Gynekologi GYNEKOLOGI Antikonception Kombinationer levonorgestrel + Neovletta (enfas) P-piller östrogen 1) Trionetta 28 (trefas) Enbart gestagener Minipiller desogestrel Cerazette Hormonspiral levonorgestrel Mirena P-spruta medroxiprogesteron Depo-Provera Akutprevention levonorgestrel NorLevo/Postinor Hormonell terapi Kontinuerlig östradiol + noretisteron kombinerad tabletter 1) Activelle behandling plåster Estalis östradiol + medroxiprogesteron tabletter Indivina Sekventiell östradiol + noretisteron behandling tabletter Novofem plåster Sequidot Enbart östrogen östradiol tabletter Femanest plåster Estradot Menstruationsförskjutning, dysfunktionella blödningar, tillägg vid östrogenterapi levonorgestrel Mirena medroxiprogesteron Provera noretisteron Primolut-Nor Urogenitala atrofisymtom Lokal östrogen- östriol Ovesterin vaginalbehandling kräm och vagitorier östradiol Vagifem vaginaltabl. Graviditetsillamående meklozin Postafen Menorragi tranexamsyra 1) Cyklokapron/Tranon levonorgestrel Mirena p-piller Neovletta Vaginala infektioner Svampinfektion ekonazol Pevaryl vaginalkräm och vagitorier flukonazol 1) Fluconazol* ) Övrigt klindamycin Dalacin vaginalkräm och vagitorier 1) * ) Se sid 4. 57
Antikonception Allmänt Användningen av preventivmedel påverkas av många olika faktorer. Motivation, sexualvanor och tidigare erfarenheter styr valet av metod. Rådgivarens roll är att ge ett bra beslutsunderlag så att den enskilda kan välja det mest lämpliga alternativet. Preventivmetoder indelas i mekaniska och hormonella. Kombinationer av dessa är livmoderinlägg. För unga kvinnor är i allmänhet kombinerade p-piller en effektiv antikonception med relativt få biverkningar. Med stigande ålder och efter genomgångna graviditeter blir någon av spiralmetoderna ofta förstahandsval, medan kombinerade p-piller, minipiller, p-stav eller hormonspruta kan vara andrahandsval. Akutpreventionsmetoder är ett viktigt komplement när gängse prevention inte fungerat. Medel på listan Kombinationer (p-piller) Tillgängliga preparat på marknaden innehåller olika mängd östrogen och olika typer av gestagent hormon. 35 µg etinylöstradiol per tablett eller lägre rekommenderas som förstahandsval. Stora prisskillnader finns mellan olika p-piller men dessa är dock generellt relativt billiga preparat. Det monofasiska preparatet Neovletta 28 är förstahandsval bland kombinerade p- piller. Det innehåller 30 µg etinylöstradiol samt levonorgestrel. Preparatet har god preventiv effekt samt en gynnsam säkerhetsprofil. Utöver detta är monofasiska preparat lättare att åstadkomma menstruationsförskjutning med. De trifasiska preparaten Trionetta 28 är utbytbara. Det finns inget stöd för att trifasiska preparat är vare sig effektivare eller säkrare än monofasiska och deras kliniska effekter tycks vara likvärdiga. Den sammanlagda dosen av gestagen är dock lägre i trifasiska preparat och dessa kan därför utgöra alternativ för kvinnor som får biverkningar av monofasiska preparat. Rekommenderas till de flesta kvinnor men i synnerhet som förstahandspreparat till unga kvinnor som inte fött barn. I särskilda fall kan vaginalinlägget (NuvaRing) användas vid exempelvis adipositas, leversjukdom samt för att förbättra följsamheten. Då denna beredning även efter användning innehåller betydande mängd hormon är det av miljöskäl viktigt att de återlämnas till apoteket för destruktion. 58 Enbart gestagener Minipiller innehåller enbart gestagent hormon och har en något sämre preventiv effekt än kombinerade p-piller. Skillnaden i säkerhet är dock minimerad om tabletterna intas med korrekt tidsintervall. Preparatet Cerazette innehåller relativt hög dos av gestagent hormon och ger troligen bättre ovulationshämning än övriga
minipiller. Minipiller kan ge oregelbundna blödningar men biverkningsförekomsten är i övrigt låg. Vid amenorré som överstiger 3 år rekommenderas bentäthetsmätning (se Osteoporos-kapitlet). Rekommenderas till kvinnor som ej tål olika alternativ av kombinerade p-piller eller har trombosrisk. Hormonspiral (Mirena) innehåller levonorgestrel och har hög preventiv effekt i cirka 5 år. Vanligtvis minskar menstruationsblödningsmängden och kan därför användas förutom som prevention även vid behandling av riklig menstruation. De hormonella biverkningarna är relativt ovanliga men kan bestå av akne, blödningsrubbningar och viktsuppgång. Hormonspiralen utgör ofta ett förstahandsval för kvinnor som fött barn. Rekommenderas till kvinnor som fött barn. P-spruta (Depo-Provera) innehåller medroxyprogesteron och ges som intramuskulär injektion. Hormonet är ett mer potent gestagen än de som ingår i minipiller och har en mycket hög preventiv effekt. Menstruationsblödningen upphör helt för många efter en tids användning, men oregelbundna långdragna perioder med småblödningar kan också uppkomma, som eventuellt kan åtgärdas med tidigareläggning av injektionerna. Gestagena biverkningar kan förekomma såsom viktuppgång och humörsvängningar. Läkemedlet elimineras långsamt, vilket kräver en långsiktig familjeplanering. Depo-Provera trycker ned den endogena östrogenproduktionen varför förskrivning till kvinnor under 18 år noga bör övervägas. Efter ca 3 års användning bör en bentäthetsmätning utföras (se Osteroporoskapitlet). Gestagener i ovulationshämmande doser har också en antiexcitatorisk effekt på hjärnbarken. P-spruta är därför ett lämpligt alternativ vid samtidig förekomst av epilepsi. Jämnare serum- och vävnadskoncentrationer av gestagen, som vid användning av P-spruta, har också visats kunna ha gynnsam effekt vid samtidig förekomst av migrän. Rekommenderas som förstahandsval till kvinnor som har svårigheter med daglig medicinering. P-stav (Implanon) innehåller gestagent hormon etonorgestrel som omvandlas till levonorgestrel, vilket utsöndras långsamt. P-stav är inte förstahandsval för någon grupp men är ett mycket gott alternativ för att åstadkomma hög följsamhet. Den vanligaste bieffekten är störningar i blödningsmönstret, speciellt under första året. Vid alltför kraftiga biverkningar kan p-staven tas ut vilket snabbt minskar hormoneffekten. Livmoderinlägg utan hormon (kopparspiral) är ett alternativt preventivmedel men utgör ej ett läkemedel, varför det ej behandlas här. Rekommenderas i första hand till kvinnor som fött barn Akutprevention (Postinor/Norlevo). Preparaten innehåller 1,5 mg levonorgestrel per tablett och ges som engångsdos snarast efter oskyddat samlag senast efter 72 timmar. Preparaten är receptfria, har god effekt och få biverkningar. 59
Medel som ej finns på listan Här kommenteras endast de mest sålda preparaten. Av de preparaten som inte finns på listan har Yasmin och Cilest vunnit stora marknadsandelar. Det finns vissa indikationer på att den sk tredje och fjärde generationens p-piller kan innebära högre risk för uppkomst av trombos. Av detta skäl och på grund av att de är väsentligt dyrare rekommenderas de ej som förstahandspreparat. Yasmin eller Yasminelle kan prövas av kvinnor som har PMS-besvär eller som har fått blodtryckshöjning av andra p-piller, men det är dyrt och omfattas inte av vare sig läkemedelsförmånen eller Region Skånes tonårsrabatt. Flera nya p-piller som innehåller alternativa gestagena substanser har ej medtagits. I Sverige (men ej i övriga Europa) saknar Diane indikationen antikonception. Vid val av längre behandlingscykler om t ex nio veckor kan monofasiska preparat (t ex Neovletta) användas. P-plåster är dyrare än tabletter och ingår inte i läkemedelsförmånen. En del kvinnor som har svårt att komma ihåg ett regelbundet tablettintag samt till kvinnor där det är önskvärt med minimal leverpåverkan kan plåstret dock vara alternativ. Då denna beredning även efter användning innehåller betydande mängder hormon är det av miljöskäl viktigt att påminna om att de ska återlämnas till apoteket för destruktion. 60 Risker och biverkningar Stor kunskap finns nu om kombinerade p-pillers biverkningar och få läkemedel är så väl undersökta både vad gäller akuta som mer långsiktiga biverkningar. Därför kan kombinerade p-piller rekommenderas till de flesta unga kvinnor som önskar sådana. Förändringar av kroppsvikten, vätskeretention, huvudvärk, nedstämdhet, inverkan på den sexuella lusten och humörförändringar samt illamående och bröstspänningar förekommer, särskilt i början (ca 3-4 mån) av användningen. Blödningsbiverkningar är heller inte helt ovanliga. Dessa förkommer förutom i början också vid oregelbundet tablettintag och/eller rubbad mag-tarmfunktion. P-piller liksom annan hormonell medicinering bör helst intas i samband med föda. En ökad relativ risk för hjärt-kärlsjukdomar (hjärtinfarkt, stroke) har påvisats vid p- pilleranvändning hos storrökande kvinnor som är över 40 år. Detta gäller även för kvinnor som har riskfaktorer som diabetes eller högt blodtryck. Högre ålder innebär fler riskfaktorer. Risken att drabbas av blodpropp för en kvinna som inte använder p-piller är cirka 1 per 20 000. P-piller ökar risken för venös blodpropp ca 2-3 gånger, d v s med ca 2-3 fall per 20 000 användare. Således är den absoluta risken för den enskilda kvinnan som använder p-piller mycket liten, såvida hon inte har kända riskfaktorer som ärftlighet eller tidigare har drabbats av blodpropp. Risken att få blodpropp under graviditet är betydligt högre, cirka 12-20 per 20 000 graviditeter. Den ökade risken för venös blodpropp vid p-pilleranvändning är väl känd och beror framför allt på den östrogena komponenten. Risken är dosberoende. Risk-
ökningen är i princip knuten till första behandlingsåret och om kvinnan således inte drabbats av propp under den tiden är det ytterst osannolikt att eventuell framtida blodpropp beror enbart av p-pillerbruk. Riskökningen för bröstcancer är mycket liten under p-pillerintag och de följande åren efter det att kvinnan slutat ta p-piller. Det finns ingen ökad risk för bröstcancer 10 år efter avslutad p-pilleranvändning. Mindre förändringar i plasmainsulin och glukostolerans vid användning av kombinerade p-piller orsakas troligen av gestagenerna. Det finns dock ingen evidens för att detta leder till att incidensen av klinisk diabetes ökar. Kombinerade p-piller kan därför användas av diabetiker som ej har vaskulära komplikationer av sin sjukdom. Gestagenet i de kombinerade p-pillren kan ge en del symtom, till exempel humörförändringar, minskad sexlust, viktökning och hudproblem. Vidare tycks gestagenvalet till en liten del påverka risken för venös propp. Gestagener, såsom levonorgestrel och noretisteron, anses ha den lägsta risken medan gestagenet desogestrel (som finns i Desolett, Mercilon, Trimiron) har något högre risk. I en nyligen publicerad rapport anges en något ökad risk för blodpropp vid användning av medel innehållande gestagenet drospirenon (som finns i Yasmin, Yasminelle, Yaz) samt cyproteron (som finns i Diane). Med olika intervall dyker rapporter upp i massmedia om riskerna med att använda p-piller, vilket oroar både användare och förskrivare och kan leda till att vissa kvinnor slutar använda p-piller. De positiva effekterna, som t ex god säkerhet och minskad risk för livmoder- och äggstockscancer samt mindre dysmenorré, infektionsrisk liksom blödningsbesvär och mindre risk för anemi, borde oftare vägas in. Klimakteriella symtom Hormonell terapi (HT) Värmevallningar och svettningar rapporteras av många kvinnor kring menopaus. Cirka en fjärdedel av dem slipper emellertid besvär och ytterligare en fjärdedel får besvär som är lindriga och kräver knappast specifik läkemedelsbehandling. Hormonell terapi ger god lindring och bör ges under den tid kvinnan har symtom. HT ger positiva vinster som överväger identifierade risker. Lägsta individuella effektiva dos skall användas. Behovet av behandling bör utvärderas varje år och hänsyn ska då tas till det aktuella kunskapsläget och till eventuella förändringar av kvinnans egna behov och/eller riskfaktorer. Besvär från underlivet och urinvägarna som uppträder några år efter menopaus kan vara ett symptom på atrofi av slemhinnor i vagina och/eller urethra. Sådana besvär är oftast behandlingsbara med östrogener som i första hand bör ordineras som lokal (vaginal) behandling. Vid behandling av kvinnor som efter menopaus har ökad risk för osteoporosrelaterade frakturer hänvisas till osteoporoskapitlet. Behandling med HT kan över- 61
vägas som andrahandsval för att förebygga benskörhet hos en postmenopausal kvinna med hög risk för fraktur eller med tidigare frakturer, om hon inte tål andra läkemedel avsedda för att förebygga benskörhet. Detta bör ske efter bedömning av nyttan och risken i det enskilda fallet. Effekter av HT på hjärta-kärl kan sammanfattas enligt följande: Behandling med HT tycks minska ateromatosutvecklingen (genom att bl a sänka LDL-kolesterol och apolipoprotein B). Två randomiserade placebo-kontrollerade studier WHI och HERS har dock ej visat någon skyddseffekt vare sig hos äldre kvinnor utan manifest hjärt-kärlsjukdom (WHI-studien) eller som sekundär profylax vid tidigare känd hjärt-kärlsjukdom (HERS-studien). Båda studierna visar i stället att risken ökar under de första åren av behandlingen. Det beror sannolikt på aktivering av trombotiska och inflammatoriska processer i en redan ateromatotiskt förändrad kärlvägg. WHI-studien omfattade dock en stor del (två tredjedelar) kvinnor äldre än 60 år och dessutom hade 36% av dem hypertoni och 34% ett BMIvärde högre än 30. Medelåldern i HERS-studien var 67 år vid studiens start och alltså över 70 vid dess avslutande. Resultaten av HERS resp WHI publicerades under 1998-2003. Omfattande forskning och studier publicerade senare visar att man inte utan vidare kan överföra WHI-studiens resultat till kvinnor i 50-årsåldern som behandlas för klimakteriella symtom. Hos denna grupp tycks risken för hjärt-kärlsjukdom minska, vilket förutom åldern också kan tillskrivas att förekomst av blodvallningar i sig tycks öka risken för hjärt-kärlsjukdom. För kvinnor med ökad risk att insjukna i hjärt-kärlsjukdom kan förebyggande behandling för närvarande inte rekommenderas. För kvinnor med förändringar i kranskärlen kan hormonbehandling innebära risker. Det finns en ökad risk för venös trombos vid HT-behandling. Risken är störst under det första behandlingsåret. Denna risk tycks endast förekomma vid oral administration av HT. Ökad risk för bröstcancer vid behandling med HT skall beaktas om behandling ges under lång tid (mer än fem år). Riskökningen vid mer än fem års behandling är väl dokumenterad. Bröstcancerpatienter bör endast behandlas med HT under mycket speciella förhållanden. Även om det finns ökad risk för diagnosen bröstcancer tycks dödligheten i bröstcancer inte vara förhöjd bland de kvinnor som använder HT. Riskökningen efter 5-10 års behandling är 1,3 och efter 10-15 år 1,9 vilket innebär att 45 fall av bröstcancer diagnostiseras årligen bland 1000 kvinnor 50-70 år utan HT samt 51 fall bland dem som fått HT under 5-10 år. Saknas aktuell mammografiundersökning bör sådan göras innan HT-behandling påbörjas. Sannolikt orsakas riskökningen till väsentlig del av gestagentillägget vid HT. Östrogen som monoterapi (till hysterektomerade kvinnor) ger sannolikt inte någon riskökning. Det verkar även finnas en ökad bröstcancerrisk också vid behandling med Tibolon (Livial). 62
Behandlingsstrategier HT bör erbjudas till kvinnor med klimakteriella besvär. För att minska eventuella blödningsbesvär rekommenderas kvinnor kring menopaus sekventiell behandling. Efter menopaus kan behandling med kontinuerlig tillförsel av östrogen och gestagen sättas in. Om blödningsstörningar uppkommer vid kontinuerlig behandling kan sekventiell behandling övervägas med eventuell utglesning av gestagenperioderna. Gestagentillägg bör alltid ges såvida inte livmodern tagits bort och ges antingen sekventiellt under minst tio dagar varje månad eller kontinuerligt. Vid förskrivning av substitutionsbehandling med utglesade gestagenperioder varannan eller var tredje månad bör gestagentillägget ges under minst fjorton dagar och dosen ökas. Gestagena biverkningar exempelvis nedstämdhet, libidosänkning eller irritabilitet, är vanliga orsaker till dålig följsamhet, varför periodernas längd och frekvens liksom typ av gestagen behöver kunna varieras. Senare tids forskning visar att östrogendoserna har kunnat sänkas med ett fortsatt effektivt behandlingsresultat särskilt hos kvinnor vid högre åldrar (55-60 år). Doser motsvarande 1 mg östradiol eller lägre rekommenderas vid behandlingsstart. Dosen kan dock behöva justeras uppåt vid kraftiga besvär. Även för yngre kvinnor bör lägsta effektiva dos eftersträvas. Indikationer för transdermal behandling Kvinnans eget val av administrationssätt skall vägas in vid förskrivningen, eftersom följsamheten till insatt behandling då troligen blir större. Transdermal behandling ger jämnare östrogennivåer och kan i vissa fall vara en fördel att använda för kvinnor med migrän eller diabetes. Risken för utveckling av diabetes minskar under HTbehandling, vilket är dokumenterat bl a i WHI-studien. Vid behov av HT-behandling för kvinnor med typ 2 diabetes och metabolt syndrom tycks östrogenbehandling ge minskad insulinresistens. Detta gäller för peroral men framför allt transdermal behandling. Patienter med diabetes har ofta förhöjda triglycerider och bör därför erbjudas transdermal behandling, eftersom denna interfererar mindre med levermetabolismen och till skillnad från peroral terapi ger en sänkning av serumtriglycerider. Medel på listan för hormonell terapi Såväl kontinuerligt som sekventiellt gestagentillägg finns i de fasta kombinationerna. Samtliga preparat innehåller östradiol som östrogen med tillägg av noretisteron alternativt medroxyprogesteron som gestagen komponent. Estradot som enbart innehåller östrogen rekommenderas vid transdermal behandling. Plåstret finns i flera olika styrkor. Estalis ger möjlighet för transdermal HTbehandling med fast kontinuerlig kombination av östrogen-gestagen. Sequidot ger möjlighet att ge transdermal sekventiell behandling. 63
Rekommendationer När kvinnan har livmodern kvar Kring menopaus. Sekventiell behandling: Peroral sekventiell behandling Novofem Transdermal sekventiell behandling Sequidot Efter menopaus. Kontinuerlig kombinerad behandling: Peroral behandling Activelle eller Indivina Transdermal behandling Estalis När livmodern är bortopererad Enbart östrogen: Peroral behandling Femanest Transdermal behandling Estradot Medel som ej medtagits på listan Tibolon (Livial) är ett preparat som kombinerar androgena, östrogena och gestagena egenskaper. Preparatet uppges ge mindre blödningsbesvär och bröstspänning. Det är dyrt och har dessutom sämre effekt på övergångsbesvär än östrogen och är därför inget förstahandsval. Ett skäl som anförts för att föra upp Livial på listan har varit att brösttätheten vid mammografi blir mindre påverkad. Det finns också en studie som visar lägre bröstcancerrisk hos kvinnor i ålder 60-85 år medan i Million Women Study visas att tibolon har liknande risk för bröstcancer som sekventiella HT-preparat. Enligt samma studie tycks också risken för endometriecancer vara förhöjd. Stroke och trombosrisk tycks vara densamma som för traditionell oral HT. I LIFT-studien har tibolon visats ha en reducerande effekt på (kot)frakturer men också en ökad risk för stroke. Urogenitala atrofisymtom Indikation för behandling Vid atrofiska besvär i slidan och urinvägarna kan lokal behandling ges frikostigt. Torra och sköra slemhinnor påverkar sexuallivet och bör behandlas. Kvinnor med upprepade urinvägsinfektioner kan behandlas profylaktiskt med lokal östrogenterapi. Positiv effekt vid sensorisk trängningsinkontinens anses visad, men vid ren ansträngningsinkontinens är den mindre säker. Flera vaginala beredningar är receptfria. Medel på listan För lokalbehandling finns östriol som Ovesterin vagitorier eller vaginalkräm samt östradiol som vaginaltablett Vagifem. Vagifem finns på listan trots det höga priset. Det beror på att det är mindre kladdigt och troligen ger större följsamhet om längre förebyggande behandling planeras. Ett alternativ är peroral östriolbehandling. Denna behandling kan öka risken för endometriehyperplasi samt endometricancer och rekommenderas inte i första 64
hand. Preparaten kan ge systemisk effekt hos de allra äldsta och beror sannolikt på sänkt hepatisk clearence. De perorala preparat som finns på listan för behandling av generell östrogenbrist har naturligtvis även god effekt på lokala atrofisymtom, men är onödigt potenta om inte annan indikation också finns. Rekommendationer Vid initial behandling rekommenderas Ovesterin vaginalkräm och vagitorier. Vid långvarig förebyggande behandling rekommenderas övergång till Vagifem för att öka följsamheten. Vaginala infektioner För lokal behandling vid ospecifik kolpit eller bakteriell vaginos rekommenderas klindamycin (Dalacin). För peroral behandling av infektioner hänvisas till infektionskapitlet och för behandling av sexuellt överförbara sjukdomar till hudkapitlet. För lokal behandling av vulvovaginal candidos rekommenderas ekonazol (Pevaryl) (tillgänglig i receptfria förpackningar). Alternativ är peroral behandling med flukonazol. Behandlingarna anses ha likvärdiga effekter. PMS Premenstruell tension (PMS) är en komplex symtombild innefattande irritabilitet, nedstämdhet, sug efter sötsaker och ofta också en svullnadskänsla. Symtomen kan förekomma i olika grad och alla behöver inte finnas. Den mest uttalade formen av PMS kallas PMDD (premenstrual dysphoric disorder) och förekommer i ca 3-5 % av fallen. Den exakta orsaken är okänd men sammanhänger med progesteroninsöndringen på ett komplext sätt. Uttalade svängningar i progesteroninverkan kan påverka ett antal signalsubstanser i hjärnan som i sin tur triggar symtomen. Följdriktigt har SSRI- eller i synnerhet SNRI-preparat god effekt på de psykiska symtomen, medan en ökad aldosteroninsöndring (svullnadsproblematik) ofta får behandlas med spironolakton. Ovulationsinhibitorer som P-piller har begränsad effekt. P-spruta tycks vara bättre men kan ge andra biverkningar. En låg dos av en GnRH-analog t ex Synarela spray givet under åtminstone lutealfas drar ner den endogena hormonproduktionen och är mycket effektivt mot PMS. Vaccination mot Humant Papilloma Virus (HPV) Se www.skane.se/lakemedelsradet/gynekologi Referenser Se www.skane.se/lakemedelsradet/bakgrund/gynekologi Terapigrupp Gynekologi 65