Vilket sjukdomsmodulerande läkemedel ska jag välja för att optimera risk/nytta för min patient?

Vilket sjukdomsmodulerande läkemedel ska jag välja för att optimera risk/nytta för min patient? Fredrik Piehl Sektionsansvarig Klinisk Neuroimmunologi CMM Center for Molecular Medicine

BEHANDLING Nytta: Sjukdomens natur och svårighetsgrad på individnivå Risk: Läkemedlets generella egenskaper och individuella faktorer

Gynnsamma prognostiska faktorer Vid start (CIS) Kvinnligt kön (svag) Låg ålder (ssk män) Komplett remission Känselsymptom Monoregionala symptom (ej PPMS) Vid 5 år Fåtal påverkade neurologiska symptom Mild funktionspåverkan Hög grad av remission från senaste skov Senaste skov endast påverkat känsel Senaste skov monoregionalt MR lesioner - CIS CDMS - Långtidsprognos

MS i praktiken

EDSS År MSSS = Multiple Sclerosis Severity Scale

EDSS År MSSS = Multiple Sclerosis Severity Scale

EDSS År???? MSSS = Multiple Sclerosis Severity Scale

Funktion SKOV SKOV Tid

MS ett dynamiskt tillstånd som förändras över tid Inflammation Skov, funktionsnedsättning Progressiv fas Adaptiv immunitet Medfödd/Reparativ Behandling 20 30 40 50 60 ålder

Vad kan behandlas? (med sjukdomsmodulerande terapi) Inflammation Nervskador Symptom Behandling

DHO-DH Lymph node Verkningsmekanismer Teriflunomide DMF Neuron Nrf2 Nrf2 Tc Nrf2 Oligodendrocyte Fingolimod IFN Blood vessel Abs+Complement Nrf2 NO TNFα ROS Macrophage Astrocyte Myelin Axon Microglia GA Th 2 Treg Daclizumab IL-4 IL-10 TGFβ NK CD56 Microglia Th 1 IFNγ TNFα IL-1 IL-17 GMCSF B cell CD20 APC function Anti CD20 CD20 CD52 VLA4 CD52 CD52 Dendritic cell Microbial-Ag? NF-κB Macrophage Laquinimod Natalizumab Alemtuzumab Myelin-Ag Piehl, J Internal Med 2014

Kliniska studier: sammanfattning Table 2 Summary of clinical study results for novel MS therapies Drug Study Study population/ treatment arms Key clinical outcomes Key MRI outcomes Trade name ClinicalTrials.gov number (risk ratio vs control unless otherwise stated) alemtuzumab CARE-MS I phase III RRMS n=581 2:1 Disability progression HR n.s. Patients with active lesions at w96 7 vs 19 % Lemtrada NCT00530348 12 mg vs IFNβ 2 yrs ARR 0.18 vs 0.39 Patients with new or enlarging T2 lesions 48 vs 58% CARE-MS II phase III RRMS n=840 2:2:1 Disability progression HR 0.58 Patients with active lesions at w96 9 vs 23 % NCT00548405 12 and 24 mg vs IFNβ 2 yrs*** ARR 0.26 vs 0.52 Patients with new or enlarging T2 lesions 46 vs 68% daclizumab CHOICE phase II RRMS n=230 1:1:1 Disability progression n.d. Gd-lesions 0.75 and 0.28 n.a NCT00109161 1 mg/k and, 2 mg/kg vs placebo, ARR 0.29 and 0.27 vs 0.41 New or enlarging T2 lesions 0.68 and 0.65 add-on IFNb SELECT phase II RRMS=621 1:1:1 Disability progression HR 0.43 and n.s Gd-lesions 0.21 and 0.14 NCT00390221 150 mg and 300 mg vs placebo ARR 0.21 and 0.23 vs 0.46 New or enlarging T2 lesions 0.30 and 0.21 DECIDE phase III RRMS n 1800 1:1 Estimated completion 2014 NCT01064401 150 mg vs IFNβ 2 yrs DMF CONFIRM phase III RRMS n=1417 1:1:1:1 Disability progression HR n.s, n.s and n.s (GA) Gd-lesions 0.25, 0.20 and 0.35 (GA) Tecfidera NCT00451451 240 mg BID, 240 mg TID and ARR 0.22, 0.20 and 0.29 (GA) vs 0.40 New or enlarging T2 lesions 0.29, 0.27 and 0.46 (GA) GA (open label) vs placebo 2 yrs DEFINE phase III RRMS n=1237 1:1:1 Disability progression HR 0.62 and 0.66 Gd-lesions 0.06 and 0.28 NCT00420212 240 mg BID, 240 mg TID vs placebo 2 yrs ARR 0.17 and 0.19 vs 0.36 New or enlarging T2 lesions 0.15 and 0.26 fingolimod FREEDOMS phase III RRMS n=1272 1:1:1 Disability progression HR 0.68 and 0.70 Gd-lesions 0.18 and 0.18 Gilenya NCT00289978 0.5 and 1.25 mg vs placebo 2 yrs ARR 0.16 and 0.18 vs 0.40 New or enlarging T2 lesions 0.26 and 0.26 TRANSFORMS phase III RRMS n=1292 1:1:1 Disability progression HR n.s Gd-lesions 0.27 and 0.45 NCT00340834 0.5 and 1.25 mg vs IFNβ 1 yr ARR 0.20 and 0.16 vs 0.33 New or enlarging T2 lesions 0.58 and 0.65 INFORMS phase III PPMS n=969 1:1 Enrollment completed in 2011 NCT00731692 0.5 mg vs placebo 3-5 yrs laquinimod ALLEGRO phase III RRMS n=1106 1:1 Disability progression HR 0.64 Gd-lesions 0.63 Nerventra NCT00509145 0.6 mg vs placebo 2 yrs ARR 0.30 vs 0.39 New or enlarging T2 lesions 0.70 BRAVO phase III RRMS n=1331 1:1:1 Disability progression 33% relative reduction Not reported in full NCT00605215 0.6 mg and IFNβ (open label) ARR 21% relative reduction * vs placebo 2 yrs CONCERTO phase III RRMS n 1800 1:1:1 Started 2013 NCT01707992 0.6 mg, 1.2 mg vs placebo 2 yrs Piehl, J Internal Med 2014

natalizumab AFFIRM phase III RRMS n=942 2:1 Disability progression HR 0.58 Gd-lesions 0.08 Tysabri NCT00027300 vs placebo 2 yrs ARR 0.23 vs 0.74 New or enlarging T2 lesions 0.17 SENTINEL phase III RRMS n=1172 with relapse on IFNβ Disability progression HR 0.76 Gd-lesions 0.11 NCT00030966 vs placebo 2 yrs ARR 0.34 vs 0.75 New or enlarging T2 lesions 0.17 ASCEND phase III SPMS n=856 1:1 Enrollment completed in 2012 NCT01416181 vs placebo 2 yrs ocrelizumab n.a. phase II RRMS n=220 1:1:1:1 Disability progression n.d. Gd-lesions 0.11, 0.04 and 1.25 n.a NCT00676715 600 mg, 2000 mg, ARR 0.13, 0.17, 0.36 vs 0.64 T2 lesion volume, change (mm 3 ) -841, -578, 997 vs -114 IFNβ (open label) vs placebo 1 yr OPERA I and II phase III RRMS n 800 each 1:1 Enrollment completed in 2012/2013 NCT01412333 vs IFNβ 2 yrs NCT01247324 ORATORIO phase III PPMS n=735 2:1 Ongoing NCT01194570 vs placebo >2.5 yrs rituximab HERMES phase II RRMS n=104 2:1 Disability progression n.d. Gd-lesions 0.09 Mabthera/ NCT00097188 vs placebo 1 yr ARR 0.40 vs 0.70 (p=0.08) T2 lesion volume, change (mm 3 ) -175 vs 417 Rituxan OLYMPUS phase II PPMS n=439 2:1 Disability progression HR n.s** T2 lesion volume, change (mm 3 ) 302 vs 810 NCT00087529 vs placebo ARR n.d. teriflunomide TEMSO phase III RRMS n=1088 1:1:1 Disability progression HR n.s / 0.70 Gd-lesions 0.43 and 0.20 Aubagio NCT00134563 7 and 14 mg vs placebo 2 yrs ARR 0.37 and 0.37 vs 0.54 T2 lesion volume, change (mm 3 ) 810 and 390 vs 1670 TOWER phase III RRMS n=1169 1:1:1 Disability progression n.s and Not reported in full NCT00751881 7 and 14 mg vs placebo 2 yrs 31% relative reduction ARR 22% and 36% relative reduction TENERE phase III RRMS n=324 1:1:1 Proportion of patients with treatment failure n.s Not reported in full NCT00883337 7 and 14 mg vs placebo Piehl, J Internal Med 2014

Hur förhåller sig sjukdomsduration resp ålder till skovfrekvens? Kalincik, Brain 2013

CSV biomarkörer för inflammation och nervskada korrelerar negativt till ålder n~1000

Natalizumab reducerar CSV NF-L nivåer Dvs lymfocytmedierad inflammation driver neurodegeneration i RRMS fas (och i viss utsträckning i SPMS ANN NEUROL 2011;69:83 89

Åldersberoende effekter i fas III prövningar Study population/ treatment arms Age interval Age (mean±sd) Tx naive (%) ARR (95%CI) Proportion relapsed at 2 yr Sustained progression Drug Study Trade name ClinicalTrials.gov number (HR 95%CI) (HR 95%CI) (HR 95%CI) DMF CONFIRM RRMS n=1417 1:1:1:1 18-55 36.7±9.1-37.8±9.4 69-72 <40 0.53 (0.38-0.74) 0.59 (0.42-0.82) Tecfidera NCT00451451 240 mg BID, 240 mg TID and 40 0.64 (0.39-1.0) 0.81 (0.52-1.28) GA (open label) vs placebo 2 yr DEFINE RRMS n=1237 1:1:1 18-55 NCT00420212 240 mg BID, 240 mg TID vs placebo 2 yr 38.1±9.1-38.8±8.8 58-60 <40 0.37 (0.26-0.53) 0.41 (0.29-0.57) 40 0.66 (0.45-0.96) 0.74 (0.51-1.09) 36.6±8.8 - FREEDOMS I RRMS n=1272 1:1:1 18-55 57-60 40 0.33 (0.25-0.43) 0.68 (0.45-1.02) fingolimod 37.4±8.9 Gilenya NCT00289978 FGL 0.5/1.25 mg vs placebo 2 yr >40 0.76 (0.54-1.09) 0.74 (0.46-1.19) natalizumab AFFIRM RRMS n=942 2:1 18-50 36.0±8.3 91-92 <40 0.28 (0.21-0.38)* 0.42 (0.28-0.62) Tysabri NCT00027300 NTZ vs placebo 2 yr 40 0.45 (0.32-0.63)* 0.84 (0.55-1.3) * rate ratios = relativt mer effektiva för yngre individer, men också på motsv sätt sämre hos äldre

Progressiv MS

Första Alemtuzumab (Lemtrada) studierna SPMS, disease duration 11.2 years (SD±6.1 years) of which 3.6 years (±2.6 years) In progressive phase, n=36 RRMS, disease duration (mean 2.7 years±2.9 years) mean EDSS 4.8, n=22 Coles, J Neurol 2006

Summering av studier i progressiv MS Substance No TX arms Study population Progression over 3 yrs studies (OR:95%CI) (n=) Progression over 3 yrs (OR:95%CI) Relapses over 2 yrs (OR:95%CI) Azathioprin 2 Aza vs placebo PPMS, PRMS, SPMS (139) 0.47:0.19-1.17 0.56:0.24-1.33 (n=99) Cyclophosphamide 1 Cycloph vs placebo PPMS, PRMS, SPMS (44) 0.80:0.22-2.94 1 Cycloph vs placebo PPMS, PRMS, SPMS (111) 1.60:0.76-3.39 Glatirameracetate 2 GA vs placebo SPMS (1049) 0.94:0.73-1.23 Interferon-b1a (Avonex) 2 IFNb1a vs placebo PPMS, SPMS (486) 0.95:0.66-1.36 0.74:0.51-1.08 (n=436) Interferon-b1a (Rebif) 1 IFNb1a vs placebo SPMS (618) 0.78:0.55-1.10 2 IFNb1a vs placebo SPMS (989) 1.10:0.68-1.80 Interferon-b1b 1 IFNb1b vs placebo PPMS (73) 0.62:0.22-1.69 2 IFNb1b vs placebo SPMS (1657) 0.87:0.57-1.33 Immunoglobulins 2 IVIG vs placebo PPMS, SPMS (549) 0.83:0.39-1.74 Corticosteroids 1 Steroids vs placebo PRMS, SPMS (86) 1.58:0.64-3.87 Methotrexate 1 Mtx vs placebo PPMS, SPMS (60) 0.67:0.24-1.87 1.15:0.31-4.28 Mitoxantrone 1 Mitox vs placebo PRMS, SPMS (194) 0.61:0.27-1.34 0.65:0.35-1.20 Rituximab 1 Rtx vs placebo PPMS (439) 0.68:N/A Filippini, 2013, Hawker 2009

Rituximab vid PPMS Hawker, OLYMPUS trial group, Ann Neurol 2009

Sjukdomsmodulerande behandling påverkar ej risk för handikapputveckling över 24/36 mån jfr placebo (måttligt-starkt vetenskapligt underlag). Men; Vid SPMS har IFN-b1a sc en måttlig effekt på risk för handikapputveckling för patienter med pålagrade skov (måttligt starkt vetenskapligt underlag). Vid PPMS har rituximab en relativt stark effekt på risk för handikapputveckling för yngre (<51 år) patienter med inflammatorisk sjukdomsaktivitet på MRT (måttligt-starkt vetenskapligt underlag). Behandlingen hade inte någon effekt på individer 51år utan inflammatorisk sjukdomsaktivitet på MRT (starkt vetenskapligt underlag). Piehl, underlag Nationella Riktlinjer 2014

Vad händer senare?

Inflammation innanför blodhjärnbarriären förekommer I större utsträckning vid progressiv MS, vilket gör det svårare att behandla oxidativ stress som resulterar i mitokondrieskador och som leder till demyelinisering och axonala skador Lassmann, Nat Rev Neurol 2012

Gemensamma mekanismer vid neurodegenerativa sjukdomar Ferraiuolo, Nat Rev Neurol, vol 7 2011

Inflammation Skov, funktionsnedsättning Progressiv fas Adaptiv immunitet Medfödd/Reparativ Behandling Åldrande Medfödd/Reparativ Adaptiv Immunitet Adaptiv Immunitet

MS ålderseffekter? CSV Neurofilament-levels 7000 6000 5000 4000 RRMS SPMS HC (jag) 3000 2000 1000 Normal reference range 0 0 10 20 30 40 50 60 70

MS ålderseffekter? Axons Frisk kontroll Tröskel för symptom MS 20 30 40 50 60 ålder

Avsluta behandling

Evidensbaserad sökning avseende; utsättande av behandling vid; -inaktivt (RRMS) förlopp -SPMS en ökenvandring... (Oluf Andersen)

Vid byten av behandling pga tolerabilitet/biverkningar ska man alltid överväga om fortsatt behandling verkligen behövs. Hos patienter >50 (?) år utan kliniska skov och med stabil MR bild under flera år ska man överväga att helt sätta ut behandlingen. Det är då viktigt att ha en MR undersökning inför avslut, vilket upprepas efter 6 mån och årligen under ett par år.

Sammanfattning 1 RIS* med Gd + ska normalt behandlas RIS utan Gd + avvakta (beakta ålder, kontrollera MR (NF-L) vb) CIS med Gd + ska normalt behandlas** CIS utan Gd + behandlas (avvakta) (beakta ålder, kontrollera MR (NF-L) vb) *radiologiskt isolerat syndrom **CIS m Gd + innebär normalt MS diagnos Gd + gadolinium-laddande MR lesion

Sammanfattning 2 RRMS med Gd + ska normalt behandlas RRMS utan Gd + ska normalt behandlas (men beakta ålder, kontrollera MR / NF-L vb) SP/PPMS ska normalt ej behandlas (beakta ålder, kontrollera MR (NF-L) vb) SP/PPMS med inflammation* behandling kan övervägas *Enbart klinisk progress är inte ett mått på inflammatorisk sjukdomsaktivitet!