79 2 120 3.2 (2.0 5.0) 3.4 (1.9 4.4) 0.96 1 120 87.0 (80.0 99.0) 85.0 (80.8 98.0) 0.92 1 121 55.0 (50.0 60.0) 55.0 (50.0 60.0) 0.26 1 116 28.0 (22.1 39.0) 33.2 (20.2 41.3) 0.84 1 122 92.1 (75.2 105.7) 78.0 (69.2 92.4) 0.003 1 120 107.0 (70.0 178.0) 75.0 (60.0 115.5) 0.003 1 63 76.5 (63.0 96.8) 76.0 (56.0 90.0) 0.73 1 119 10 (12.5%) 8(20.5%) 0.28 2 121 51 (63.0%) 24 (60.0%) 0.84 2 121 53 (65.4%) 29 (72.5%) 0.54 2 82 36 (67.9%) 20 (69.0%) 0.67 2 14 (26.4%) 7(24.1%) 3(5.7%) 1(3.4%) 0(0.0%) 1(3.4%) 121 58 (71.6%) 31 (77.5%) 0.52 2 89 45 (77.6%) 26 (83.9%) 0.59 2 13 (22.4%) 5(16.1%) 0(0.0%) 0(0.0%) 122 72 (87.8%) 36 (90.0%) 1.00 2 122 65 (79.3%) 31 (77.5%) 0.78 2 7(8.5%) 5(12.5%) 10 (12.2%) 4(10.0%) m (a b) (Q 1 Q 3). n (p%) ( ).. : 1 Wilcoxon test; 2 Fisher s exact test. 3.

18 (38) Patientegenskaper I tabell 4 ses patientegenskaper för samtliga individer i studien uppdelat i två grupper, DT med kontrast och DT utan kontrast. Både baseline-kreatinin och S-kreatinin vid DT är signifikant högre i gruppen DT utan kontrast. I den gruppen är det även en signifikant högre frekvens av akut hjärtsvikt under vårdtillfället. En signifikant skillnad ses även i inskrivningsorsak. Övriga baseline-egenskaper är lika mellan de båda grupperna. Efter exkludering av individer med S-kreatinin vid DT>150µmol/l ses enbart en signifikant skillnad i inskrivningsorsak. Trauma är vanligare i gruppen DT utan kontrast och infektion vanligare i gruppen DT med kontrast. Övriga baseline-data är efter exkludering lika i de båda grupperna. Det finns fortsatt en skillnad i Baseline-kreatinin med högre värden i gruppen DT utan kontrast men denna skillnad är ej signifikant. Fördelning av S-kreatinin vid DT Nej Kontrast Ja 0.010 Density function 0.005 0.000 0 50 100 150 200 300 400 600 800 Figur 2 - Fördelning av S-kreatinin vid DT. I figuren ovan ses fördelningen av S-kreatinin vid DT för de båda grupperna DT med kontrast (rosa) och DT utan kontrast(blått). Varje enskild ring motsvarar en enskild individ. Värdet på y-axeln representerar densiteten för varje enskilt S-kreatinin vid DT. Linjerna representerar således hur många individer som i respektive grupp hade varje enskilt S-kreatinin vid DT.

19 (38) I figur 2 ses fördelningen av S-kreatinin vid DT för de båda grupperna, DT med kontrast och DT utan kontrast. Endast en patient med S-kreatinin vid DT >150µmol/l fick kontrast administrerat vid undersökningen. AKI inom 3 dygn 3a) χ 2 P 32,2% av samtliga individer uppfyllde kriterierna för AKI inom 3 dygn efter DT. 33,3% i gruppen DT utan kontrast och 30,0% i gruppen DT med kontrast utan någon signifikant skillnad mellan grupperna. 13,2% hade som mest AKI stadie 1, 8,3% stadie 2 och 10,7% stadie 3. 7,4% krävde kontinuerlig dialys inom 7dygn efter DT. 27,5% hade en AKI redan vid dagen för undersökning. 29,6% i gruppen DT utan kontrast och 23,0% i gruppen DT med kontrast utan signifikant skillnad. 10,7% av dem individer utan AKI vid DT uppfyllde definitionen för AKI inom 3 dygn. 12,5% i gruppen DT med kontrast och 9,9% i gruppen DT utan kontrast. Definitionen som användes var enligt KDIGO, clinical practice guidelines(8)(se tabell 1). En multivariat logistisk regression genomfördes med modellen: (AKI inom 3 dygn = S-kreatinin vid DT + Ålder + Kontrast vid DT + SAPS.III + Vasoaktiva läkemedel). Resultatet S-Kreatinin vid DT k iv k 3b) Kontrast vid DT SAPS III d S-kreatinin vid DT Vasoaktiva lkm Kontrast vid DT 0 5 10 15 χ 2 df 5 10 15 χ 2 df 16.8 0.0000 5.2 0.0229 2.9 0.0903 0.8 0.3791 0.5 0.4692 χ 2 P 18.6 0.0000 6.4 0.0113 2.1 0.1454 Figur 3 - Rangordning av variablernas betydelse för AKI. 3a visar resultatet av en regressionsmodell med samtliga 5 utvalda variabler och 3b resultatet för endast Kontrast vid DT och de två variablerna utvalda genom backward selection. De båda analyserna är utförda med samtliga 122 individer inkluderade. På y-axeln ses X 2 värdet erhållet med Walds test. Resultatet visas med ett överensstämmande p-värde for varje variabel. P-värden under 0.05 ansågs signifikanta. X-axeln visar X 2 värdet minus frihetsgrad vilket tolkats som ett mått på varje variabels betydelse. Variablerna är rangordnade efter värdet på X-axeln. Variabeln med högst X 2 värde minus frihetsgrad kan bedömas ha störst betydelse för utfallet AKI inom 3 dygn.

20 (38) visas i figur 3a. S-kreatinin vid DT och Vasoaktiva läkemedel har en signifikant positiv effekt på AKI. I figur 3a ses det X 2 -värde som erhållits genom Walds-test och motsvarande p-värde från den logistiska regressionen. Variablerna är ordnade efter X 2 -värde - df (df = frihetsgrader), vilket har tolkats som ett mått på variablernas betydelse. S-kreatinin vid DT har störst betydelse för utfallet AKI inom 3 dygn följt av vasoaktiva läkemedel. Ingen av de övriga variablerna har en signifikant effekt på AKI. Vid backward selection väljs S-kreatinin vid DT och vasoaktiva läkemedel ut som variabler med potentiellt signifikant påverkan på AKI. Ingen av de övriga variablerna väljs av analysen ut vid backward selection. Figur 3b visar resultatet av samma logistiska regressionsmodell men endast med variablerna kontrast vid DT och de två faktorerna utvalda genom backward selection (S-kreatinin vid DT och vasoaktiva läkemedel). Återigen ses att S-kreatinin vid DT och vasoaktiva läkemedel har en signifikant effekt på AKI medan kontrast vid DT inte har en signifikant effekt på akut njurskada inom 3 dygn efter DT. På grund av risken att maskera kontrastmedlets effekt valdes att genomföra samma analysmodell men efter att ha exkluderat alla individer med S-kreatinin vid DT >150µmol/l. I figur 4 ses resultatet för variablerna S-kreatinin vid DT, vasoaktiva läkemedel och kontrast vid DT. På samma sätt som i figur 3a och 3b är variablerna rangordnade efter betydelse för AKI. Precis som när samtliga individer är inkluderade ses en starkt signifikant positiv effekt av S-kreatinin vid DT. Det ses endast en svag signifikans för effekten av vasoaktiva läkemedel och ingen signifikant effekt av kontrast. Vid backward selection faller endast S-kreatinin vid DT ut som en potentiellt signifikant variabel för utfallet AKI. I figur 5 visas oddskvoter och konfidensintervall för samma modell och variabler. Konfidensintervallen är stora särskilt för vasoaktiva läkemedel men även för de andra två variablerna. S-kreatinin vid DT Vasoaktiva lkm Kontrast vid DT 1 2 3 4 5 6 7 χ 2 df χ 2 P 8.0 0.0047 4.1 0.0437 1.4 0.2409 Figur 4 Rangordning av variablernas betydelse för AKI. Ovan visas resultatet för en regressionsmodell med variablerna kontrast vid DT, vasoaktiva lkm och Kreatinin vid DT och utfallet AKI inom 3dygn. Analysen är utförd efter exkludering av individer med S- kreatinin >150µmol/l. På y-axeln ses X 2 värdet erhållet med Walds test. Resultatet visas med ett överensstämmande p-värde for varje variabel. P-värden under 0.05 ansågs signifikanta. X-axeln visar X 2 värdet minus frihetsgrad vilket tolkats som ett mått på varje variabels betydelse. Variablerna är rangordnade efter värdet på X-axeln. Variabeln med högst X 2 värde minus frihetsgrad kan bedömas ha störst betydelse för utfallet AKI inom 3 dygn.

21 (38) Figur 6 visar den beräknade frekvensen av AKI utifrån en modell med vasoaktiva läkemedel och S-kreatinin vid DT som variabler (AKI = vasoaktiva läkemedel + S- kreatinin vid DT). I den modellen där samtliga individer är inkluderade ses en kraftigt ökad frekvens av AKI inom 3 dygn vid ett högt S-kreatinin vid undersökningen tillsammans med administration av vasoaktiva läkemedel. S-kreatinin vid DT 106.25:60 Vasoaktiva lkm. a: e Kontrast vid DT a:ne Oddskvot 0.75 10.00 30.00 80.00 Figur 5 - Oddskvot. Ovan visas oddskvoter för en regressionsmodell med variablerna kontrast vid DT, vasoaktiva lkm och Kreatinin vid DT och utfallet AKI inom 3dygn. Analysen är utförd efter exkludering av individer med S-kreatinin >150µmol/l. Interkvartilavstånd användes för oddskvot för kontinuerliga variabler och simpel oddskvot för kategoriska värden. Trianglarna representerar oddskvoten, som läses av på x-axeln, för respektive variabel och de blå linjerna representerar ett 95 -% konfidensintervall. asoaktiva l kemedel e a 1.0 0.8 annolik et r AKI 0.6 0.4 0.2 e 0.0 0 200 400 600 S-kreatinin vid DT (µmol/l) Figur 6 - Beräknad frekvens av AKI med variablerna vasoaktiva läkemedel och S-kreatinin vid DT. På X-axeln ses en kontinuerlig nivå av S-kreatinin vid DT och på Y-axeln den beräknade sannolikheten för AKI. Varje enskild cirkel representerar en enskild individ ur de båda grupperna (vasoaktiva läkemedel ja/nej). Blå för nej och rosa för ja. Linjerna representerar effekten av ett högre S-kreatinin vid DT för respektive grupp och de färgade fälten kring linjerna representerar ett 95%- konfidensintervall.

22 (38) 25%-ökning av S-kreatinin 15 % av samtliga individer fick inom 3 dygn efter DT en ökning av S-kreatinin på minst 25%. 12,5% i gruppen DT utan kontrast och 20,5% i gruppen DT med kontrast utan någon signifikant skillnad. Efter exkludering av samtliga individer med S-kreatinin vid DT>150µmol såg incidenssiffrorna ut enligt följande. 14,3% fick inom 3 dygn efter DT en ökning av S-kreatinin på minst 25%. 9,8% i gruppen DT utan kontrast och 21,1% i gruppen DT med kontrast utan någon signifikant skillnad. Multivariat logistisk regression utfördes på samtliga individer med S-kreatinin vid DT under 150µmol/l och med modellen ((25%-ökning av S-kreatinin inom 3 dygn) = S-kreatinin vid DT + Ålder + Kontrast vid DT + SAPSIII + Vasoaktiva läkemedel). Ingen av variablerna hade en signifikant effekt på en 25%-ökning av S-kreatinin. Förändring av S-kreatinin dag 1,2,3 Alla analyser på förändringen av S-kreatinin under de 3 följande dagarna efter undersökningen gjordes på individer med S-kreatinin vid DT <150µmol/l. Skillnaden mellan S-kreatinin vid DT och S-kreatinin vid dag 1, 2 respektive 3 beräknades. Fördelningen av skillnaden hade stor spridning och skillnadens naturliga logaritm användes därför i beräkningarna. I figur 7 har den logaritmiska skillnaden mellan S-kreatinin vid DT och S-kreatinin för varje av de följande tre dagarna ritats mot värdet av S- kreatinin vid DT. En regressionslinje (med S- kreatinin vid DT som variabel) har anpassats för varje dag för var och en av de två grupperna DT med Tabell 5 Förändring i S-kreatinin, dag 1,2,3. Resultat visas för de linjära regressionsmodellerna där utfallet är logaritmisk skillnad i S-kreatinin för respektive dag jämfört med S-kreatinin vid DT, ln(s-kreatinin respektive dag (dag1,2,3) S-kreatinin vid DT). Tabellen visar den beräknade effekten av varje variabel i modellen tillsammans med standardfelet för den uppskattningen, t-värdet och motsvarande p-värde. P-värden under 0,05 ansågs signifikanta. Estimate Std Error t-value P-value Da 1 (Intercept) 0.0345 0.0888 0.3885 0.6986 0.0201 0.0381 0.5285 0.5986 0.0006 0.0007 0.8539 0.3957 0.0003 0.0010 0.2965 0.7676 SAPS III 0.0006 0.0014 0.4339 0.6655 0.0515 0.0424 1.2149 0.2279 Da 2 (Intercept) 0.0181 0.0887 0.2037 0.8391 0.1181 0.0396 2.9780 0.0039 0.0025 0.0007 3.5453 0.0007 0.0002 0.0011 0.1767 0.8602 SAPS III 0.0014 0.0014 1.0332 0.3047 0.0812 0.0439 1.8468 0.0686 Da 3 (Intercept) SAPS III 0.0035 0.1232 0.0281 0.9776 0.0889 0.0554 1.6041 0.1130 0.0038 0.0010 3.6473 0.0005 0.0009 0.0015 0.5778 0.5652 0.0030 0.0019 1.5221 0.1323 0.1203 0.0610 1.9736 0.0522

23 (38) kontrast och DT utan kontrast (figur 7a, 7b och 7c representerar respektive dag 1, dag 2 och dag 3). Resultaten från regressionsmodeller med variablerna ålder, S-kreatinin vid DT, SAPS III, vasoaktiva läkemedel och kontrast vid DT för varje dag presenteras i tabell 5. Ingen signifikant effekt ses dag 1 men det finns en signifikant effekt av S-kreatinin vid DT för dag 2 och 3. Den uppskattade effekten är negativ vilket innebär att högre S-kreatinin vid DT har en 7a) K ntra t vid DT 7b) a K ntra t vid DT a i nad i r atinin vid DT da, (ln(µmol/l)) 0.4 0.2 0.0 0.2 0.4 40 60 80 100 120 140 S-kreatinin vid DT (µmol/l) i nad i r atinin vid DT da, (ln(µmol/l)) i nad i r atinin vid DT da, (ln(µmol/l)) 0.5 0.0 0.5 7c) 0.5 0.0 0.5 40 60 80 100 120 140 S-kreatinin vid DT (µmol/l) K ntra t vid DT a 40 60 80 100 120 140 S-kreatinin vid DT (µmol/l) Figur 7 - Förändring i S-kreatinin dag 1,2,3. Logaritmisk (ln) differans i S-kreatinin mellan dag 1, 2, och 3 och S- kreatinin vid DT (y-axeln) ritat mot en kontinuerlig nivå av S-kreatinin vid DT (x-axeln) för de båda grupperna DT med kontrast (rosa) och DT utan kontrast (blå). Varje enskild ring motsvarar en enskild individ och linjerna visar justerade linjära regressionslinjer med kreatinin vid DT som variabel för de båda grupperna DT med kontrast och DT utan kontrast. 7a, 7b och 7c visar resultatet för respektive dag 1, 2 och 3. Lutningen på linjerna motsvarar effekten av S-kreatinin vid DT, ett högre värde ger en större minskning av S-kreatinin.

24 (38) negativ effekt på skillnaden, S-kreatinin dag 2 och 3 är oftare lägre än högre jämfört med värdet vid DT. Vid dag 2 är även effekten av kontrast vid DT signifikant. I gruppen DT med kontrast ses oftare ett högre än ett lägre S-kreatinin dag 2 jämfört med S-kreatinin vid DT. I figur 7b ses att individer i gruppen DT utan kontrast ofta har minskat S-kreatinin dag 2 medan individer i gruppen DT med kontrast inte verkar ha samma minskning. Istället ses i gruppen DT med kontrast en liten ökning av S-kreatinin dag2. Effekten av kontrast blir signifikant men interaktionen mellan kontrast vid DT och S-kreatinin vid DT blir det ej. Dag 3 ses i figur 7c till synes en liknade skillnad som vid dag 2 men effekten av kontrast är dag 3 ej signifikant. Förändring av S-kreatinin på lång sikt. Analyserna gjorda på den långsiktiga förändringen av S-kreatinin genomfördes på alla individer med S-kreatinin vid DT <150µmol. Skillnaden mellan S-kreatinin 3 månader innan DT (Baselinekreatinin) och S-kreatinin 3 månader efter DT (Långtids-kreatinin) beräknades. I figur 8(a) ses fördelningen av skillnaden för de båda grupperna DT med kontrast och DT utan kontrast. I figur 8(b) ses fördelningen av individernas baseline-kreatinin och i figur 8(c) fördelningen av långtidskreatinin i de båda grupperna. Två linjära regressionsmodeller utfördes och resultatet ses i tabell 6. I den ena modellen användes endast kontrast vid DT som förklarande variabel och i den andra modellen användes alla de tidigare använda variablerna kontrast vid DT, AKI inom 3 dygn, S- kreatinin vid DT, ålder, SAPSIII och vasoaktiva läkemedel. I båda modellerna var utfallet skillnaden i S-kreatinin (långtidskreatinin baseline-kreatinin) (µmol/l). En signifikant positiv effekt av kontrast vid DT ses i båda modellerna. Detta betyder att gruppen DT med kontrast har ett förhållandevis högre S- kreatinin 3 månader efter DT jämfört med 3 månader innan DT i relation till gruppen DT utan kontrast. I figur 8 ser det dock ut att vara en utebliven sänkning av S-kreatinin och inte Tabell 6 Förändring i S-kreatinin på lång sikt. Resultat visas för två linjära regressionsmodeller med skillnad i S-kreatinin 3 månader innan och 3 månader efter DT-undersökningen (långtids-kreatinin - baseline-kreatinin), som responsvariabel. I den övre modellen är endast Kontrast vid DT med som förklarande variabel och i den nedre samtliga variabler. Tabellen visar den beräknade effekten av varje variabel i modellen tillsammans med standardfelet för den uppskattningen, t-värdet och motsvarande p-värde. Estimate Std Error t-value P-value (Intercept) 18.708 4.587 4.078 0.000 16.864 6.935 2.432 0.019 (Intercept) 20.015 19.211 1.042 0.304 15.999 7.442 2.150 0.038 AKI 7.275 10.660 0.683 0.499 0.058 0.160 0.363 0.719 0.198 0.183 1.082 0.286 SAPS III 0.209 0.317 0.659 0.514 5.654 8.102 0.698 0.489 en ökning jämfört med baseline-värdet. Gruppen DT med kontrast (rosa linje) tycks ligga kring 0 i