Antipsykotika euroleptika Kap 14 Introduktion - Bakgrund Typiska antipsykotika fentiazinderivat tioxantenderivat fenylbutanonderivat Benzamider Atypiska antipsykotika klozapinanaloger Dopaminstabiliserande medel 1 chizofreni Akut fas: Positiva symtom hallucinationer, vanföreställningar samt desorienterat tal och beteende (svarar på antipsykotisk medicinering) egativa symtom brist på engagemang, initiativförmåga och social kontakt (påverkas i mindre grad och/eller långsammare av antipsykotisk medicinering) Ur Läkemedelsboken 2011-2012 2 1
Antipsykotiska medel Behandling av schizofreni Dopaminhypotesen stark korrelation mellan antipsykotisk effekt och D 2 -receptorblockerande effekt (inversagonister) Ofta effekt även på 5HTreceptorer, främst 5-HT 2 3 Dopaminergt neuron D 1 och D 5 D 2 long/short, D 3 och D 4 4 2
Biosyntes av dopamin Metabolism av dopamin HO HO Dopamin H 2 MAO HO HO O H ALDH MeO OH COMT HO OH O HO Homovanillinsyra HO O 5 Dopaminreceptorer G-proteinkopplade receptorer farmakoformodellering apomorfin Marcus Malo 2011 6 3
BBB-permeabilitet vätebindingsberoende K p, brain = total brain-to-plasma ratio Ökad BBB permeabilitet för basiska substanser med få få vätebindande grupper Fridén et al. J. Med. Chem. 2009, 52, 6233 7 Första generationens antipsykotika (typiska) Fentiazinderivat Tioxantenderivat Fenylbutanonderivat 8 4
Klorpromazin Första exemplet på ett neuroleptikum 1952 Används fortfarande idag vårt att dosera 6 7 8 5 9 10 Klorpromazin 4 1 3 2 Cl 9 Utveckling av fentiazinderivat från antihistaminer 10 5
trukturell likhet mellan DA och klorpromazin 139 o mellan aromatringarna Kloratomen har stor betydelse för asymmetrin, trekolskedjan mellan aminerna viktig 11 Bioisosteri viktigt Cl OMe Cl Klorpromazin Me H Levomepromazin Perfenazin OH CF 3 Flufenazin OH Tioridazin Viktiga strukturelement?? Piperazinderivat - lågdospreparat Ger extrapyramidala biverkningar 12 6
Biverkningar av antipsykotika Extrapyramidala biverkningar (äldre preparat, högre doser) Akuta biverkningar Parkinsonlika symtom stelhet, rigiditet, tremor Akinesi svårigheter att röra sig Akut dystoni ofrivilliga rörelser pga muskelkramper Akatisi svårigheter att sitta still ( myror i byxorna ) ena biverkningar Tardiv dyskinesi - repetitiva, ofrivilliga, meningslösa rörelser Metabola biverkningar (nyare preparat, lägre doser) Viktökning edsatt glukosintolerans med risk för utveckling av diabetes typ II Ökning av blodfetter 13 Metabolism av klorpromazin 14 7
Aktiva metaboliter av klorpromazin Ansamlas i huden 15 Tioxantenderivat OB! umrering 142 o mellan ringarnas plan Bildar inte ringhydroxylerade metaboliter Kan förekomma i stereoisomera former (E/Z) där Z-isomeren är mest aktiv 16 8
Depåpreparat Injiceras intramuskulärt - oljelösning 17 Fenylbutanonderivat utvecklade från petidin O COOEt COOEt Analgetikum Petidin O COOEt Depåpreparat finns euroleptikum Binder till D 2 -och 5HT 2 -receptorer Ger extrapyramidala biverkningar men lägre sedativ effekt och mindre viktökning 18 9
AR - Fenylbutanonderivat Viktiga strukturelement Tertiär amin Ogrenad 3-kolskedja 4-F substituent ökar effekt Modifierad keton minskar effekt 19 Haloperidol-liknande antipsykotika 20 10
Datorbaserad passning av haloperidolliknande antipsykotika Marcus Malo 2009 21 Metabolism av haloperidol 22 11
Bensamider D 2 -selektiva ulpirid låg biotillgänglighet Dålig penetration över BBB Låg potens Remoxiprid potent ger inga extrapyramidala biverkningar men orsakar aplastisk anemi Licenspreparat 23 Andra generationens antipsykotika (atypiska) Cl H Klozapin Binder till både D 2 -och 5HT 2A -receptorer har även hög affinitet till D 4 -receptorer Ger mindre extrapyramidala biverkningar än dopaminselektiva föreningar Orsakar dock agranulocytos 24 12
Dibensodiazepinderivat 25 Fem tricykliska antipsykotika Me Me Me Me Cl Cl Klorpromazin H Klozapin H Olanzapin O OH H Me H Cl O Quetiapin Asenapin 26 13
Datorbaserad passning av fem tricykliska antipsykotika Marcus Malo 2009 27 Klozapin metabolism aktiv 28 14
Dopaminstabiliserande medel Varken agonist eller antagonist Antagonist vid dopaminerg hyperaktivitet Agonist vid dopaminerg hypoaktivitet Partiell agonist på D 2 och 5HT 1A antagonist på 5-HT 2 29 Metabolism av aripiprazol Aktiv metabolit 30 15
Att kunna Känna igen typiska och atypiska antipsykotika Viktiga strukturelement trukturer för metaboliter (FasI) Viktiga egenskaper för C-läkemedel trukturen för dopamin 31 Frågor Desmetylmetaboliten av klozapin är farmakologiskt aktiv och är för närvarande i klinisk prövning (Fas II) för samma indikation som klozapin. Diskutera metabolitens fysikalisk-kemiska egenskaper i jämförelse med klozapin. 32 16
Frågor Biverkningsmönstret för antipsykotika som t ex klozapin och tioridazin innehåller förutom de extrapyramidala biverkningarna även följande beskrivning: dimsyn och förhöjt intraokulärt tryck, muntorrhet, förstoppning och urinretention Förklara! klozapin tioridazin 33 Frågor Haloperidol kan ge upphov till samma typ av toxicitet som MPTP. Diskutera utifrån strukturen för substanserna och haloperidolmetaboliter 34 17