GENTEKNIKNÄMNDEN Datum Vårt dnr Sidnr Birgit Postol tel 08-508 846 32 2005-04-06 020/2005 1(7) Ert datum Ert dnr 2005-02-01 526/05 Saknr 4184 Livsmedelsverket Box 622 751 26 UPPSALA Synpunkter på sammanfattning av ansökan från Monsanto Company att få importera och använda MON863xMON810XNK603 i livsmedel och foder (ansökan EFSA/GMO/BE/2004/07) Livsmedelsverket har begärt synpunkter på en ansökan enligt förordning 1829/2003/EG om godkännande av genetiskt modifierad majs MON863x MON810XNK603, vilken är resultatet av en samkorsning av MON863, MON810 och NK603. Ansökan har inlämnats av Monsanto Company, USA, i Europa företrädd av Monsanto Europe i Belgien. Gentekniknämnden har haft tillgång till en sammanfattning av ansökan. Ansökan gäller en genetiskt modifierad insektsresistent och Roundup-tolerant majs med beteckning MON863xMON810XNK603 och omfattar användning av majsen som livsmedelsingrediens och som foder. MON863 är genetiskt modifierad så att insektsresistens mot vissa insekter såsom skalbaggar uppnås mha ett Bt-protein (Cry3Bb1). MON 863 har dessutom antibiotikaresistensgenen nptii som selektionsmarkör. MON810 är genetiskt modifierad så att insektsresistens mha ett annat Bt-protein uppnås (Cry1Ab). NK 603 bär ett genfragment innehållande två kopior av en gen från en jordbakterie (Agrobacterium) som ger tolerans mot Roundup (glyfosat). Genprodukten är ett protein (enzym) med beteckningen CP4 EPSPS. Detta enzym är en variant av ett naturligt förekommande enzym (EPSPS) i växter, bakterier och svampar men avviker genom att det endast i ringa utsträckning påverkas av glyfosat. Den ena av de två genkopiorna kodar för en variant, CP4 EPSPS L214, med samma enzymaktivitet som CP4 EPSP men som betr. aminosyrasekvensen skiljer sig när det gäller en aminosyra. De två "kopiorna" är utrustade med varsin promotorsekvens. I sammanfattningen av ansökan hänvisar man till tester av de proteiner som härrör från de införda generna. Man har jämfört aminosyrasekvenserna med kända allergener och toxiner och bedömt risken för negativa effekter av de nya proteinerna som små. Man refererar också till utfodringsförsök med broilers. De nutritionella effekterna avviker inte från utfodring med icke transgena jämförelsesorter. Man hänvisar också till erfarenheter i praktisk odling och konsumtion utanför EU sedan 2003. Vissa proteiner har även testats på möss. MON 863, MON810 och NK603 har behandlats och bedömts av nämnden tidigare genom separata ansökningar för MON863, MON863 MON810 resp. NK603. NK603 har bedömts för import och hantering som föda och foder. Majsen bedömdes som säker för människor och djurs hälsa. Angående MON863 ansåg nämnden 2004 att inga tecken tyder på att majsen skulle utgöra fara för människors och djurs hälsa. Dock ansåg nämnden att EFSA för godkännande borde ha krävt en upprepning av utfodringsförsöket med ett utökat antal djur (bilaga 1). I de djurutfodringsförsök som då förelåg syntes Postadress: Telefon Fax Web/E-post Retzius väg 13A +46 8 508 846 30 +46 8 508 846 33 www.genteknik.se 171 77 Stockholm genteknik@genteknik.se
GENTEKNIKNÄMNDEN Datum Vårt dnr Sidnr 2005-04-06 020/2005 2(7) vissa effekter bl.a. på de vita blodkropparna. EFSA har senare avgivit ett särskilt utlåtande om djurförsöken (se länk http://www.efsa.eu.int/science/gmo/statements/666/sr_gmo01_statement_stud y_mon863_en1.pdf). I den nu aktuella ansökan omnämns inte dessa djurförsök, vilket är en brist framför allt ur redlighetssynpunkt. Nämnden hänvisar till synpunkter från ledamoten A. Lundén (bilaga 2). För Gentekniknämnden Gunnar Björne Ordförande Gustaf Brunius Kanslichef
GENTEKNIKNÄMNDEN Bilaga 1 - dnr 020/2005 YTTRANDE Datum Vårt dnr Sidnr Birgit Postol tel 08-508 846 32 2004-10-08 068/2004 3(7) Ert datum Ert dnr 2004-09-22 22-2626/03 Jordbruksverket 551 82 JÖNKÖPING Försöksuppläggningen av råttstudier med genetiskt modifierad majs Gentekniknämnden har behandlat ärendet vid sammanträde den 29 september 2004. I remissen har Jordbruksverket begärt att få svar på om kritiken, som framförts i rapporten från Arpad Pusztai, av genomförandet av ett råttförsök med MON 863 är vetenskapligt berättigad. Nämnden hänvisar till synpunkter från ledamöterna A. Lundén och G. Svensson (bilaga). För Gentekniknämnden Gunnar Björne Ordförande Gustaf Brunius Kanslichef Postadress: Telefon Fax Web/E-post Retzius väg 13A +46 8 508 846 30 +46 8 508 846 33 www.genteknik.se 171 77 Stockholm genteknik@genteknik.se
Bilaga 1 - dnr 020/2005 Bilaga dnr 068/2004 Jag finner ingen anledning att ifrågasätta det vetenskapliga tillvägagångssättet vid genomförandet av råttförsöket med den genetiskt modifierade majsen MON 863. Däremot reser jag frågetecken avseende tolkningen av vissa resultat. Vad gäller de statistiskt signifikanta skillnaderna mellan utfodring med en foderblandning innehållande MON 863 och motsvarande kontrollfoder som iakttogs i studien instämmer jag i Monsantos uppfattning att dessa sannolikt är av ringa biologisk betydelse om värdena ligger inom variationen för de 6 "referensfodren" innehållande kommersiella majssorter. Däremot drar man, enligt min mening, alltför långtgående slutsatser då man även hävdar att sådana skillnader inte heller indikerar effekter av MON 863-inblandning. Exempelvis skriver Monsanto i sitt dokument Sponsor summary of CV-2000-260:13-week dietary subchronic comparison study with MON 863 corn in rats preceded by a 1-week baseline food consumption determination with PMI certified rodent diet #5002", daterat 18 december 2002, på sid. 9, under avsnittet 5.8. "Statistical Methods": "The reference control groups were used to determine whether statistically significant differences between the control and test groups were test-article related. For instance, when a parameter from the high-dose test group was statistically significantly different from the high-dose control group, but was within the range of the population of reference controls, the difference was not considered to be test-article related." I sitt dokument "Supplemental Anlysis of Selected Findings on the Rat 90-day Feeding Study with MON 863 Maize Report MSL-18175. June 4, 2004" uttrycker man sig genomgående försiktigare vad gäller tolkningen av observerade skillnader. Avseende skillnaderna i nivåer av glucos i serum hos råttor av honkön som utfodrats med såväl 11% som 33% inblandning av MON 863-majs jämfört med motsvarande kontroll-grupp skriver man emellertid på sid. 6: "The differences between both treated group means and their corresponding control means are statistically significant (p<0.05) but not necessarily indicative of a treatment related or toxicologically significant effect." Man anger dock inget stöd för detta påstående. Likaså anger man på en mängd ställen i dokumentet att iakttagna, statistiskt signifikanta skillnader kan hänföras till "normal biologisk variation". Det ifrågasätter jag; möjligen rör det sig om slumpmässiga samplingeffekter (se nedan). I det sistnämnda dokumentet förklarar man de många statistiskt signifikanta skillnader som observerats i råttstudien med det stora antalet jämförelser som gjorts. Man skriver bl.a. på sidan 10, under "Conclusions": "More than 978 statistical comparisons were performed during this study, based on chance alone 5% of those comparisons (i.e. approximately 49) could be expected to be false positive statistical differences. Indeed, well within this expectation, 39 statistical differences were identified and their toxical relevance discussed in the present document." Det är riktigt att man vid sk multipla tester löper en risk att erhålla signifikanta resultat som är resultatet av slumpen, ju fler jämförelser desto fler falska signifikanser. Icke desto mindre är somliga skillnader resultatet av biologiska effekter av den aktuella behandlingen. Det bästa sättet att utröna vilka statistiskt signifikanta skillnader som är verkliga och vilka som är resultatet av slumpmässiga samplingeffekter är att upprepa försöket ifråga i ett oberoende djurmaterial. Följaktligen anser jag att man bör överväga en upprepning av försöket och då samtidigt överväga de synpunkter som ges av Dr. Arpad Pusztai, för att få en
Bilaga 1 - dnr 020/2005 mer informativ studie. Härigenom får man även en möjlighet att följa upp de skillnader i antalet lymfocyter som iakttogs hos råttorna av hankön som utfodrades med MON 863 jämfört med kontrollfodret, en skillnad som kan ha relevans för allergenicitet och andra immunologiska reaktioner på fodret. Anne Lundén
Bilaga 1 - dnr 020/2005 Bilaga dnr 068/2004 Har studerat inlagor och svar kring råttutfodringsförsöket med GM majsen MON 863. Efter att ha studerat detta material, så ter sig EFSA:s kortfattade konstaterande beträffande den aktuella råttstudien med MON 863 och MON 810, att " there are no concerns over their safety", som något förhastat. Monsanto uttalar sig i sitt svar genomgående att de signifikanta skillnader man fått mellan utfodring med MON 863 och det ej transgena föräldramaterialet i frekvens vita blodkroppar, samt blodsockerhalt, mm "ligger inom den naturliga variationen". Den grafiska presentationen av resultaten liksom SD-värdena ger en underbyggd misstanke om att skillnaderna knappast kan bortförklaras enbart med slumpvariation. Monsanto säger också att skillnaderna inte heller är "biologiskt meningsfulla" utan att alls motivera denna slutsats. Materialet synes vara för litet för att dra slutgiltiga slutsatser. Försiktighetsprincipen talar för att följa upp de misstankar som resultaten väcker med en kompletterande studie, där fördjupade undersökningar bland annat när det gäller effekter på olika vita blodkroppar och att eventuell effekt på allergen- och IgE-nivåer också beaktas. Gunnar Svensson
Bilaga 2 - dnr 020/2005 Synpunkter från Anne Lundén Vad gäller yttrandet till Livsmedelsverket över MON863*NK603 har jag några synpunkter. EFSAs statement ang. råttstudien med MON 863, daterad 20 oktober 2004, övertygar mig inte om att de gjort en tillfredsställande granskning av utfodringsstudien. Bl.a. nämner man under punkt 5 att det fanns "a few outliers in each test group". Jag ifrågasätter om man kan tala om "outliers" när det handlar om gruppstorlekar om sex individer, som i fallet med "reticulocyte count" (antalet omogna röda blodkroppar)! (Låga värden lär vara en indikation på skador på benmärgen. Jag är dock ingen expert på användningsområden för denna test.) Dessutom saknar jag kommentarer från EFSA ang. de tolkningar som Monsanto gjort av resultaten från råttstudien, bl.a: 1) att signifikanta skillnader mellan råttor som utfodrats med MON 863 och kontrollgruppen inte bedöms vara resultatet av skillnader i utfodringen, utan att ange något stöd för detta antagande Likaså att 2) iakttagna, statistiskt signifikanta skillnader kan hänföras till "normal biologisk variation". Det ifrågasätter jag; värden kan ligga inom den normala biologiska variationen men inte skillnader! Om råttorna för ett antal försöksresultat systematiskt kan indelas i två signifikant skilda grupper beroende på utfodringen är det inte utslaget av "normal biologisk variation"! Skillnaderna kan möjligen vara resultatet av att urvalet av råttor till de olika grupperna inte gjordes tillräckligt slumpmässigt, dvs att råttorna skilde sig redan vid starten av försöket. (Så kallade samplingeffekter.) Jag saknar även kommentarer från EFSA ang. 3) Monsantos förklaring att de många statistiskt signifikanta skillnader som observerats i råttstudien beror det stora antalet jämförelser som gjorts. Det är riktigt att man vid sk multipla tester löper en risk att erhålla signifikanta resultat som är resultatet av slumpen, ju fler jämförelser desto fler falska signifikanser. Icke desto mindre är somliga skillnader med all sannolikhet resultatet av biologiska effekter av den aktuella behandlingen. Det bästa sättet att utröna vilka statistiskt signifikanta skillnader som är verkliga och vilka som är resultatet av slumpmässiga samplingeffekter är att upprepa försöket ifråga i ett oberoende djurmaterial. För en mer utförlig beskrivning av mina invändningar mot Monsantos tolkningar av råttstudien, se http://www.genteknik.se/yttranden/068_2004.pdf Tester av en produkts eventuella hälsorisker är centrala för ett marknadsgodkännande. Jag tycker personligen att det känns högst otillfredsställande att EFSA avstått att kommentera ovannämnda tveksamma tolkningar från Monsantos sida. Hur många djurförsök med otillräckligt djurantal och tveksamma tolkningar av resultat kan inte dölja sig bakom alla produktgodkännanden! Om inte EFSA gör en tillfredsställande granskning, vem ska då bestå med det kritiska argusögat?