s. 1(13) Laboratorieenheten Stefan Jönsson CYTOTEC 200 µg Laboratorieutredning kring beredning av Cytotec för förlossningsinduktion
s. 2(13) SAMMANFATTNING Cytotec används för förlossningsinduktion i mer än hälften av Sveriges förlossningskliniker. Förfrågan har inkommit till LVs laboratorium om vi kan analysera mängden Misoprostol (aktiv substans i Cytotec) i vattenlösning och göra en bedömning av dosens riktighet och variation. I laboratorieutredningen har de två beredningsmetoder för Cytotec som används vid Södersjukhuset (SÖS) respektive Skånes universitetssjukhus, Malmö (MAS) kontrollerats. Försöken är utförda som ett test av dosnoggrannheten (analys av 10 enskilda tabletter) utvärderade mot Europafarmakopéns krav (Uniformity of Content 2.9.6. och 2.9.40.) och utförda vid olika tillfällen av två olika personer. Uppmätta doser i beredningar, utförda enligt MAS- och SÖS-protokoll på det sätt som det är utfört på läkemedelsverkets laboratorium, uppfyller uppsatta dosnogrannhetskrav enligt Europafarmakopén, se tabell nedan. Beredningsmetod Uppmätt dos, medelvärde (µg) Uppmätt dos, intervall (µg) Teoretisk dos (µg) Andel av teoretisk dos (%) MAS 19,7 19,5 20,3 20 98,3 MAS 19,2 18,6 20,0 20 96,9 SÖS 23,6 21,8 24,5 25 94,5 Ytterligare en dos kan tas ut ur beredning enligt MAS-protokoll tre timmar efter beredning med bibehållen dosnivå (18,5 19,8 µg/dos, medel 19,2) och dosnoggrannhetskrav uppfyllda. I rapporten ges en mer detaljerad beskrivning av försöksupplägg och resultat, och en fördjupad diskussion med slutsatser. BEDÖMNING Doser av Misoprostol kan tas ut med god precision och riktighet genom att följa de protokoll för beredning av Cytotec som finns beskrivna vid MAS och SÖS, och som de följts vid Läkemedelsverkets laboratorium. Försöken visar att beredningsmetoden vid MAS ger en något större riktighet och precision för dos än den vid SÖS. Rapporten bedömd av: Datum: 2012-08-29 Datum: 2012-08-29 Stefan Jönsson Handläggare Ann-Kristin Arvidsson Gruppchef
s. 3(13) INLEDNING Cytotec används för förlossningsinduktion i mer än hälften av Sveriges förlossningskliniker. Förfrågan har inkommit till labbet om vi kan analysera mängden Misoprostol (aktiv substans i Cytotec) i vattenlösning och göra en bedömning av dosens riktighet och variation. För den här indikationen är dosen 1/8 eller 1/10 dels tablett. Eftersom det inte går att dela tabletterna i så många delar så löses tabletterna upp i vatten och en bestämd mängd av lösningen/suspensionen tas ut. I laboratorieutredningen har de två beredningsbetningsmetoder för Cytotec som används vid Södersjukhuset (SÖS) respektive Skånes universitetssjukhus, Malmö (MAS) kontrollerats. En analysmetod har utvecklats och validerats vid LVs laboratorium (se dokument Valideringsrapport HPLC-analys av Cytotec/Misoprostol) för att kunna analysera beredningarna. Beredningsmetoderna, såsom de beskrivits via e-post korrespondens med respektive klinik, är följande: SÖS: En tablett Cytotec à 200 mikrogram läggs i medicinkopp (20ml) fylld med vatten. Tabletten läggs i hel. Den löser upp sig spontant, men det är svårt att få en homogen blandning, för det blir en ganska grovkornig lösning som sedimenterar snabbt. Lösningen bör innehålla 10 mikrogram Cytotec/ml. Under samtidig omrörning dras 2,5ml av lösningen upp i spruta avsedd för oralt bruk. Totalmängd Cytotec i sprutan beräknas då vara 25 mikrogram. Patienten sprutar in lösningen i munnen efter att ha skakat den ordentligt. Därefter fylls sprutan med vatten och patienten får då ytterligare 2,5 ml vatten. Detta för att undvika rester kvar i sprutans väggar. Man ger för ett induktionsförsök max 8 doser. Ny beredning iordningställs enlig ovan inför varje dos. Malmö (MAS): 1 tablett (200 µg) läggs hel i en plastburk (med ml-markeringar) som fylls med 100 ml vatten. Ett lock skruvas på burken. Burken skakas om ordentligt under någon minut. Direkt innan (varje) administration skakas burken på nytt (eftersom lite fällning tenderar att lägga sig i botten annars). En spruta (10 ml eller 20 ml) används för att aspirera 10 ml lösning från burken; när man ska aspirera rör man om med sprutan i vätskan så att den är i cirkulation, och aspirerar. Lösningen administreras till patienten direkt med sprutan in i munnen.
s. 4(13) PROV LÄKEMEDEL Namn/Produkt: Cytotec Styrka: 200 µg Läkemedelsform: Tablett Förpackning: Kartong, 10 blister med 10 tabletter Batchnummer: B00902 Ankomstdatum: 2012-05-08 Utgångsdatum: 09.2014 Källa: Sjukhusapoteket Dag Hammarskjöldsväg 18, Uppsala ASP-nummer: 1984-0157 MATERIAL Namn/Produkt: Volym: Nr: REF 302188 Lot-nummer: 1204104 Spruta BD Plastipak Luer Slip Syringe 10 ml Namn/Produkt: Spruta Baxa Exacta-Med Oral/Enteral Dispensers Volym: 3 ml Nr: REF 1602 Lot-nummer: 302399 Namn/Produkt: Medicinbägare engångs Hammarplast Medical Volym: 30 ml Nr: J10823 Lot-nummer: 120323 07:42:05 Namn/Produkt: Bägare VWR, Container 125 ml PP White Cap Asept Volym: 125 ml Nr: 216-2663 Lot-nummer: 434275
s. 5(13) UTFÖRANDE Två olika procedurer för läkemedelsberedning utfördes och deras beredningar analyserades. De två procedurerna används vid SÖS respektive MAS, enligt beskrivning ovan. Nedan beskrivs hur upparbetningen har utförts på laboratoriet. Det som skiljer från beskrivningarna från SÖS respektive MAS är att tider och hantering av sprutor är definierade, samt upparbetning för analys. Därutöver utfördes kompletterande försök då prov togs från beredningar efter ca 3 timmars ståtid, dels med omrörning/omskakning, dels utan sådan. Detta för att kontrollera att eventuella ytterligare doser vid MAS-beredning är riktiga. Ytterligare ett syfte var att få en vidare förståelse kring fördelning av Misoprostol i lösning och medicinkopp. För att få en uppfattning om halter i tabletter som erhålls med den analysmetod som används (LC-UV), utfördes även ett Uniformity of Content (UOC) test (EP 2.9.6 och 2.9.40) på 10 tabletter. Ett försök för att bestämma variationer och riktighet vid hantering av vattenlösningar med sprutor och bägare utfördes även. Beskrivning av utförande av SÖS- och MAS-procedurer vid LVs laboratorium följer nedan. Utförande SÖS Prover i replikat om 10 bereds enligt följande: Provupparbetning: o 20 ml avjoniserat vatten sätts till 30 ml medicinkopp, enligt markering på koppen o Tablett läggs i och tillåts falla sönder (tar ca 1 minut) o Omrörning med 3 ml spruta under 60 sekunder o >2,5 ml av lösning dras upp i spruta o Eventuell luft tas ut ur spruta och volym ställs till 2,5 ml (enbart stora bubblor tas bort) o Lösning i spruta förs över direkt till 10 ml mätkolv o 2,5 ml avjoniserat vatten tas upp med samma spruta som ovan. Innehåll förs över till 10 ml mätkolv För HPLC-analys: o Lösningsmedel (acetonitril/metanol (2:1)) adderas till mätkolv o Mätkolv skakas runt för att blanda lösning o Lösningsmedel (acetonitril/metanol (2:1)) adderas upp till mätkolvs märke o Mätkolv sätts i ultraljudsbad under 15 min i 25 C. o Mätkolv skakas om o Lösning filtreras ned i HPLC-vial (porstorlek 0,2 µm) o Vials innehåll analyseras med LC-UV
s. 6(13) Efter ca 3 timmar tas nya prover från samma medicinkoppar på två olika sätt. Dels dras prov upp utan omrörning från prov 1 5, dels dras prov upp efter omrörning (under 60 sekunder) från prov 6 10, följt av samma analysprocedur som ovan. Utförande MAS Prover i replikat om 10 bereds enligt följande: Provupparbetning: o 100 ml avjoniserat vatten sätts till 125 ml bägare med lock (100 ml enligt markering på bägaren) o Tablett läggs i och tillåts falla sönder o Lock sätts på bägare, vilken skakas om under 60 sekunder o Lock tas av bägare o Kort omrörning med 10 ml spruta o >10 ml av lösning dras upp i spruta o Eventuell luft tas ut ur spruta och volym ställs till 10 ml (enbart stora bubblor tas bort) o Lösning i spruta förs direkt över till 20 ml mätkolv För HPLC-analys: o Lösningsmedel (acetonitril/metanol (2:1)) adderas till mätkolv o Mätkolv skakas runt för att blanda lösning o Lösningsmedel (acetonitril/metanol (2:1)) adderas upp till mätkolvs märke o Mätkolv sätts i ultraljudsbad under 15 min i 25 C. o Mätkolv skakas om o Lösning filtreras ned i HPLC-vial (porstorlek 0,2 µm) o Vials innehåll analyseras med LC-UV Efter ca 3 timmar tas nya prover från samma bägare på två olika sätt. Dels dras prov upp utan omskakning från prov 1 5, dels dras prov upp efter omskakning (under 1 minut) från prov 6 10, följt av samma analysprocedur som ovan. Utförande Uniformity of Content 10 st tabletter vägs in från vilka 10 st prover bereds enligt följande: o Tablett läggs i 50 ml mätkolv o 25 ml vatten adderas med Vollpipett o Kolv skakas om till upplösning av tablett är fullständig o Lösningsmedel (acetonitril/metanol (2:1)) adderas till mätkolv o Mätkolv skakas runt för att blanda lösning o Lösningsmedel (acetonitril/metanol (2:1)) adderas upp till mätkolvs märke o Mätkolv sätts i ultraljudsbad under 15 min i 25 C. o Mätkolv skakas om o Lösning filtreras ned i HPLC-vial (porstorlek 0,2 µm) o Vials innehåll analyseras med LC-UV
s. 7(13) Utförande Riktighet och precision för hantering av vattenlösningar med sprutor och bägare 10 st bägare av varje sort vägs med antingen 100 ml vatten (125 ml bägare) eller 20 ml vatten (30 ml medicinkopp), samt utan vatten för att kunna dra bort bägarens egen vikt från resultatet. För sprutor dras antingen 2,5 ml vatten (3 ml spruta) eller 10 ml (10 ml spruta) upp och innehållet sprutas ut och vägs. 3 st sprutor av varje sort används och tre upptag av vatten utförs per spruta. Vattenvolymer beräknas genom omvandling av vikt med det använda vattnets densitet. Densiteten bestäms genom invägning av vatten i 100 ml mätkolv i duplikat. RESULTAT Resultat är indelade i tre grupper. I den första gruppen, Haltbestämningar av MASoch SÖS-prover, redovisas resultat för beredningar som de utförs vid klinik. I den andra gruppen, Bakgrund till variation och riktighet, har samlats resultat över de moment där variation och riktighet kan undersökas. I den tredje gruppen, Kompletterande försök, ges resultat vilka ger kompletterande information kring beredningarna. 1. Haltbestämningar av MAS- och SÖS-prover Resultat för haltbestämning av prover upparbetade enligt MAS-procedur anges i Tabell 1. Krav uppsatta enligt EP 2.9.40, Uniformity of dosage units, är uppfyllda då beräknat acceptance value (AV) är 15,0. Likaså är krav enligt EP 2.9.6, Uniformity of content of single-dose preparations, uppfyllda då halt för varje enskild tablett är inom 85 115 % av uppmätt medelhalt. Tabell 1. Haltbestämning MAS-prover. Nominell dos: 20 µg Dos (µg) Prov Tillfälle 1, analytiker 1 Tillfälle 2, analytiker 2 1 19,7 18,6 2 20,3 19,3 3 19,6 19,5 4 19,6 18,6 5 19,8 18,7 6 19,5 19,5 7 19,6 20,1 8 19,5 19,2 9 20,1 19,1 10 19,6 19,0 Medel (µg) 19,7 19,2 Andel av teoretisk dos 98,3 % 96,9 % Min max (%) 97,6 101,6 93,1 100,4 RSD (%) 1,3 2,4 AV 1 3,3 8,4 1 Acceptance value, enligt EP 2.9.40, Uniformity of Dosage Units. Uppsatta krav möts då AV 15,0.
s. 8(13) Resultat för haltbestämning av MAS-prover analyserade efter en ståtid om 3 timmar är angivna i Tabell 2. Krav uppsatta enligt både EP 2.9.6 och 2.9.40 är uppfyllda. Tabell 2. Haltbestämning MAS-prover vilka stått som beredning i ca 3 timmar. Nominell dos: 20 µg Dos (µg) Prov Tillfälle 1, analytiker 1 Tillfälle 2, analytiker 2 1 19,2 18,7 2 19,7 19,2 3 19,8 18,5 4 19,2 18,9 5 19,4 19,1 Medel 19,5 18,9 Andel av teoretisk dos 97,4 % 94,3 % Min max (%) 96,2 98,9 92,6 96,0 RSD (%) 1,4 1,5 AV 1 7,9 1 7,9 1 1 Acceptance value, enligt EP 2.9.40, Uniformity of Dosage Units. Uppsatta krav möts då AV 15,0. AV är beräknat utifrån hela data-setet, dvs. n = 10. Resultat för haltbestämning av prover upparbetade enligt SÖS-procedur anges i Tabell 3. Krav uppsatta enligt både EP 2.9.6 och 2.9.40 är uppfyllda vid analystillfälle nr 2. Däremot är krav ej uppfyllda vid tillfälle nr 1. Detta beror på att tablett ej tilläts lösas upp innan omrörning och omrörning skedde under 30 sekunder och ej 60. Tabell 3. Haltbestämning SÖS-prover. Nominell dos: 25 µg Dos (µg) Prov Tillfälle 1, analytiker 1 1 Tillfälle 2, analytiker 2 1 1 19,1 23,4 2 22,0 24,0 3 23,6 23,3 4 22,2 24,5 5 21,7 23,6 6 22,2 23,5 7 18,3 24,2 8 29,9 24,3 9 22,5 23,5 10 23,1 21,9 Medel 22,4 23,6 Andel av teoretisk dos 89,7 % 94,5% Min max (%) 73,3 119,5 87,4 97,9 RSD (%) 13,8 3,1 AV 2 41,9 11,6 1 Vid tillfälle 1 rördes prov om i 30 sekunder direkt efter tablett lagts i kopp, medan omrörning skedde under 60 sekunder vid tillfälle 2 och efter att tablett lösts upp. 2 Acceptance value, enligt EP 2.9.40, Uniformity of Dosage Units. Uppsatta krav möts då AV 15,0.
s. 9(13) 2. Bakgrund till variation och riktighet Resultat från Uniformity of Content test återges i Tabell 4. Krav uppsatta enligt både EP 2.9.6 och 2.9.40 är uppfyllda. Tabell 4. Uniformity of Content Cytotec, hel tablett Tablett Mängd per tablett (µg) Uppmätt/förväntad mängd (%) 1 195,2 97,6 2 195,6 97,8 3 199,8 99,9 4 197,3 98,6 5 200,9 100,5 6 197,2 98,6 7 187,1 93,6 8 197,7 98,9 9 201,6 100,8 10 199,9 100,0 Medel 197,2 98,6 RSD (%) 2,1 2,1 AV 1 5,1 1 Acceptance value, enligt EP 2.9.40, Uniformity of Dosage Units. Uppsatta krav möts då AV 15,0. I Tabell 5 ges resultat från bestämning av riktighet och precision vid hantering av vattenlösningar med sprutor använda för beredning av Cytotec enligt MAS- och SÖSprocedur. Tabell 5. Riktighet och precision vid dispension av vatten med sprutor använda för beredning av Cytotec enligt MAS- och SÖS-procedur Spruta Spruta 2,5 ml (SÖS) Spruta 10 ml (MAS) (#) Volym (ml) Riktighet (%) Volym (ml) Riktighet (%) 1 2,448 97,9 10,004 100,0 1 2,448 97,9 9,954 99,5 1 2,436 97,5 9,971 99,7 Medel 97,8 Medel 99,8 RSD (%) 0,28 RSD (%) 0,26 2 2,473 98,9 9,948 99,5 2 2,479 99,2 9,917 99,2 2 2,461 98,5 9,950 99,5 Medel 98,9 Medel 99,4 RSD (%) 0,37 RSD (%) 0,19 3 2,477 99,1 9,895 98,9 3 2,472 98,9 9,892 98,9 3 2,480 99,2 9,905 99,0 Medel 99,1 Medel 99,0 RSD (%) 0,16 RSD (%) 0,07 Medel, Total 98,6 Medel, Total 99,4 RSD (%), Total 0,66 RSD (%), Total 0,38
s. 10(13) Resultat från bestämning av riktighet och precision vid dispension av vattenlösningar med bägare använda för beredning av Cytotec enligt MAS- och SÖS-procedur, ges i Tabell 6. Tabell 6. Riktighet och precision vid dispension av vatten med bägare använda för beredning av Cytotec enligt MAS- och SÖS-procedur Bägare Bägare SÖS (20 ml) Bägare MAS (100 ml) (#) Volym (ml) Riktighet (%) Volym (ml) Riktighet (%) 1 20,45 102,3 99,8 99,8 2 20,45 102,3 100,5 100,5 3 21,01 105,0 100,1 100,1 4 20,72 103,6 100,4 100,4 5 19,89 99,4 100,0 100,0 6 20,48 102,4 100,3 100,3 7 19,96 99,8 100,2 100,2 8 20,20 101,0 100,4 100,4 9 20,42 102,1 100,3 100,3 10 19,93 99,6 100,7 100,7 Medel 20,35 101,7 100,3 100,3 RSD (%) 1,8 1,8 0,3 0,3 3. Kompletterande försök Resultat för haltbestämning av MAS-prover analyserade efter en ståtid om 3 timmar och utan ytterligare omskakning är angivna i Tabell 7. Krav uppsatta enligt både EP 2.9.6 och 2.9.40 är uppfyllda. Tabell 7. Haltbestämning MAS-prover vilka stått som beredning i ca 3 timmar och analyserats utan ytterligare omskakning. Nominell dos: 20 µg Dos (µg) Prov Tillfälle 1, analytiker 1 Tillfälle 2, analytiker 2 1 20,1 18,6 2 20,4 19,3 3 19,6 19,3 4 20,3 18,9 5 20,1 18,9 Medel 20,1 19,0 Andel av teoretisk dos 100,4 % 95,0 % Min max (%) 97,8 102,0 93,0 96,6 RSD (%) 1,6 1,6 AV 1 8,7 1 8,7 1 1 Acceptance value, enligt EP 2.9.40, Uniformity of Dosage Units. Uppsatta krav möts då AV 15,0. AV är beräknat utifrån hela data-setet, dvs. n = 10.
s. 11(13) Resultat för haltbestämning av SÖS-prover analyserade efter en ståtid om 3 timmar och utan ytterligare omskakning är angivna i Tabell 8. Tabell 8. Haltbestämning SÖS-prover vilka stått som beredning i ca 3 timmar. Nominell dos: 25 µg Dos (µg) Prov Med omrörning Tillfälle 1, analytiker 1 1 Med omrörning Tillfälle 2, analytiker 2 1 Utan omrörning Tillfälle 1, analytiker 1 1 Utan omrörning Tillfälle 2, analytiker 2 1 23,1 23,6 21,5 24,3 2 23,0 24,8 23,1 24,2 3 22,5 24,4 23,2 24,3 4 24,6 24,1 22,9 24,5 5 24,0 22,0 21,2 24,6 Medel 23,5 23,8 22,4 24,4 Andel av 93,8 % 95,1 % 89,5 % 97,5 % teoretisk dos RSD (%) 3,6 4,6 4,4 0,6 AV 2 13,5 2 13,5 2 - - 1 Vid tillfälle 1 rördes prov om i 30 sekunder, medan omrörning skedde under 60 sekunder vid tillfälle 2. 2 Acceptance value, enligt EP 2.9.40, Uniformity of Dosage Units. Uppsatta krav möts då AV 15,0. AV är beräknat utifrån hela data-setet med omrörning, dvs. n = 10. DISKUSSION Vår slutsats är att det går med god dosnoggrannhet att utföra beredningarna av Cytotec enligt de beskrivningar som vi har fått från MAS respektive SÖS, och som de följts enligt utförandebeskrivningen i denna rapport. Detta är i huvudsak baserat på resultaten ovan under rubriken 1. Haltbestämningar av MAS- och SÖS-prover. Det går även att ta ut ytterligare dos av MAS-beredningen. Detta är dock enbart kontrollerat för en dos efter tre timmar. Resultaten tyder på att beredningen enligt MAS ger en något bättre riktighet och precision. Nedan ges en mer detaljerad tolkning av de resultat som vi har fått i studien. Försöket har gått ut på att undersöka riktighet och variation för två beredningar av Cytotec. De faktorer som påverkar resultaten är: 1 Mängd och variation i Cytotec tabletter 200 µg 2 Riktigheten och variationen orsakat av de sprutor och bägare som används vid beredningen. 3 Hur homogen tablett- och vattensuspensionen/lösningen är vid provuttaget. Utöver dessa faktorer så påverkas utvärderingen av hur god precision och riktighet man har i analysmetoden.
s. 12(13) Mängden och variationen i hela Cytotec tabletter är grunden i studien. Bättre än det här kan vi inte få våra resultat och vi kan inte heller påverka detta med beredningarna. Den dosnoggrannhetstest (UOC) som vi gjorde visade att tabletterna höll god kvalitet. Vad det gäller sprutor och bägare så visade kontrollen av volymerna att de mindre volymer som användes till SÖS-beredningen har en sämre riktighet och precision än de volymer som användes till MAS-beredningen. Det är möjligt att det vi ser i volymkontrollen, att bägarna i medel har lite mer innehåll än vad som var tänkt och att vi tar lite mindre med sprutorna än vad som var avsett, kan förklara att medelhalten i beredningarna är någon procentenhet lägre än förväntat. Att sprutor och burkar påverkar riktighet och precision är lika tydligt som självklart. Hur stor påverkan är går inte att utläsa från dessa resultat. Volymkontrollen är utförd vid ett tillfälle och av en person, så det är troligt att spridningen hade blivit större om testerna gjorts av fler personer vid olika tillfällen. Homogeniteten i suspensionen/lösningen är inte lika lätt att kontrollera. Vi gjorde ett försök för att kontrollera vad som hände med beredningen om den fick stå och sedimentera. Det kan betraktas som ett värsta fall vad det gäller en suspension. Det står i beskrivningen från SÖS att det blir en grovkorning blandning som sedimenterar snabbt, vilket tyder på att man är orolig för att detta påverkar dosen. Våra försök med att ta ut en dos efter tre timmar där lösningen hade fått stå orörd, så att det var en i princip klar lösning med ett sedement på botten, visade att det gick att ta ut en tillförlitlig dos ur lösningen. För beredningen så är detta positivt, då detta kan innebära att provuttaget inte är så känsligt för hur homogen suspensionen är. Det bör dock påpekas att detta försök är gjort efter tre timmar, så för att få helt klarhet i om Misoprostol löser upp sig direkt kan kompletterande försök behöva göras. En annan del av försöken som belyser att sättet att göra beredningarna har betydelse för doserna är att vi ser en skillnad i resultaten mellan test tillfällena, som i det här fallet även inberäknar att det är olika personer som utfört arbetet. Det går inte att härleda skillnaden till volymskillnader eller skillnader i lösningarna. Vid beredning enligt SÖS ser vi en mer markant skillnad, men den beror i det fallet på att upparbetningen ändrades mellan tillfällena. Vid det första tillfället gjordes omrörningen under 30 sekunder utan att tabletten fått tid att lösas upp innan omrörning och vid det andra tillfället så ökades det till 60 sekunder efter att tabletten lösts upp. I detta fall är det tydligt att upplösningen inte fungerade efter 30 sekunder, efter som det inte är rimligt att få så stor spridning orsakat av volymfel. Det ser även bättre ut för dessa lösningar vid de tester som gjordes efter 3 timmar. Tiden man rör om eller skakar initialt är med andra ord viktig för beredningen. Den naturliga frågan blir här: hade det blivit bättre om man rört ytterligare tid? Eftersom vi inte har testat det så går det inte att svara på frågan, men det är tillräkligt bra efter 60 sekunders omrörning
s. 13(13) Analyserna utförda av: Martin Lavén och Stefan Jönsson Original till: Kopia till: Laboratoriets arkiv Viveca Odlind, Läkemedelsanvändning Elektronisk kopia: Enhetschef laboratoriet, Kent Wiberg