Program: Receptarier Kurs: Galenisk och fysikalisk farmaci, termin 4 Föreläsningar om fasta orala beredningar Josefina Nordström Innehåll 1. Partikel- och pulverkarakterisering 2. Farmaceutisk tillverkning och enhetsoperationer 3. Fasta orala läkemedelsformer
Del 3: Fasta orala läkemedelsformer Monografier Ph. Eur.: Fasta orala läkemedelsformer Capsules (capsulae) Chewing gums, medicated (masticabilia gummis medicata) Granules (granulata) Oromucosal preparations (praeparationes buccales) Powders, oral (pulveres perorales) Tablets (compressi) 2
Disposition 1. Tabletter (a) Definition och kategorier av tabletter (b) Kvalitetskrav 2. Tabletter för snabb frisättning (a) Läkemedelsavgivande (b) Hjälpämnen (c) Formuleringsaspekter 3. Tabletter för modifierad frisättning 4. Kapslar (a) Hårda kapslar (b) Mjuka kapslar 3
Compressi: Monografi Ph. Eur. Definition: Tablets are solid preparations each containing a single dose of one or more active substances. They are obtained by compressing uniform volumes of particles or by another suitable manufacturing technique, such as extrusion, moulding or freezedrying (lyophilisation). Tablets are intended for oral administration. Some are swallowed whole, some after being chewed, some are dissolved or dispersed in water before being administered and some are retained in the mouth where the active substance is liberated. 4
Tabletter mångsidig utformning Verkan Lokal administrering (munhåla, svalg, magsäck, tarm) Systemisk administrering (upptag via tarm) Funktion Snabb frisättning Fördröjd frisättning Förlängd frisättning Användning Nedsväljning (peroral) Sönderfall eller upplösning i munhåla Beredning av lösning Struktur/uppbyggnad Ett skikt (en-dos, multipeldos) Mantel Flerskikt 5
Illustration 6
Illustration 7
Kategorier av tabletter (Ph. Eur) Several categories of tablets for oral use may be distinguished: uncoated tablets coated tablets effervescent tablets soluble tablets dispersible tablets orodispersible tablets gastro-resistant tablets modified-release tablets tablets for use in the mouth oral lyophilisates 8
Fördelar med tabletter Bekväm och säker administrering Hållbara (kemiskt, fysikaliskt, mikrobiellt) God doseringsnoggrannhet Enkelt handhavande Massproducerbara Mångsidiga 9
Tabletter generella kvalitetskrav Innehålla korrekt dos aktiv substans Elegant utseende med konstant vikt, volym, form Läkemedelsavgivandet önskat och reproducerbart Biokompatibel Tillräcklig mekanisk hållfasthet Hållbar Förpackas säkert Accepterbar av användare 10
Snabb frisättning: Sönderfallande tabletter Avsedda att innan eller efter administrering (i munhåla eller magsäck) snabbt sönderfalla för att möjliggöra en snabb upplösning av läkemedlet Mål: Ett fullständigt och snabbt läkemedelsavgivande in vivo Spontant sönderfall eller tuggning 11
Sekvens av steg: Läkemedelsavgivande från spontant sönderfallande tabletter 1. Penetration av vätska in i tablettens porsystem 2. Sönderfall av tabletten och bildande av tablettfragment 3. Upplösning av läkemedel 12
Schematisk beskrivning av läkemedelsavgivandet (1) 13
Hjälpämnen - tabletter Underlätta framställning Säkerställa önskade egenskaper Kategoriseras efter huvudfunktion 14
Hjälpämnen tabletter Hjälpämne Fyllnadsmedel Sprängmedel Bindemedel Torrbindemedel Flytförbättrare Smörjmedel Antiadhesionsmedel Funktion Öka bulkvolym pulver per dosenhet Säkerställa spontant sönderfall Säkerställa tablett-bildning (tillförs vid våtgranulering) Säkerställa tablett-bildning Förbättra flytförmåga Minska friktion pulver/tablett-matrisvägg Minska adhesion pulver/tablett - stansytor Sorbent Smakmedel Färgämne Sorbera flytande ämnen Påverka smak Ge färg 15
Formuleringsaspekter sönderfallande tabletter Sönderfall 1. Vätmedel 2. Fyllnadsmedel 3. Sprängmedel Upplösning 1. Löslighet aktiv substans 2. Finhetsgrad aktiv substans 16
Formuleringsaspekter Brustabletter CO 2 -utvecklande sprängmedel Tuggtabletter Inget sprängmedel behövs Sublingual-, buckaltabletter ofta porösa 17
Illustration - formuleringsstrategier 18
Tabletter för modifierad frisättning Sugtabletter - Inget sprängmedel, ofta hög hållfasthet Fördröjd frisättning vanligen enterodragerade tabletter Förlångsammad frisättning (depåutformning) fyra utformningsprinciper 19
Depåutformning - begrepp Modified release Controlled release Prolonged release Extended release Sustained release Repeat action 20
Illustration - depåberedningar 21
Illustration 22
Illustration - depåberedningar 23
Illustration 24
Illustration 25
Depåutformning för- och nackdelar Fördelar + reducerar antalet intag av läkemedel bättre följsamhet (compliance) + jämnare plasmakoncentration + färre biverkningar Nackdelar - möjligheten för individuell dosering minskar - risk för överdosering - dyrare än andra tabletter + lägre totaldos 26
Depåutformning Krav aktiv substans Låg dos Kort biologisk halveringstid Absorption i stor del av mag-tarmkanalen Hållbar i stor del av mag-tarmkanalen Ej starkt toxisk Ej snävt terapeutiskt fönster 27
Depåutformning - principer 1. Diffusion 2. Upplösning 3. Erosion 4. Osmos Många formuleringsvarianter utifrån dessa principer En, två eller flera parallella styrmekanismer aktiva samtidigt eller i sekvens 28
1. Diffusionsstyrda Masstransport genom diffusion (driven av koncentrationsgradient) Exempel: Membransystem (reservoir-system) Matrissystem olöslig matris 29
Ex. Membransystem API i tablett omgiven av polymermembran (olösligt eller delvis lösligt) Frisättning: Vätska tränger in genom membranet, löser upp API, löst API diffunderar ut genom membranporer Konstant frisättningshastighet så länge mättad lösning finns i reservoaren (M = kt, konstant transportsträcka) 30
Illustration - membransystem 31
Ex. Olöslig, porös matris API utfördelat i olöslig matris med viss porositet Frisättning: Vätska tränger in i porerna, löser upp API, löst API diffunderar ut genom porerna M = k t ½ (ökande transportsträcka med t) 32
Illustration - matrissystem 33
2. Upplösningsstyrda Upplösning av aktiv substans eller hjälpämne Exempel: Svårlöslig aktiv substans eller derivat därav Inkapsling av läkemedelskorn (framför allt genom dragering) 34
Ex. Inkapsling och pulserande frisättning (repeat action) Granulat dragerade för olika upplösningstid, blandade i kapsel 35
3. Erosionsstyrda Erosion (nednötning, innebärande viktminskning) av bas Två exempel: Gelande matris (vanligast) Lipidmatris 36
Ex. gelande matris API utfördelat (suspenderat) i torr/fast polymermatris Vid kontakt med vatten strömmar vatten in i polymermatrisen som gelar (bildar en gel) Frisättning, alt 1: Matrisen (gelen) eroderar i magtarmkanal, API friläggs vid erosion, upplösning av API Frisättning, alt 2: API löses i gelen och diffunderar genom gelen och ut i omgivande vätska Konstant frisättningshastighet under betydande del av frisättningen 37
Ex. Lipidmatris API utfördelat (suspenderat) i olöslig matris Frisättning: Matris eroderar i mag-tarmkanal, API friläggs vid erosion, upplösning av API Konstant frisättningshastighet under betydande del av frisättningen 38
Illustration - erosionssystem 39
4. Osmotiskt styrda Osmotisk transport av vätska genom semipermeabelt hölje Exempel: Dragerad tablett 40
Ex. Dragerad tablett API i tablett omgiven av polymermembran (semi-permeabelt, dvs endast vattengenomsläppligt) Frisättning: Vätska penetrerar in genom membranet, löser upp API, löst API pumpas ut genom membranpor(er) M = kt 41
Illustration osmotiska system 42
Illustration osmotiska system 43
Ex.; Frisättningssystem SODAS:Spheroidal Oral Drug Absorption System https://www.youtube.com/watch?v=ynx0fuxefww &feature=player_detailpage Gastric retention: https://www.youtube.com/watch?feature=player_det ailpage&v=mmgcjeqzkoy 44
Definition: Capsules: Monografi Ph. Eur. Capsules are solid preparations with hard or soft shells of various shapes and capacities, usually containing a single dose of active substance(s). They are intended for oral administration. The capsule shells are made of gelatin or other substances, the consistency of which may be adjusted by the addition of substances such as glycerol or sorbitol. The contents of capsules may be solid, liquid or of a paste-like consistency. They consist of one or more active substances with or without excipients. The contents do not cause deterioration of the shell. The shell, however, is attacked by the digestive fluids and the contents are released. 45
Kategorier av kapslar (Ph. Eur) Several categories of capsules may be distinguished: hard capsules soft capsules gastro-resistant capsules modified-release capsules cachets 46
Kapslar - användning Generellt Maskera smak, lukt Skydda vid hantering (toxiska substanser) Förbättra biotillgänglighet för svårlösliga API Förbättra kemisk stabilitet API Hårda kapslar Hantera svårtabletterade pulver Flexibel doseringsmöjlighet Mjuka kapslar Förbättra doseringsnoggrannhet för lågdos API Administrera flytande läkemedel i fast form 47
Hårda kapslar: Fysikaliska system 1. Fasta: Pulver Granulat / pellets Tabletter 2. Halvfasta Smältbara (uppvärmning lättflytande) Tixotropa (omrörning lättflytande) 3. Flytande (kapslarna måste förseglas efteråt) Vätskor andra än vatten 48
Mjuka kapslar: Fysikaliska system Fysikaliska system Aktiv substans löst eller suspenderad i vehikel (som ej löser gelatin) Vehiklar Med vatten blandbara vätskor ( hydrofila vehiklar ) Oljor och fetter ( lipofila vehiklar ) 49
Läkemedelsavgivande från hårda kapslar med pulver Sekvens av steg: 1. Kapselhöljet löses upp 2. Vätska tränger in i pulverpluggen 3. Pulverpluggen deaggregerar 4. Läkemedlet löses upp 50
Schematisk beskrivning 51
Hjälpämnen hårda kapslar Syfte: 1. Underlätta framställning 2. Säkerställa önskade egenskaper Kategoriseras efter huvudfunktion 52
Hjälpämnen hårda kapslar Hjälpämne Fyllnadsmedel Sprängmedel Vätmedel Flytförbättrare Smörjmedel Funktion Öka bulkvolym pulver per dosenhet Underlätta deaggregering av pulverplugg Underlätta deaggregering av pulverplugg samt vätning av aktiv substans Förbättra flytförmåga Minska friktion och adhesion mot metallytor 53
Hjälpämnen hårda kapslar 54
Formuleringsaspekter hårda kapslar med pulver Sönderfall 1. Vätmedel 2. Fyllnadsmedel 3. Sprängmedel Upplösning 1. Löslighet aktiv substans 2. Finhetsgrad aktiv substans 55
Kvalitetstester Eur. Ph. Dosvariation (Eur. Ph 2.9.40.) Sönderfall (Eur. Ph. 2.9.1.) Läkemedelsfrisättning (Eur. Ph. 2.9.3.) 56
Dosvariation Dosvariation kan bestämmas på två olika sätt: - Innehåll - Vikt Tablettvikt [mg] Max variation [%] < 80 10 80 250 7.5 >250 5 57
Doseringsnoggrannhet Låg dos Hög dos 58
Sönderfall - 6 cylindrar - Vattenbad håller upplösningsmediet på 35-39 C. - Alla tabletter/kapslar måste lösts upp 59
Frisättning Paddel Vattenbad håller upplösningsmediet på 37 ±0.5 C. Olika typer av apparatur Kontinuerligt flöde 60
Nötningshållfasthet (friabilitet) Mått på hur väl tabletten klarar vanlig hantering Tabletterna tumlar runt Viktsförlust bestäms 61
Mekanisk hållfasthet axiell (vä.) och radiell (hö.) F z lim F r Radiell hållfasthet vanligast Är också draghållfasthet ( tensile strength ), 62 även om tabletten komprimeras längs diametern
Ex.: Tablettillverkning 63
Extra uppgifter Nedan finns fyra frisättningsprofiler från fyra orala tabletter. Kombinera frisättningsprofil med typ av tablett: repeat actiontablett: osmotisk tablett: konventionell tablett: olöslig porös matris: 64
Extra uppgifter Det finns en stor mängd olika tabletter, dessa används av olika orsaker och skiljer sig åt när det gäller ingående hjälpämnen. Komplettera följande tabell: Hjälpämne A metylparaben B mannitol C D laktos E F mint Funktion Bindemedel Sprängmedel 65
Extra uppgifter Komplettera följande mening med ökar, minskar eller är oförändrad Den mekaniska hållfastheten hos tabletter när man minskar mängden magnesiumstearat från 1 till 0,1%. 66
Ange för varje påstående om det är sant eller falskt, och rätta de felaktiga påståendena. a) I samband med tillverkning av tabletter kan granulering användas för att minska variationen av den aktiva substansen i tabletterna, för att minska variationen av tabletternas vikt samt för att öka tabletternas hållfasthet. b) En liten partikelstorlek, en ojämn partikelform och en hög luftfuktighet leder till att ett pulver får en dålig flytförmåga. c) Ökad koncentration av bindemedel minskar lockbildningstendensen hos tablettmassor som ger tabletter med lockbildning. d) Enterotabletter används för att ge en fördröjd frisättning av läkemedlet. e) Frisättningskinetiken från en osmotiskt styrd depottablett är enligt 67 nollte ordningen.
Nedanstående värden gäller för en nyutvecklad konventionell tablett. Din uppgift är att bedöma om värdena är bra eller dåliga, samt att ge förslag på förändringar i tillsatsen av hjälpämnen som kan förbättra tablettens egenskaper. Tablettvikt 1,0 g ± 0,1% Sönderfallstid 45 min Friabilitet 10 % Kan man ändra dessa egenskaper på andra sätt än med hjälp av hjälpämnen? 68
Dagens lästips: Aulton kap. 28, 30, 31, 33, 34 och 35 69