Kutana och transdermala läkemedel Erik Björk Inst för farmaci
Störst, bäst och vackrast! Ca 2 m 2, 4 kg
Nyttan med huden? Skyddsbarriär: Mekaniskt påverkan Uttorkning Upptag av kemikalier / mikroorganismer UV-strålning Balanserar vårt inre: Kroppstemperatur (svett, blodflöde) Vitamin D syntes Kommunicerar: Reagerar och informerar om omvärlden (värme, smärta etc) Avslöjar vissa sjukdomar, förstärker budskap
epidermis Smörjande och doftande fetter från körtlar Melanocyter gör melanin mot UV-ljus dermis talgkörtel Huden Vitamin D producerande keratinocyter Blodflöde och svett reglerar kroppstemperaturen Stratum Horny corneum layer = Diffusionsbarriär (stratum mot corneum) uttorkning och upptag farligheter basalcellslagret Nerver känner smärta och värme nerv svettkörtel hårsäck Kollagen för mekanisk hållfasthet
Utveckling för olika mål Yttäckning / färg / UV-filter / rengöring / antibakteriell Fukt Antiperspiranter Pormaskar, finnar Hårborttagning talgkörtel Klådstillande nerv Antirynk svettkörtel Antiinflammatorisk Övrig kropp hårsäck
Huden som penetrationsbarriär Diffusion; utsida insida Bromsar uttorkning Bromsar upptag
Penetrationsvägar Mellan celler Genom celler Via follliklar Via körtlar Sprickor
Den intercellulära viktigast Normal Lång och slingrig Torr Kortare Genväg
Hur fungerar transdermalt upptag? Passiv diffusion Koncentrationsgradient mellan utsida och insida ger drivkraft Upptaget minskar med molekylstorleken Partiklar och proteiner så gott som omöjliga Balans mellan fett- och vattenlöslighet ökar upptaget Enbart mycket potenta fungerar för systemtillförsel Oftast <<5% tas upp, resten ramlar av
Läkemedel som ger effekt, ex Urea, glycerol, propylenglykol Kortikosteroider Ditranol Calcipotriol Tretinoin Ketoprofen Ibuprofen Diclofenac Östrogen Fentanyl Nikotin Skopolamin Ytliga lokala effekter Djupare lokala effekter, ex muskler, leder Systemiska effekter (<5 mg/dygn)
Beredningsformer
BEREDNINGAR ENLIGT Ph. Eur. Salva: En-fas-bas med endast små mängder flytande ingredienser Kräm / kutan emulsion (lotion): Fler-fas-bas av olja och vatten Geler: Vätskor och lämplig gelbildare Pastor: Innehåller stor mängd findelad substans
KUTANA BEREDNINGAR DEFINITION AV SALVA 1. Som läkemedelsberedning Salvor (Voiteet), Unguenta, Ph Eur Semi-solid preparation for cutaneous application Salvor är läkemedelsberedningar avsedda för applikation på huden eller vissa mucösa ytor. De har vid rumstemperatur en mjuk, halvfast konsistens och framställes av salvbas som förekommer som ett homogent, enfassystem. Salvor för lokal applikation i öra, näsa, mun, rektum eller vagina benäms respektive öronsalva, nässalva, rektalsalva, vaginalsalva. Gasväv eller annat lämpligt material impregnerat med salva benämns salvkompress. 2. Som fysikaliskt system Salvbasen kan fysikaliskt definieras som plastiska geler I denna kan läkemedlet lösas eller suspenderas
2. Typer av baser Beredningarna består vanligen av löst eller suspenderat läkemedel i salvbas. Basen kan vara: i) Fet bas Kolväten, t.ex. vaselin. Består vanligen av en blandning av fasta och flytande kolväten som bygger upp gelstruktur ii) Vattenlöslig bas Ex. makrogoler, vanligen en blandning av makrogoler med olika molekylvikt iii) Emulsionsbas (o/v eller v/o) Ex. stearatkräm. Är fysikaliskt snarare geler än emulsioner. 3. Övriga hjälpämnen Konsistensbefrämjare Konserveringsmedel Buffert Antioxidantia
Krämer ger möjligheter att behandla på ytan och på djupet
Krämen inifrån Fettdroppe Emulgator Vatten Förtjockare Aktiva ämnen Konservering
Krämen inifrån Fettdroppe Emulgator Vatten Förtjockare Aktiva ämnen Konservering
Krämen inifrån Fettdroppe Emulgator Vatten Förtjockare Aktiva ämnen Konservering
Krämen inifrån Fettdroppe Emulgator Vatten Förtjockare Aktiva ämnen Konservering
Krämen inifrån Fettdroppe Emulgator Vatten Förtjockare Aktiva ämnen (ex läkemedel, solfilter) Konservering
Krämen inifrån Fettdroppe Emulgator Vatten Förtjockare Fuktbindare Konservering
Olika egenskaper o/w w/o olja i vatten (o/w) vanligast lätt känsla vattenlöslig vatten i olja (v/o) fett direkt på huden rikare känsla vattenfast
Krav på hjälpämnen i) Tekniska farmaceutiska krav, ex.: Ha god hållbarhet Vara kompatibel med läkemedlet Goda framställningsegenskaper ii) Biofarmaceutiska krav, ex.: Skall effektivt avge läkemedlet på verkningsstället iii) Biokompatibilitet, ex.: Inte verka uttorkande Inte fördröja sårläkning Inte verka irriterande eller allergiframkallande iv) Kosmetiska krav, ex.: Lätt att applicera, gå in i huden Lukt, färg
Mekanismer för läkemedelsavgivande Läkemedel suspenderat i salvbas 1. Läkemedlets upplösning 2. Läkemedlets diffusion i salvbasen 3. Läkemedlets fördelning mellan salvbas och hud 4. Läkemedlets diffusion genom huden
Tekniker för att utvärdera biotillgänglighet Penetration genom fripreparerad hud Diffusionsceller Analys Farmakokinetik i huden Analys av mängd i stratum corneum Reaktion i huden, ex Vasokonstriktion (blekhet) kortisonkrämer Rodnad
Exempel 1: Penetration Är 5% urea i en kutan emulsion bioekvivalent med 5% urea i en kräm?
Metod - hudpenetration Fripreparerad hud från plastikoperation Diffusionsceller C14-märkt urea i två olika emulsioner Analys med vätskescintillation
Cumulative amount, ug/cm2 Emulsionerna är bioekvivalenta (n=15) 50 40 30 20 10 0 0 10 20 30 40 Time, hr
Exempel 2: Hudreaktion Är ny kortisonkräm bioekvivalent med befintlig kortisonkräm?
Metod - hudreaktion Bestämning av hudreaktion Underarmarna, friska frivilliga Testprodukter: Två kortisonkrämer; ny - gammal 6 timmars exponering Grad av blekhet
Grad av blekhet, AU %TPS Ingen skillnad i biotillgänglighet Class 3 corticosteroids, 6 h 60 50 40 ACO S3 Celeston valerat Placebo 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 30 Time (h)
Exempel 3: Hudreaktion Påverkar krämens fetthalt biotillgängligheten?
Metod - hudreaktion Bestämning av hudreaktion Underarmarna, friska frivilliga Test substans: 0.5% benzyl nicotinate (rodnad) 0.3% betamethasone valerate (blekhet) Tre vehiklar 10% - 80% fett
Inte bioekvivalenta! Lägre fetthalt ger större effekt (rodnad)
VAS (cm) Degree of blanching, AU Inte bioekvivalenta! Lägre fetthalt ger större effekt (blekhet) 9 7 8 6 5 4 3 2 1 0 Control 80 % 50 % 10 %
Viktiga faktorer för biotillgängligheten Läkemedlets kemiska egenskaper Molekylstorlek, löslighet, fördelning salvbas : hud Salvbasens kemiska egenskaper Påverkan på läkemedlet - huden Hudens egenskaper Normal? Skadad? LÄKEMEDEL SALVBAS HUD
2. Hudfaktorer Olika hudregioner Normal hud kontra skadad hud Ålder Fukthalt 3. Interaktionsfaktorer läkemedel - salvbas Löslighet av läkemedel i bas Basens påverkan på läkemedlets struktur (komplex, jonisering)
4. Interaktionsfaktorer läkemedel - hud Läkemedlets hudpermeabilitet (lipofilicitet, molekylstorlek) 5. Interaktionsfaktorer salvbas - hud Hydratisering av hud Strukturell påverkan på hud Temperaturförhöjning 6. Interaktionsfaktorer läkemedel - salvbas - hud Läkemedlets fördelning mellan vehikel-hud
Transdermal administrering Fördelar Inga magproblem Förlängd duration Lägre doseringsfrekvens Bättre följsamhet Undvika 1:a passage metabolism Lättare avbryta medicinering Nackdelar: Hudreaktioner (?)
TRANSDERMAL ADMINISTRERING
2. Ex. på "plåster-beredningar" (TTS) TTS = Transdermala Terapeutiska System eller Topikala Terapeutiska System i) Membransystem ii) Matrissystem
Transdermala plåster Matrix Reservoir Drug-in-Adhesive Multi-Layer Drug-in-Adhesive Single-Layer Backing Drug Membrane Adhesive Liner/Skin
Kvalitetskontroll av beredning 1. Mikrobiologisk kontroll Kapacitet att avdöda / bromsa mikroorganismer Antal mikroorganismer 2. Övrigt Homogenitet (dos och dosvariation) Partikelstorlek Konsistens Kemisk och fysikalisk stabilitet
Vilket regelverk gäller? Utvärtes applicering.. yttre delar.. syfte att rengöra eller parfymera., förändra deras utseende, korrigera kroppslukt, skydda.., bibehålla gott skick Kosmetika Bota, lindra eller förebygga sjukdom Läkemedel Farmakologisk, metabolisk eller immunologisk verkan Återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner Fysikalisk verkan Medicinteknik