Akutpreventivmedel Kristina Gemzell Danielsson, Kvinnokliniken/ WHO center Karolinska Universitetssjukhuset and Karolinska Institutet
WHO Collaborating Centre for Research in Human Reproduction Karolinska Universitetssjukhuset / Karolinska Institutet UNDP/UNFPA/WHO/World Bank Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction, WHO,Geneva Jävsdeklaration; Gemzell-Danielsson är eller har varit advisory board och/eller föreläsare för Merck (MSD), Bayer, Exelgyn, Actavis, Gedeon Richter, Mithra, Exeltis, Ferring, Natural Cycles, and HRA-Pharma Reproductive Health Research From bench - to bed - to the hands of women to improve women s health K.Gemzell Danielsson
Akutpreventivmedel Vilka metoder finns? Hur fungerar de? Hur ska de användas?
Emergency Contraception (EC) Any method used after an unprotected intercourse to prevent an unwanted pregnancy Emergency Contraception. K Gemzell Danielsson
Akutpreventivmedel Används efter oskyddat samlag för att förhindra oönskad graviditet Ska erbjudas kvinnor som inte vill bli gravida: > Vid oskyddat samlag när som helst under menscykeln Ø Från d 21 d postpartum Ø Från d 7d efter en abort
the woman ought, in the moment during coitus when the man ejaculates his sperm, to hold her breath, draw her body back a little so that the semen cannot penetrate into the os uteri, then immediately get up and sit down with bent knees, and in this position, provoke sneezes. She should then wipe out the vagina carefully or drink cold water in addition Soranos of Ephesus 98-138 A.D
Tillgängliga metoder Yuzpe metoden: 0.1mg etinylestradiol + 0.5 mg levonorgestrel. Upprepas efter 12 h. Levonorgestrel: 1.5 mg LNG. (0.75 mg x 2) Progesteronreceptor modulerare ellaone, (mifepristone) IUD (Cu) säker, effektiv (99%), invasiv, utbildat personal
WHO multicentre trials on Yuzpe vs LNG-EC, and LNG-EC vs. mifepristone von Hertzen et al., 1998, 2002 EC-mechanism of action, K Gemzell Danielsson
Emergency Contraception. LNG versus Yuzpe LNG är mer effektivt än Yuzpe. LNG har färre biverkningar Med båda alternativen är tidig behandling mer effektiv Lancet 1998
Akutpreventivpiller i Sverige Norlevo (Nycomed) Maj 2000 Receptfritt (OTC) sedan April 2001 Gratis på ungdomsmottagningar Postinor (Schering AG) Maj 2003 Levonorgestrel 1.5 mg singeldos 2009 ellaone (30mg UPA (ulipristal acetate)) 2011 Barnmorskors förskrivningsrätt av ellaone 2014, nov. EMA rekommendation; ellaone, OTC 2015 EMA godkänner UPA, Sverige; OTC april-15 EC-mechanism of action. K Gemzell Danielsson
Akutpreventivmedel Efter hur långt tid efter ett oskyddat samlag är akutpreventivmedel effektiva? Kopparspiral? Levonorgestrel (Norlevo etc)? ellaone?
Kopparspiral Kan sättas in upp till 120 timmar efter oskyddat samlag ELLER (5 dagar efter ägglossning)
Levonorgestrel-EC Studerat upp till 120h Registrerat för 72h, Ej effektivt efter 96 timmar, effektivitet avtar Kan ges om samlag också skett tidigare i cykeln (skadar ej en ev graviditet)
ellaone Effektivt upp till 120 h efter oskyddat samlag PRM = progesteron receptor modulerare innehåller UPA som binder till progesteronreceptorn Kan ges om samlag dessutom skett tidigare i cykeln (skadar ej en ev. graviditet)
Finns det kontraindikationer? 15
Kopparspiral Kontraindikationer - som för reguljär användning Obs! kan användas vid våldtäkt etc etc
Levonorgestrel och UPA Överkänslighet Graviditet Interaktioner 17
Vad gäller vid amning? Cu-IUD: breastfeeding women have a significantly increased risk of uterine perforation during insertion of intrauterine contraception. UPA: pumpa och släng i 1v MEN mifepriston (högre dos, liknande molekyl, kontraindicerar inte amning)
Hur fungerar akutpreventivmedel?
Emergency Contraception. K Gemzell Danielsson Probability of conception in relation to the day of ovulation (Wilcox AJ et al New England J. Medicine 1995)
Verkningsmekanismer Vilken är den huvudsakliga verkningsmekanismen för akut p-piller? Spermietransport Tubartransport Follikeltillväxt Implantation Ovulation Corpus luteum Fertilisering
Spermiens väg mot målet 90 sek endocervix 5 min äggledare
Effekter av LNG på ovulationen Hämning av LH peak Varierande effekt: Fördröjd follikel utveckling, ovulation Hämmad ovulation Persisterande follikel, ingen ovulation LNG: ingen effekt om LH börjat stiga Ingen effekt på endometriet Marions et al. 2002
LNG efter ovulation Effekt på endometriet Cykel längd opåverkad Hormonnivåer opåverkade Endometrieutveckling opåverkad Marions et al. 2001
Ulipristal Effekt på ovulation och endometriet Follikel- och Ovulationshämning Effekt även efter det att LH börjat stiga Cykellängd opåverkad Endometrieutveckling opåverkad HRA-Pharma
Cycles with no follicle rupture within 5 day after treatment (administered at a follicular diameter of 18 mm) diameter of 18 mm) Brache et al., Contracption, 2013 Massai et al, Human Reproduction 2007; Croxatto et al, Contraception 2004 Emergency Contraception,
Verkningsmekanism - sammanfattning Akutpreventivpiller verkar främst genom att hämma eller förskjuta ovulationen Akutpreventivpiller påverkar inte endometriet eller implantationen Akutpreventivpiller kan inte avbryta eller skada en graviditet Akutpreventivmedel är inte ett abortmedel
Levonorgestrel eller ellaone? Vilket är mest effektivt?
Meta analysis Treatment effects compared to time intervals Efficacy according to time intervals Odds ratio (UPA/LNG) and 95% CI 0.11 0.32 0.55 0.93 Meta analysis (0-120hrs) n = 3 445 0.33 0.58 0.99 Meta analysis (0-72hrs) n = 3 228 0.35 0.93 Meta analysis (0-24hrs) n = 1 180 1 Glasier, Cameron et al., Lancet 2010 Emergency Contraception. K Gemzell Danielsson 29
Safety & tolerability Similar side effects profile between UPA and LNG Glasier, Cameron S et al. Lancet 2010 Emergency Contraception. K Gemzell Danielsson 30
Efficacy of EC methods Pregnancies first month after EC /1000 users 20 14 LNG UPA Cu-IUD 1 Cleland et al, 2012; von Hertzen et al, 2002; Cheng et al, 2008. Emergency Contraception,
Effektivitetsberäkning Effektiviteten kan inte jämföras med reguljära preventivmedel (PI) Flera osäkerhetsfaktorer, antal samlag, cykeldag, fertilitet etc. Oskyddade samlag kan ske när som helst under menscykeln. Graviditetsrisken efter ett oskyddat samlag okänd Window of fertility 6 dagar: 5d innan ovulation till 24h efter ovulation (Wilcox) Säkra perioder finns inte! Emergency Contraception. K Gemzell Danielsson
Meta analysis Most significant confounding factors effect on pregnancy risk Confounding factors (1) n = 3 445 p-value O.R BMI p < 0.0001 1.081 Conception probability (2) p < 0.0001 4.4172 Further unprotected intercourse p = 0.0002 4.638 Whatever the type of emergency contraception (UPA or LNG): o 8% more risk of pregnancy per point increase in BMI o 4.4 time more risk of pregnancy in women having the highest conception probability o 4.6 more risk of pregnancy in case of further intercourse (1) Ulmann A et al. Abstract presented at European Society of Gynecology, Roma, Sept 10-13, 2009. (2) Trussell J et al. Contraception. 1998;57(6):363-9. 33
Akut p-piller och vikt Läkemedelsverket ändrade (efter ansökan från HRA-Pharma) rekommendation till: LNG avtagande effektivitet vid vikt över 75 kg, verkningslöst vid vikt >80 kg Kraftiga protester àmetaanalys av 3 RCT WHO studier; Ingen minskad effekt av LNG-EC beroende på vikt EMA; Ingen restriktion av LNG-EC beroende på vikt/bmi Men pågående studier visar påverkad PK, kliniskt sämre effekt? Emergency Contraception. K Gemzell Danielsson
Faktorer som påverkar ECPs effektiviteten Tidsintervallet sex-till- EC, Högre effektivitet vid kortare intervall BMI/vikt Sex vid tidpunkten för peak fertility Upprepade oskyddade samlag efter EC Interaktion EC-mechanism of action, K Gemzell Danielsson
Spiral (IUD) som akutpreventivmedel Hög effektivitet Långsiktig preventivmedels metod Kan användas upp till 120 tim efter coitus Ej ökad risk för bieffekter el utstötning Invasiv, tränad personal, kontraindikationer
IUD-verkningsmekanismer Hämning av den sekretoriska omvandlingen av endometriet - främmande kropp Koppars påverkan på endometriet Embryotoxisk effekt av koppar
Interaktioner och Quick Start?
Interaktioner Vid användning av enzyminducerande läkemedel-kan effektivitet av UPA-EC och LNG-EC påverkas (reduceras). Cu-IUD skall om möjligt erbjudas!. Dubbeldos dvs 3mg dos LNG kan övervägas (LV) MEN women should be informed that the effectiveness of this regimen is unknown.
Interaktioner Effektivitet av UPA-EC kan påverkas (reduceras) av läkemedel/preparat som höjer gastric ph. Effektivitet av UPA-EC kan påverkas (reduceras) vid användning av gestagen; 7 dagar innan och inom 5 dagar efter UPA-EC.
Akutpreventivmedel Kan behandlingen upprepas under samma menscykel?
ECP- upprepad behandling Levonorgestrel eller UPA (ellaone) Upprepad behandling vb. Men ökad risk för oregelbundna blödningar Mindre effektivt än de flesta reguljära preventivmetoder ECPs behöver inte tas mer än en gång per 24h. Även om oskyddat sex x flera inom denna tidsram.
Tänk på att. Om UPA-EC använts I samma cykel LNG-EC ska ej tas under de kommande 5 dagarna! LNG-EC tidigare cykeln; LNG-EC kan upprepas. Om LNG-EC använts I samma cykel - UPA-EC ska ej tas under de kommande 7 dagarna!
Vad gäller vid QuickStart?
Quickstart Impact of POP on UPA crossover study, women with imminent ovulation (lead follicle 14 to 16mm) took UPA or a placebo and then started either a placebo pill or a DSG POP the next day. Crossover study healthy volunteers 18-35 yrs with regular menstrual cycles TVU every 2-3 days until leading follicle > 14-16mm blood and urin tests randomization: single dose UPA 30 mg or placebo POP or placebo next day POP or placebofor 28 days TVU every 2-3 day s blood and urin tests Interaktionà UPA utan effekt. Ovulation som i placebogruppen Cecilia Berger 170515 45
Interaktion The efficacy of UPA-EC can be affected (reduced) by gestagens; 7 days before (Theoretically due to half life of gestagens) and within 5 days of UPA-EC. Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare, Clinical Effectiveness Unit. Response to new data on quickstarting hormonal contraception after use of ulipristal acetate 30mg (ellaone ) for emergency contraception. http://www.fsrh.org/pdfs/ceu StatementQuickStartingAfterUPA.pdf. Updated September 2015.
Effekt av UPA-EC på COC Ø Ingen påverkan av p-pillernas effekt/ förmåga att hämma follikelutveckling Ø UPA used for EC does not negatively affect the ability of a COCP to induce ovarian quiescence Ø Most women reach ovarian quiescence by day 7 of COCP treatment. No difference vs. placebo Cecilia Berger 170515 47
Start av reguljär preventivmetod Obs risk för graviditet vid uppskjuten ovulation och fortsatta oskyddade samlag UPA Vid start av hormonell metod: Vänta 5d efter UPA (eller det oskyddade samlaget) Använd barriärskydd under dessa dagar och därefter fram till att den påbörjade metoden blir effektiv 7d (9d Qlaira) Effektiviteten av hormonell metod påverkas inte LNG Quickstart av hormonell metod Barriärmetod fram till att preventivmetoden blir effektiv. 7d
Konklusion Akut preventivpiller verkar främst genom att hämma eller förskjuta ovulationen Akut preventivpiller är inte ett abortmedel Akut preventivpiller är mest effektiva ju tidigare efter samlaget de ges Ingen ökad risk för ektopisk graviditet Inga egentliga kontraindikationer för hormonell metod (graviditet, överkänslighet) avbryter inte graviditet Emergency Contraception. K Gemzell Danielsson
Aktuella rekommendationer Val av metod; 1.Kopparspiral, 2. ellaone (om ingen hormonell antikonception använts eller planeras inom 5d) eller levonorgestrel 1.5 mg, så snart som möjligt eller inom 3 (4) 5 dagar Akut p-piller Kan upprepas i samma cykel men risken för oregelbundna blödningar ökar Preventivmedelsrådgivning Interaktion! Back up 7 d. när reguljär prev metod påbörjas Emergency Contraception.