Smärtbehandling vid huvud- och halscancer Eva Lindell Jonsson, ST- läkare, ÖNH- kliniken, Akademiska sjukhuset Staffan Lundström, med dr, överläkare vid Palliativt Centrum och FoUU- enheten vid Stockholms Sjukhem Smärta är ett av de vanligaste symtomen på cancer inom huvud- och halsområdet [1], men behandlingen av smärta har traditionellt sett haft ett litet utrymme vid utbildningen till ÖNH- specialist. Syftet med den här översiktsartikeln, som baseras på en föreläsning om smärtbehandling given vid en SK- kurs i ÖNH- onkologi, är att beskriva det mer mekanismbaserade angreppssättet för behandling av smärta som inom cancervården alltmer har kommit att ersätta den mer traditionella analgetikastegen från WHO[2]. Den traditionella smärtbehandlingen När WHO 1986 presenterade sin analgetikastege som ett stöd för läkare vid behandling av cancerrelaterad smärta var detta ett stort genombrott som sades ge bättre smärtlindring till 80-90% av patienterna [3]. WHO:s analgetikastege är uppbyggd som en trestegsraket: Steg 1 Paracetamol/NSAID Steg 2 Steg 1 + Svag opioid Steg 3 Steg 1 + Stark opioid Detta sätt att se på smärtbehandling tog dock inte hänsyn till smärtans uppkomstmekanism eller bakgrund, utan utgick ifrån smärtintensiteten och byggde sedan på den grundläggande behandlingen med paracetamol/nsaid med allt starkare opioider. Det finns flera problem med detta angreppssätt; olika typer av smärta behandlas bäst med olika sorters behandling, och användandet av svaga respektive starka opioider istället för att fokusera på vilken sorts opioid som har bäst biverkningsprofil för den aktuella patienten. Smärtmekanismer Smärta definieras av den internationella smärtorganisationen International Association for the Study of Pain, IASP, som "En obehaglig sensorisk och/eller känslomässig upplevelse förenad med vävnadsskada eller hotande vävnadsskada, eller beskriven i termer av sådan" [4]. I den här översikten kommer vi att fokusera på den rent fysiologiska smärtan som kan orsakas av potentiellt skadligt stimuli, som exempelvis vid hög värme eller vid stort mekaniskt tryck. Smärtreceptorer aktiveras och vi får det som kallas för nociceptiv smärta. Den fysiologiska smärtan kan även uppstå vid olika skador eller sjukdomar i själva nervsystemet och kallas då för neuropatisk smärta. Ibland har 1
kroppen svårt att lokalisera sjukdomen eller skadan, och smärtan kan då upplevas i en annan kroppsdel, vilket kallas refererad smärta, och förekommer exempelvis vid öronsmärta efter tonsillektomi. Andra typer av smärta som är viktiga att känna till som ÖNH- läkare, men som vi inte kommer att gå in närmare på i den här översikten, är psykogen smärta, dvs. smärta som kan förekomma i samband med olika psykiatriska tillstånd, psykologisk eller social smärta, t ex när en nära anhörig har gått bort, eller existentiell smärta, t ex smärtan som en cancerpatient känner vid tanken på att dö och lämna sina barn kvar utan en mor eller far. Det finns även smärttillstånd med helt okänd mekanism och man talar då om idiopatisk smärta. Smärtanamnes och klinisk bedömning Då smärta utgående från olika mekanismer svarar olika bra på olika sorters smärtbehandling är det viktigt att börja med att försöka förstå smärtmekanismen innan man väljer behandling. Grunden för detta är att ta en grundlig smärtanamnes, använda smärtskattningsinstrument och göra en klinisk undersökning. Ibland kan även andra undersökningar komma att komplettera denna bedömning, såsom t ex röntgen vid misstänkt skelettengagemang vid tumörsjukdom. Smärtanamnes När började besvären? Lokalisation: - Välavgränsad - Diffus - Utstrålande (nervrotsengagemang?) Tidsförlopp: - Konstant - Intermittent - Variation över dygnet - Aktivitetsutlöst Karaktär: - Molande, dov, konstant ofta nociceptiv - Huggande/Skärande ofta nociceptiv (från leder och viscera) - Tryckande, bultande/pulserande ofta nociceptiv (från kärl) - Brännande/Ilande/Stickande ofta neuropatisk Intensitet - VAS/NRS (numeratic rating scale) eller verbal skattning. För kognitivt påverkade vuxna (t ex dementa) kan man använda sig av Abbey Pain Scale (finns tillgänglig på www.palliativ.se) Vad förvärrar eller förbättrar smärtan? Vad orsakar smärta vid huvud- och halscancer Tumörinväxt med nervpåverkan Lokal inflammation och svullnad Slemhinneskada Behandlingsrelaterade orsaker såsom postoperativa sår och strålpåverkan 2
Olika typer av smärta vid huvud- och halscancer Molande diffus grundsmärta Intermittenta smärtkramper Smärtegenombrott vid bl a dryck/födointag eller såromläggning Olika typer av smärta kräver olika typer av behandling Istället för att som förr fokusera på att trappa upp behandlingen utifrån smärtintensiteten vill man idag istället direkt välja den typ av behandling som lämpar sig bäst för just den typ av smärtmekanism som ligger bakom den aktuella patientens besvär se tabell Guide för farmakologisk smärtbehandling vid tumörsjukdom utifrån smärttyp, modifierad utifrån Smärtbehandling i livets slutskede Behandlingsrekommendation 2010:21: www.lakemedelsverket.se. 3
Paracetamol Trots att paracetamol är ett gammalt och beprövat läkemedel är dess exakta verkningsmekanism ännu inte helt kartlagd. Den teori som man har idag är att paracetamol huvudsakligen utövar sin verkan genom att hämma prostaglandinproduktionen centralt [5]. Prostaglandinernas roll är bland annat att sensitisera smärtsystemet och en hämning av detta således gör själva smärtsystemet mindre retbart. 4
Paracetamol används mycket vid muskuloskelettal smärta och akut huvudvärk, men kan ha en roll även vid andra nociceptiva smärttillstånd. Hos en patient som tycker sig ha för mycket tabletter och som har bra smärtkontroll med en stark opioid kan man ofta utan problem sätta ut paracetamol. COX- hämmare (NSAID) Cyklooxygenas (COX) är enzym som deltar i bildningen av prostaglandiner. Precis som man tänker sig att paracetamol hämmar prostaglandinerna centralt så utövar COX- hämmarna sin huvudsakliga verkan på dessa perifert, där de deltar i inflammatoriska processer [6]. COX- hämmarna lämpar sig därför särskilt väl vid inflammatoriska smärttillstånd. Det finns två former av COX; COX- 1 och COX- 2. COX- 1 står bland annat för syntesen av Tromboxan A2 som behövs för trombocytfunktionen, medan COX- 2- aktiviteten ökar kraftigt vid akut inflammation [7]. De olika COX- hämmarna på marknaden har olika selektivitet för de olika formerna av COX- enzymet [8]. Av de inom ÖNH mest använda COX- hämmarna har Diklofenak en tydlig övervikt mot COX- 2- selektivitet, medan Ibuprofen, Naproxen, ASA och Toradol i stigande ordning har en ökande COX- 1- selektivitet. Rent praktiskt innebär detta att Diklofenak har en mindre risk för blödningar än de övriga medan Toradol, som har en kraftig analgetisk effekt, har en större blödningsrisk än de övriga. En viktig sak att tänka på med den perifera prostaglandinhämningen är att njurarna särskilt vid hypovolemi och dehydrering är beroende av prostaglandinerna för sin genomblödning försvinner dessa kan patienten gå in i en njursvikt [9]. Det är ingen större skillnad mellan de olika COX- hämmarnas påverkan på njurarna [10]. Man bör således utöva en stor försiktighet vid behandling av patienter där man kan misstänka en nedsatt njurfunktion, och särskilt hos äldre patienter bör man följa njurfunktionen och undvika dehydrering vid behandling med COX- hämmare. En annan sak att ta särskild hänsyn till är att ibuprofen tar bort den hjärtprotektiva effekten av Trombyl varför man när man väljer COX- hämmare till patienter med tidigare hjärtkärl- besvär som står på Trombyl om möjligt bör välja Naproxen före Ibuprofen [11]. Opioider Opioider utövar sin verkan via aktiveringen av ett smärtmodulerande system bestående av de endogena opioidpeptiderna enkefaliner, dynorfiner och β- endorfin, och deras receptorer [12]. Det finns 3 huvudklasser av opioidreceptorer, men i huvudsak finns bara läkemedel som binder till mu- receptorn tillgängligt kliniskt än så länge. Trots detta skiljer sig de kliniskt använda opioiderna tydligt i struktur vilket betyder att pga. olika genetik, kan olika patienter med samma sjukdom svara olika bra på de olika opioiderna, och även få olika mycket biverkningar. Idag finns det dock inget säkert sätt att förutspå vilken patient som kommer att svara bra eller få mycket biverkningar på de olika typerna av tillgängliga opioider. 5
De starka opioiderna har ingen takeffekt vad gäller dosering, till skillnad från svaga opioider, som har en maxdos; över en viss dos ger svaga opioider ingen bättre smärtlindring, endast ökade biverkningar. Till skillnad från analgetikastegen så rekommenderar man inte längre att man vid cancerrelaterad smärta börjar behandlingen med svaga opioider för att sedan övergå till starkare opioider vid ökad smärta istället är rekommendationen att vid en opioidkänslig smärta börja direkt med en starkare opioid. Rekommendationen är att använda morfin som förstahandsval vid opioidkänslig smärta då det både är väldokumenterat, har en god klinisk erfarenhet samt är ett prisvänligt alternativ. Opioider är därför grundbulten i behandling av svår smärta vid tumörsjukdomar. Använder man sig av morfin kan man redan från första dagen inleda behandlingen med långverkande morfin i form av Dolcontin i två- dos och sedan med hjälp av mängden extradoser av morfin titrera upp Dolcontin- dosen. Vid smärtgenombrott ges en extrados morfin och det är då viktigt att tänka på att denna ska vara 1/6 av patientens ordinarie dygnsdos av opioid. Har man successivt ökat dosen av långverkande Dolcontin måste man således öka styrkan på extradoserna i liknande utsträckning (1/6 av dygnsdosen), annars kommer man snart ha bristfällig effekt av dessa. Dygnsdosen kan titreras upp utifrån hur mycket vid behovs- medicinering som krävts dygnsdosen kan ökas med 30-50% åt gången om det behövs. Vid insättande av opioider bör man alltid använda sig av obstipationsprofylax i form av till exempel Movicol och/eller Laxoberal. De första två veckorna bör man även använda profylax mot illamående i form av till exempel T Postafen 25 mg x 2 men denna kan man sedan försöka att sätta ut då det relativt snabbt uppkommer en toleransutveckling mot illamåendet. Det sker aldrig någon toleransutveckling mot förstoppningen dock. Inom en snar framtid kommer vi förhoppningsvis ha tillgång till en variant av Naloxon i tablettform som man kan ta samtidigt som sin opioid och på så sätt motverka förstoppning. Redan idag finns dock fasta kombinationspreparat av stark opioid och naloxon, men dessa är något dyrare och har begränsningar vad gäller hur hög dos man kan ge. Vid nedsatt njurfunktion, särskilt vid GFR< 30ml/min, bör man på grund av ackumulationsrisker undvika morfin som opioid och hellre använda oxykodon. Oxykodon finns både som kort- och långverkande och principen för behandling är samma som för morfin. Om patienten har haft en längre tids opioidbehandling och analgetikabehovet sedan minskar ska man vara försiktig vid dosreduktion av opioiden rekommendationen är att man reducerar med 10-15% av dygnsdosen varannan eller var tredje dag för att minska abstinensrisken. Opioider i form av plåster, nässpray, munsönderfallande tabletter och gel Transdermal opioidbehandling kan vara ett alternativ vid stabil opioidkänslig smärta och patienten har svårt att svälja tabletter. Viktigt att veta vid behandling av huvud- och halscancerpatienter är dock att de ofta fungerar dåligt vid uttalad kakexi pga. den minskade mängden subkutant fett och en dålig genomblödning av huden då kan det vara bättre att byta till en subkutan smärtpump, särskilt i livets slutskede. 6
Transdermal behandling är olämpligt vid instabil smärta och mycket höga opioiddoser, då är det ofta bättre att ställa in smärtbehandlingen med hjälp av en smärtpump. Kortverkande beredningsformer t ex transmukosalt/sublingualt/intranasalt fentanyl som har ett snabb och förutsägbart upptag och smärtlindrande effekt under cirka en timme kan vara lämpligt vid behandling av genombrottssmärtor i hemmet där patienten inte har möjlighet att få extradoser intravenöst eller subkutant av sjukvårdspersonal. Det betyder att t ex en patient med sväljningssmärtor skulle kunna ta en extrados inför måltid, istället för att öka sin underhållsbehandling, och på så vis undvika en del biverkningar. Extradosen går då snabbt ur kroppen och ger ingen påverkan under resten av dygnet. Vid omläggning av smärtande sår kan opioidgel vara ett bra alternativ. Vid inflammation uppregleras uttrycket av opioidreceptorer perifert i såret man kan då använda sig av morfinhydrokloridgel 1 mg/ml som appliceras direkt på sårytan under täckande förband. Effekten av detta sitter i minst 12-24 timmar och morfinet har ett mycket litet systemiskt upptag [13]. Biverkningar vid opioidbehandling Opioiderna är potenta läkemedel och har ökade biverkningar i nivå med ökad dosering, vilket kan försvåra adekvat smärtlindring. Biverkningar i form av trötthet/sedering och förstoppning, måste kontinuerligt övervakas när man väljer att använda sig av opioider och är något som man bör informera patienten om i förväg. Risk för andningsdepression föreligger framför allt hos den opioidnaive patienten, men efter någon vecka på kontinuerlig opioidbehandling har kroppen utvecklat en tolerans för detta. Hos cancerpatienter är risken för beroendeutveckling liten, men risken ökar om man använder opioider mot en smärta som egentligen inte är opioidkänslig. Många biverkningar kan motverkas genom en individualiserad och noggrant titrerad opioidbehandling tillsammans med profylaktisk behandling enligt ovan. Förstoppning Illamående Trötthet Vattenkastningsbesvär (yttre urethrasfinktern kan kontrahera sig under de första dygnen, särskilt hos de som sedan tidigare har tendens till urinretention/miktionssvårigheter, och kan då relaxeras med en låg dos kortverkande bensodiazepin) Svettningar Klåda Myoklonier Kognitiv påverkan Affektiv eller sensorisk analgesi? Patienter som har en opioidkänslig smärta och som vid utprovningen av opioidbehandlingen får en äkta sensorisk analgesi kommer rapportera att smärtan minskar betydligt eller försvinner helt. Patienter som inte har en opioidkänslig smärta kan trots det rapportera lindring av opioidbehandling, men det handlar då mer om att 7
man inte längre bryr sig om smärtan, trots att den finns kvar. Här finns en klar risk för successivt ökande opioiddoser, men patienten blir trots detta inte nöjd. Det är i det läget viktigt att ta upp denna fråga, och om det handlar om affektiv analgesi i så fall söka andra vägar för smärtlindring gör om smärtanalysen! Som tidigare beskrivits löper alltså patienter vars opioidbehandling leder till affektiv analgesi en ökad risk för beroendeutveckling. Myter kring morfin Vanliga myter om morfin bland både patienter, anhöriga och ibland t om vårdpersonal är bl a: Patienter som får morfin blir automatiskt narkomaner Morfin är oavsett dos och tolerans andningsdeprimerande och därför farligt Morfin gör patienten trött och passiviserad oavsett dos Morfin ska bara användas vid tumörsjukdomens slutstadier En morfininjektion kan förkorta livet Morfin kan lindra alla typer av smärta Det är viktigt att bemöta dessa myter för att ge patienten en trygghet med sin medicinering, men också för att möta vårdpersonalens farhågor så att de vågar ge patienten de doser som han eller hon behöver för att uppnå adekvat smärtlindring. Opioidrotation Med tiden behövs ibland en successivt ökad opioiddos för att uppnå samma smärtlindring - toleransutveckling. Toleransutveckling kan vara ett problem vid användning av opioider mot långvarig smärta, men mer sällan vid cancerrelaterad smärta, då det vid cancersjukdom ofta är den progredierande tumören som leder till ökad smärta och ett ökat opioidbehov. Detta kan till viss del förebyggas genom att man i samråd med smärtläkare när man börjar få dålig effekt av en opioid, alternativt har besvärande biverkningar, byter till en annan, t ex från morfin till oxykodon, och på en ny lägre dos får en tillfredsställande smärtlindring fast utan biverkningar. Man kan sedan när dosökning med den nya opioiden på nytt leder till ökade biverkningar byta tillbaka till den opioid som man använde sig av från början, alternativt gå över till en tredje opioid[14]. Att denna opioidrotation ofta fungerar beror på inkomplett korstolerans mellan olika opioider och det är alltså klokt att i sådana fall rådgöra med smärtläkare eller palliativmedicinare. Adjuvant analgetikabehandling Antikolinergika Vid smärta pga. kramp i glatt muskulatur, t ex kramp i den proximala delen av esofagus, bör man utöver sedvanlig smärtbehandling överväga antikolinergika som minskar spasmen. Traditionellt sett har man använt Morfin- Skopalamin men förutom att det är enklare att styra en behandling som inte är uppbyggd på i förväg kombinerade preparat, 8
så passerar Skopalamin till följd av sin fettlöslighet även över blod- hjärn- barriären och kan ge en konfusion eller sedation. Ett annat alternativ som då kan passa bättre är Buscopan som inte passerar över blod- hjärn- barriären och endast ger ringa centralnervös påverkan. Vid bekymmer med ökad slemsekretion, t ex vid dregling vid mandibelresektioner som inte rekonstruerats, kan förutom Buscopan även Robinul vara ett alternativ Robinul är mer potent än det traditionellt använda Morfin- Skopalamin och passerar inte heller blod- hjärn- barriären. Kortikosteroider Kortikosteroider har ofta en god smärtstillande effekt vid diffus, inflammatoriskt betingad skelettsmärta och kan övervägas vid överväxt av primärtumören i skelettet eller vid skelettmetastasering. Kan även prövas vid neuropatisk smärta. Man bör hellre ge en högre dos under en kortare period än en mer låggradig men långdragen behandling [15]. Någon form av variant av det schema som används vid Bell s pares kan vara lämpligt, dvs. t ex T Prednisolon 60 mg per dygn ges under fem dagar och minskas sedan med 10 mg per dag (sammanlagt 10 dagars behandling) [16]. I palliativ medicin är glukokortikoider såsom betametason förstahandsval eftersom de har en något längre duration och saknar mineralokortikoid effekt. Bensodiazepiner Bensodiazepiner har en relaxerade effekt på tvärstrimmig muskulatur och kan därför hjälpa vid muskelspasm. I första hand bör man då välja en kortverkande variant med få aktiva metaboliter såsom Sobril/Oxascand [17]. Stesolid/Diazepan har 3 aktiva metaboliter och en mycket lång halveringstid den lämpar sig därför dåligt vid behov av regelbunden medicinering på grund av risken för ackumulation och efterföljande överdosering. Neuropatisk smärta Cancerrelaterad smärta är ofta en blandsmärta med både nociceptiva och neuropatiska smärtkomponenter vanligtvis har patienten först en nociceptiv smärta där det senare tillkommer en neuropatisk smärta vid påverkan på nerverna i området. Inslag av neuropatisk smärta ser man hos 40-60 % av patienterna [18] och det är viktigt att identifiera denna smärtkomponent eftersom behandlingen skiljer sig från den som ges mot nociceptiv smärta. För att ställa diagnosen neuropatisk smärta krävs känselstörning inom ett neuroanatomiskt korrelerbart område, till exempel en perifer nervs utbredningsområde eller ett dermatom. Smärtan kan bero på en direkt tumörinfiltration av nerver, t ex som vid påverkan på plexus brachialis vid apikal lungcancer, men kan även vara indirekt som när en metastas i en ryggkota ger upphov till ryggmärgspåverkan. Även antitumoral behandling i form av radioterapi kan ge nervfibros pg a skador på vasa nervosum med motordysfunktion och smärta, och kemoterapi kan ge smärtsam polyneuropati som biverkan - besvär som kan ses hos långtidsöverlevare. 9
Preparat vid neuropatisk smärta Det finns flera preparat att välja mellan vid behandling av neuropatisk smärta. De vanligaste läkemedlen är antidepressiva eller antiepileptika och det är då viktigt att man noggrant informerar patienten om detta, men att själva indikationen i det här fallet är något annat, så att inga missförstånd uppstår på Apoteket. Gabapentin Verkningsmekanismen för gabapentin är en blockering av de alfa- 2- delta- subenheter på kalciumkanalerna som vanligtvis uppregleras vid neuropati vilket hämmar transmittorfrisättningen presynaptiskt. Det finns få studier på cancerrelaterad neuropatisk smärta [19] och man försöker istället tillämpa resultaten från studier på diabetesneuropati och postherpetisk neuralgi [21]. Gabapentin bör tillsammans med amitriptylin vara förstahandsval vid cancerrelaterad neuropatisk smärta. Pregabalin Pregabalin har en liknande verkningsmekanism som gabapentin, men det finns inga jämförande studier dem emellan. Fördelen med pregabalin är att det inte finns några kända läkemedelsinteraktioner, det ges i två- dos (gabapentin ges i tre- dos) men man har under senare tid uppmärksammat risken för missbruk [22]. En annan indikation är generaliserat ångestsyndrom, vilket kan göra pregabalin till ett förstahandsmedel vid både neuropatisk smärta och samtidig ångest. Amitriptylin Amitriptylin, ett tricykliskt antidepressivum, är en sk dirty drug, dv s den verkar på flera olika receptorer samtidigt; noradrenalin-, serotonin-, histamin- 1-, dopamin-, antikolinerga-, alfa- och NMDA- receptorer. Det är troligtvis denna breda receptorprofil som gör att preparatet är verksamt. Den stora praktiska skillnaden mellan Amitriptylin och Gabapentin är att det tar upp till 2 veckor innan man ser en klinisk effekt av amitriptylin; effekt av gabapentin kan ses redan efter 4 5 dagar. Preparatval Preparatval vid cancerrelaterad neuropatisk smärta Gabapentin Amitriptylin (Saroten) Duloxetin (Cymbalta) Opioider (Oxykodon, Metadon) Steroider (antiödematös effekt) Preparatval vid lokal perifer neuropatisk smärta med allodyni Lidokainplåster (Versatis) Preparatval vid samtidig depression Amitryptylin (eller duloxetin) 10
Preparatval vid samtidig ångest Pregabalin (Lyrica) Grunden för en lyckad smärtbehandling Grunden för en lyckad smärtbehandling kan sammanfattningsvis sägas vara att man är noga med att förstå smärtmekanismen innan man väljer behandlingsstrategi i samråd med patienten vikten av noggrann och gärna skriftlig information kan vara skillnaden mellan en adekvat smärtlindring och akut inläggning. När man väl satt in sin behandling är det viktigt att kontinuerligt utvärdera denna har patienten mer eller mindre ont eller har det tillkommit en annan typ av smärta? Användandet av smärtskattningsinstrument gör det möjligt att följa patientens smärta. Utifrån detta får man fortlöpande justera den insatta behandlingen. Har man en svår smärta som inte lindras av peroral behandling bör man i första hand backa några steg och gå igenom vilka smärtmekanismer man har att arbeta med, i andra hand byta till parenteral administration av opioid (intravenöst alternativt subkutant) för att se om bristande peroralt upptag förklarar den dåliga smärtlindringen. Vid svår smärta ska man inte heller vara rädd att ta kontakt med en smärtspecialist vid VAS >=7 efter 48 timmars smärtbehandling rekommenderas kontakt med smärtspecialist. Då kan man få hjälp med ytterligare åtgärder som opioidrotation, lågdos metadon, ketamin och spinal smärtlindring. 1. Hanna, E.Y., The symptom burden of treatment- naive patients with head and neck cancer. Cancer, 2014: p. n- a- n/a. 2. Walker, V.A., et al., Evaluation of WHO analgesic guidelines for cancer pain in a hospital- based palliative care unit. J Pain Symptom Manage, 1988. 3(3): p. 145-9. 3. Schug, S.A., D. Zech, and U. Dorr, Cancer pain management according to WHO analgesic guidelines. J Pain Symptom Manage, 1990. 5(1): p. 27-32. 4. Carlsson, A.M., Assessment of chronic pain. II. Problems in the selection of relevant questionnaire items for classification of pain and evaluation and prediction of therapeutic effects. Pain, 1984. 19(2): p. 173-84. 5. Hinz, B. and K. Brune, Paracetamol and cyclooxygenase inhibition: is there a cause for concern? Ann Rheum Dis, 2012. 71(1): p. 20-5. 6. Burian, M. and G. Geisslinger, [Clinical pharmacology of the selective COX- 2 inhibitors]. Orthopade, 2003. 32(12): p. 1078-87. 7. Simmons, D.L., R.M. Botting, and T. Hla, Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. Pharmacol Rev, 2004. 56(3): p. 387-437. 8. Warner, T.D. and J.A. Mitchell, Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic. Faseb j, 2004. 18(7): p. 790-804. 9. Harirforoosh, S. and F. Jamali, Renal adverse effects of nonsteroidal anti- inflammatory drugs. Expert Opin Drug Saf, 2009. 8(6): p. 669-81. 11
10. Schneider, V., et al., Association of selective and conventional nonsteroidal antiinflammatory drugs with acute renal failure: A population- based, nested case- control analysis. Am J Epidemiol, 2006. 164(9): p. 881-9. 11. Catella- Lawson, F., et al., Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N Engl J Med, 2001. 345(25): p. 1809-17. 12. Pasternak, G.W. and Y.X. Pan, Mu opioids and their receptors: evolution of a concept. Pharmacol Rev, 2013. 65(4): p. 1257-317. 13. Zeppetella, G., J. Paul, and M.D. Ribeiro, Analgesic efficacy of morphine applied topically to painful ulcers. J Pain Symptom Manage, 2003. 25(6): p. 555-8. 14. Indelicato, R.A. and R.K. Portenoy, Opioid rotation in the management of refractory cancer pain. J Clin Oncol, 2002. 20(1): p. 348-52. 15. Leppert, W. and T. Buss, The role of corticosteroids in the treatment of pain in cancer patients. Curr Pain Headache Rep, 2012. 16(4): p. 307-13. 16. Axelsson, S., et al., Prednisolone in Bell's palsy related to treatment start and age. Otol Neurotol, 2011. 32(1): p. 141-6. 17. Ghoneim, M.M., Comparison of two benzodiazepines with differing accumulation: behavioral changes during and after 3 weeks of dosing. Clinical pharmacology and therapeutics, 1986. 39(5): p. 491-500. 18. Caraceni, A. and R.K. Portenoy, An international survey of cancer pain characteristics and syndromes. IASP Task Force on Cancer Pain. International Association for the Study of Pain. Pain, 1999. 82(3): p. 263-74. 19. Caraceni, A., et al., Gabapentin for neuropathic cancer pain: a randomized controlled trial from the Gabapentin Cancer Pain Study Group. J Clin Oncol, 2004. 22(14): p. 2909-17. 20. Caraceni, A., et al., Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey. Palliat Med, 2004. 18(3): p. 177-83. 21. Moore, A., Antiepileptic drugs for neuropathic pain and fibromyalgia. JAMA : the journal of the American Medical Association, 2014. 312(2): p. 182-183. 22. Schifano, F., Misuse and abuse of pregabalin and gabapentin: cause for concern? CNS drugs, 2014. 28(6): p. 491-496. 12