Aconitum napellus en plågsam död

Uppsala universitet Institutionen för läkemedelskemi Avdelningen för farmakognosi Handledare: Anders Backlund Maria Lundberg Apotekarprogrammet Farmakognosi, 5 p Vårterminen 2007 Aconitum napellus en plågsam död Figur 1: Aconitum napellus (stormhatt) (Kaliwoda et al., 1773-1778).

Namn Aconitum napellus L. (äkta stormhatt) (figur 1) tillhör familjen Ranunculaceae (ranunkelväxter). Ranunkelväxter innehåller skarpt smakande alkaloider som är mer eller mindre giftiga (Starý et al., 1999). Familjen är en av de större och består av cirka 1300 arter som i sin tur är fördelade på 51 släkten. Exempel på en annan växt som ingår i familjen är julrosen (Helléborus niger), den är precis som stormhatten mycket giftig (Hulten och Anthon, 1958). Som släktnamnet Aconitum, var växten redan känd under antiken. Vad namnet kommer från finns det flera teorier om, en är att det kommer från det grekiska ordet akon som betyder pil och syftar till att växtsaften använts som pil och spjutgift. Napellus är artnamnet, och syftar till rotens likhet med en liten rova. Det svenska namnet stormhatt kan härledas från kronbladens utseende, de övre kronbladen liknar en hjälm (Stodola och Volák, 2000). Namnet tillkom på 1500-talet efter de övre kronbladens likhet med hjälmar som bars vid stormning av fästningar. Gamla namn på stormhatt är blåhatt, munkmössor och väderhattar (Ljungqvist, 2006). Aconitum napellus är känd under drognamnet tuber aconiti. Tuber betyder jordknöl, och drognamnet syftar till att det är jordknölen som används som drog (Wallis, 1960). Växtens auktor (den som först beskrev arten/släktet) var Carl von Linné, han publicerade växten 1753 (IPNI, 2007). Modeorganism Stormhatt är en perenn (flerårig) ört som har raka, kraftiga och glatta stjälkar som är 0,5-2 meter höga, med strödda handflikiga blad (figur 2) (Starý et al., 1999; Stodola och Volák, 2000; Samuelsson, 2004). Roten är knölformade (tuber) med en svartbrun yta. Oftast har stjälken två tuberiserade rötter. Huvudroten kommer att vissna under den vegetativa cykeln medan det från den andra roten (dotterknölen) till det följande året kommer att bildas en ny stjälk (Bruneton, 1999; Starý et al., 1999). Det är under blomningsperioden en eller flera dotterknölar bildas, dessa kommer sedan att kunna användas som drog (Samuelsson, 2004). Blommorna är blålila och består av fem kronblad, den yttersta har en hjälmliknade utseende och höjer sig över de inre kronbladen (Bruneton, 1999; Burnie et al., 2000). Blommorna sitter i toppställda klasar och frukten består av baljkapslar (Lindeberg et al., 1982). Stormhatten växter i större delen av Europa framförallt på fuktiga ängsmarker, längs åstränder och på alpängar i Mellaneuropas bergstrakter (Starý et al., 1999; Ljungqvist, 2006; Stodola och Volák, 2000), men också i de tempererade delarna av Asien (Burnie et al., 2000). I Sverige är den dock mycket sällsynt vild, men den odlas ofta i trädgårdar som prydnadsväxt (Stodola och Volák, 2000). Medan en närbesläktad art Aconitum septentrionale Koelle förekommer allmänt i de svenska fjälltrakterna. Blomningen sker i juli till augusti (Starý et al., 1999). 2

Figur 2: De olika växtdelarna hos Aconitum napellus (Thomé, 1885). Historisk användning Stormhatten har kallats den mest giftiga växten i Europa och dess giftighet har varit känd sedan långt tillbaka i tiden (Frohne et al., 1984). Hela växten innehåller en alkaloid, aconitin, som är ett av världens starkaste nervgifter, men det är framförallt i roten man kan hitta den högsta koncentration av denna giftiga alkaloid (Ljungqvist, 2006). Roten har alltsedan forntiden använts vid giftmord och avrättningar samt som pilgift. Det var jägarfolk, allt från japanska ainofolket i öster till irerna i väster, som använde stormhattens aconitin som pilgift (Lindeberg et al., 1982). En avrättning med detta gift ger en väldigt kraftfull och plågsam död och den användes bland annat i antikens grekland mot förbrytare (Ljungqvist, 2006). Även i den grekiska mytologin berättas det om hur stormhatten uppkommit. Det sägs att stormhatten vuxit upp ur den fradga som rann ur den ursinniga hunden Kerberos tre käftarna, då Herkules släpade upp honom från underjorden (Lindeberg et al., 1982). 3

Växten skulle då ha fått sin förmåga att förvisa allt levande till dödsriket (Ljungqvist, 2006). I Rom ägde år 54 e. Kr. ett giftmord rum, där stormhattens gift var den dödliga faktorn. Det var kejsar Claudius som dog under mystiska omständigheter och det sägs att en fjäder insmord med aconitin gav honom förgiftningen, detta gjordes på order av hans gemål, så att hennes son skulle kunna ta över tronen (Lindeberg et al., 1982). Den som förgiftas av aconitin går en plågsam död till mötes, mer om detta beskrivs under biverkningar och toxikologi. Roten från stormhatt har även använts mot råttor och andra skadedjur då i pulvriserad form och blandad med fett. För att bekämpa löss och ohyra hos människor och djur användes ett avkok av roten (Ljungqvist, 2006). Det var på 1700-talet som man i Europa började använda extrakt av stormhattens dotterknölar (tuber aconiti) för medicinsk användning (Frohne et al., 1984; Ljungqvist, 2006). Användningsområdena var framförallt som bedövningsmedel vid operationer och som smärtstillande vid led- och nervsmärtor (Ljungqvist, 2006). Den fick en stor medicinsk betydelse och intresserar än i dag farmakologer (Ljungqvist, 2006; Burnie et al., 2000). Tuber aconiti fanns även upptagen i svenska farmakopén mellan 1779 och 1925 (Ljungqvist, 2006). Det är inte bara Europa som använt stormhatten, även i Asien användes den som pilgift och vid giftmord. För medicinsk användning var asiaterna till och med tidigare än européerna med att använda aconitin från stormhatten (Bruneton, 1999). Drogen Som tidigare nämns är det framför allt stormhattens rötter som används som drog. Det finns en rad olika metoder som använts genom åren för att upparbeta tuber aconitin, några av dem nämns nedan. Förr grävde man efter avblomningen upp de unga dotterknölarna, de putsades och skars i bitar för att sedan torkas vid upp till 40 O C. Drogen får då en luktlös och skarp smak, och det var väldigt viktigt att den förvarades torrt. Senare övergick man från att använda roten till att istället isolera ämnen ur stormhatten, framförallt alkaloiden aconitin. Denna finns än i dag i en del färdigpreparat, dock ej i Sverige (Starý et al., 1999). Kvalitén på råmaterialet är väldigt varierande, anledningen till kvalitativa och kvantitativa variationer är förhållandena vid insamlingen av växten, torkningen och hur den sedan förvaras (Bruneton, 1999). Detta leder till toxiska variationer i drogen (Frohne et al., 1984). Upparbetningen av stormhatt i Orientalen gjordes genom att roten blötlades och sedan kokades i 4-6 timmar (alternativt behandlades med ånga i 6-8 timmar). Sedan kunde den utarbetade roten användas. Japanernas upparbetning skedde dock på ett annat sätt, de autoklaverade (destillerade) roten vid 110 O C i 40 minuter, vilket ledde till att mindre toxiska föreningar bildades. I Indien skedde utarbetningen genom att roten traditionellt lades i kourin i solen i 3 dagar, alkaloidhalten minskade då med 60 %. 4

Målet med dessa upparbetningar var att hydrolysera de naturliga komponenterna, vilket leder till att mindre toxiska ämnen bildas (Bruneton, 1999). Nu för tiden finns det mer moderna metoder för att isolera alkaloider från växter. I en studie har 12 diterpenalkaloider isolerats och strukturidentifierats från Aconitum napellus. För detta användes NMR (Nuclear magnetic resonance) alternativt massspektrometri (MS) med kvadropol och elektronsprayjonisering som detektorer, dessa var kopplad till en tunnskiktskromatograf (TLC) som separerade ämnena, efter att de torkade växtdelarna extraherats (Chen et al., 1999). Många studier liknande detta har även gjorts i Kina då har man efter extraktion använt bland annat FTRI (Fourier Transform Infra Red spectroscopy) (Guo et al., 2002) och Reversed Phase HPLC (high performance liquid chromatograpy) med C18 kolonn för att separera föreningarna (Jiang et al., 2005). Förslag på extraktionsmetoder som kan användas är SPE (fastfasextraktion) och LLE (vätske-vätske-extraktion). SPE har i studier visat sig ge en hög känslighet och ett högt utbyte (endast en liten mängd går förlorat), men kan vara väldigt tidskrävande vid provpreparationen (Jiang et al., 2005). Kemi Stormhatt innehåller alkaloider, dessa påträffas i hela växten men det är i rötterna de högsta koncentrationerna finns (Samuelsson, 2004). Rötterna innehåller 0,5-1,5 % alkaloider, men består till största delen av socker, även stärkelse och kåda kan påträffas där (Stodola och Volák, 2000; Bruneton, 1999). Den alkaloid som dominerar är aconitin (figur 3), men även mecaconitin, hypaconitin, napellin, neolin, nenzylaconitin, jesaconitin, pseudaconitin, lyaconitin och neopellinses ses i lägre koncentrationer (Bruneton, 1999; Starý et al., 1999; Stodola och Volák, 2000). Aconitin är en esteralkaloid där aconin (diterpenoid pentahydroxyl alkylamin) (figur 4) är förestrad med ättiksyra och bensoesyra, vilket resulterar i en diester (Bruneton, 1999). Hydrolys av esterfunktionerna leder till mindre aktiva substanser, bensoylaconin och aconin som har längre toxicitet (Samuelsson, 2004). De högsta koncentrationerna av aconitin i rötterna, kan ses under vinterhalvåret (Frohne et al., 1984). HO H OR H OH C N 2 H 5 O C CH HO 3 H O Figur 3: Strukturformel aconitin. R= C O 5

HO H OH H C N 2 H 5 HO H OH Figur 4: Strukturformel aconin. OH Farmakologi Aconitin den vanligaste alkaloiden i stormhatt har en exciterande (sammandragande) effekt på perifera nervändslut och hjärnstammen, efter excitationen sker en paralysering (förlamning). Detta inducerar en sänkning av andningsfrekvensen och utsläckning av förmaksimpulsen genom AV-noden (Bruneton, 1999). Den paralyserande effekten på nervändsluten och hjärnstammen gör att aconitin kan användas för utvärtes behandling av trigeminusneuralgi (smärta i ansiktsnerv) (Samuelsson, 2004). Aconitins aktivitet liknar andra neurotoxiner (grayanotoxin I, batrachotoxin) som verkar genom att hindra repolarisation av natriumkanalerna (Bruneton, 1999) i hjärta och hjärna (Imazio et al., 2000). Alkaloiderna har också en smärtstillande, febernedsättande och lugnade effekt (Ljungqvist, 2006). Klinisk erfarenhet Inga kliniska studier av stormhatt på människor finns dokumenterade. Men ett fåtal studier på djur har gjorts i Kina. Bland annat har extrakt från roten perkutant (på huden) getts till råttor, de resultat som kunnat ses är att aconitin lätt absorberas genom huden (Zhi-Min et al., 2006). Biverkningar och toxikologi Stormhatt innehåller den mycket toxiska alkaloiden aconitin och det finns ett flertal rapporterade förgiftningsfall genom åren. Det terapeutiska fönstret är mycket litet, det är alltså en väldigt liten skillnad mellan terapeutisk och toxisk dos (Imazio et al., 2000) därför bör den medicinsk endast användas under kontrollerade former. Redan beröring av växten eller till och med doften av den kan vara riskabel (Stodola och Volák, 2000), eftersom akonitin har en hög absorptions förmåga via hud och mukosa membran (Frohne et al., 1984). 6

En letal (dödlig) dos för människan ligger på 3-6 mg aconitin (Samuelsson, 2004), vilket motsvara 2-4 g av roten eller 5 ml extrakt (Bruneton, 1999). Vid ett oraltintag av en toxisk dos uppkommer förgiftningssymptom väldigt snabbt, det kan handla om minuter. Det första som händer är att det uppkommer en brännande känsla i mun och tunga, vilket fortsätter till fingrar och tår, som kan alterera med en intensiv kyla. Detta följs av kräkningar och kraftig diarré. Myrkrypningar, förlust av känsel, törstighet, huvudvärk och ångest fortsätter. En förlamning som börjar i fötterna och fortsätter uppåt följs av värk i ögonen och förlust av talförmågan, men personen är hela tiden vid medvetandet. Efter 1-2 timmar dör man i en andningsförlamning, även hjärtats rytm kan förändras vilket kan leda till kammarflimmer (Bruneton, 1999; Frohne et al., 1984; Samuelsson, 2004; Sørensen, 2003). Det finns ingen känd antidot (motgift), så behandling inriktas på att avlägsna giftet genom kränkning, magpumpning och aktivt kol. På sjukhus betonas symptomatisk behandling för att underlätta för hjärt- och andningsfunktionerna. Om det behövs kan Mg/Ca injektion ges för att motverka hjärtpåverkan, men vid förgiftning av stormhatt är prognosen dålig (Frohne et al., 1984). Aconitins effekt kräver att dess esterbindningar är intakta, hydrolys av dem ger en drastisk sänkning i den toxiska och farmakologiska effekten (Samuelsson, 2004). Enligt Commission E (tysk naturmedicin guide) rapporteras att stormhatt inte rekommenderas för terapeutisk användning på grund av att den inte har bevisats vara vare sig säker eller ge någon effekt (Duke et al., 2002). Medicinsk användning Stormhattens rötter har använts medicinskt sedan långt tillbaka i tiden. Då användes den för en rad olika sjukdomar, detta nämns under historisk användning. Idag är användningen inte lika utbredd, men isolerad aconitin finns som beståndsdel i en del färdigpreparat i Europa, dock ej i Sverige (Starý et al., 1999), framförallt för neuralgi (smärtstillande medel) (Bruneton, 1999). Aconitin ingår även i vissa salvor som används vid reumatism. Samtliga preparat av detta slag är receptbelagda (Starý et al., 1999). I Kina används aconitin till en rad olika applikationsområden, efter upparbetning kan den enligt Kinesiska Farmakopén användas för följande indikationer: reumatism, artrits, posttraumatisk smärta, frakturer och hemiplegia (Bruneton, 1999). Inom homeopatin används ofta extrakt beredda av stormhatt mot neuralgi och ischias (Stodola och Volák, 2000). Det är den hydrolyserade formen av aconitin som används i både Kinesisk och Japansk medicin. Eftersom den hydrolyserade formen inte är lika toxisk kan men då utnyttja dess smärtstillande och antiinflammatoriska egenskaper (Sørensen, 2003). 7

Referenser Bruneton, J. Pharmacognosy Phytochemistry Medical Plants; Lavoisier Publishing, Paris, Frankrike 1999; s. 1052-1055, 2:a upplagan. Burnie, J., Forrester, S., Greig, D., Guest. S., Harmony, M., Hobely, S., Jackson, G., Lavarack, Dr.P., Ledgett, M., McDonald, Dr.R., Macoboy, S., Molyneux, B., Moodie, D., Moore, J., Newman, D., North, T., Pienaar, K., Purdy, G., Silk, J., Ryan, S., Schien, G. Botanica: Illustrerat botaniskt lexikon med över 10000 trädgårdsväxter inklusive odlingsråd; Replik AB, Viken, Sverige 2000; 3:e upplagan. Chen, Y., Koelliker, S., Oehme, M., Katz, A. Isolation of Diterpenoid Alkaloids from Herb and Flowers of Aconitum napellus ssp. vulgare and Electrospray Ion Trap Multiple MS Study of These Alkaloids. Journal of Natural Products 1999,62,701-704. Duke, J.A., Bogenschutz-Godwin, M.J., ducellier, J., Duke P-A.K. Handbook of medicinal herbs; CRC Press, Boca Raton, Florida 2002; s. 507-508. Frohne, D., Pfänder, H.J. A Colour Atlas of Poisonous Plants; Wolfe Publishing Ltd, Stuttgart, Tyskland 1984; s. 178-180. Guo, P., Xiong, P., Yuan, Y. The analysis of Aconitum by FTIR. Guang Pu Xue Yu Guang Pu Fen Xi 2002,22,603-606. Hultén, E. och Anthon H. Vår svenska flora i färg: jämte ett urval växter från de nordiska grannländerna; Svensk Litteratur, Stockholm, Sverige 1958; s. 189-190. Imazio, M., Belli, R., Pomari, F., Cecchi, E., Chinaglia, A., Gaschino, G., Ghisio, A., Trinchero, R., Brusca, A. Malignant Ventricular Arrhythmias due to Aconitum napellus Seeds. Circulation 2000,102,2907-2908. International Plant Name Index URL: http://www.ipni.org/ipni/idplantnamesearch.do?id=707615-1&back_page=%2fipni%2feditsimpleplantnamesearch.do%3ffind_wholename%3 Daconitum%2Bnapellus%26output_format%3Dnormal 2007.03.07. Jiang, ZH., Xie, Y., Zhou, H., Wang, JR., Liu, ZQ., Wong, YF., Cai, X., Xu, HX., Liu, L. Quantification of Aconitum alkaloids in aconite roots by a modified RP-HPLC method. Phytochemical analysis 2005,16,415-421. 8

Kaliwoda, L.J., Jacquin, N.J., Freiherr von Scheidl, F.A., Gerold, J.M. Floræ Austriacæ, sive, Plantarum selectarum in Austriæ archiducatu : sponte crescentium icones, ad vivum coloratæ, et descriptionibus, ac synonymis illustratæ / opera et sumptibus Nicolai Josephi Jacquin; Viennæ Austriæ, Österrike 1773-1778. Lindeberg, I. et al., Eds. Örtmedicin och växtmagi; Reader s Digest AB, Stockholm, Sverige 1982; s. 328, 410-411. Ljungqvist, K. Nyttansväxter Uppslagsbok med över tusen örter. Historik om svensk medicinalväxtodling; Calluna förlag, Dals Rostock, Sverige 2006; s. 473. Samuelsson, G. Drugs of Natural Origin: A textbook of pharmacognosy; Swedish Pharmaceutical Society, Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm, Sverige 2004; s. 567-570. Starý, F., Jirásek, V., Wahlin, B. Läkeväxter; Prisma, Stockholm, Sverige 1999; s. 26, 140. Stodola, J. och Volák J. Tidens stora bok om läkeväxter: så används växterna inom medicinen och kokkonsten; Prisma, Stockholm, Sverige 2000; s. 51, 3:e upplagan. Sørensen, B. Forgiftning med Aconitum napellus (stormhat). UGESKR LÆGER 2003,165/20,2109-2110. Thomé, O.V., Flora von Deutschland Österreich und der Schweiz in Wort und Bild für Schule und Haus; Gera-Untermhaus, Tyskland 1885; Band 2, Tafel 097. Wallis, T.E. Textbook of Pharmacognosy; J. & A. Churchill Ltd, London, Storbritanien 1960; s. 426-429, 4:e upplagan. Zhi-Min, LIU., Xin, NIU., Xue-Zhi, YANG., Shu-Dong, NIU. Percutaneous absorption of aconitine and mesaconitine in extracts of Radix Aconitum kusnezoffii. Journal of Chinese Integrative Medicine 2006,4,68-72. 9